超聲睫狀體成形術(shù)治療青光眼的臨床應(yīng)用新進展

苗 壯，徐正東，楊 月

0引言

青光眼是一組與眼壓升高有關(guān)的以視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維萎縮、視盤凹陷和視野缺損為主要特征的眼病，是全球首位不可逆性致盲眼病。根據(jù)世界青光眼協(xié)會(WGA)調(diào)查顯示，預計2040年全球青光眼患者將達到1億1100萬人[1]。《中國青光眼指南(2020年)》指出中國青光眼患者約占全球總量的1/4，是世界范圍內(nèi)青光眼相關(guān)視覺損傷最為嚴重的國家[2]。而青光眼的治療主要有藥物、激光和手術(shù)治療。藥物和激光治療安全有效但有一定的局限性，手術(shù)治療可以進一步突破藥物和激光的局限性，但臨床尚有很多并發(fā)癥。超聲睫狀體成形術(shù)(ultrasound cycloplasty,UCP)作為一種非侵入性的手術(shù)方式在近年來進入眼科專家的視野，因其相關(guān)設(shè)備2017年才在我國獲得上市許可，目前國內(nèi)相關(guān)研究報道相對較少。本文旨在歸納分析近年來國內(nèi)外相關(guān)研究文獻，探討高強度聚焦超聲睫狀體成形術(shù)治療青光眼的有效性及安全性，為該技術(shù)在青光眼的治療方面提供臨床參考。

1 UCP的由來

UCP源自高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)的應(yīng)用。HIFU可以使治療區(qū)域內(nèi)的組織發(fā)生凝固性壞死，同時對處于聚焦治療區(qū)域外的組織不產(chǎn)生或只產(chǎn)生很小的影響，且超聲對非透明組織具有一定的穿透能力。它是一種將超聲能量聚焦于體內(nèi)靶區(qū)的非侵入性的選擇性組織技術(shù)[3]。

1952年HIFU作用于離體小牛眼晶狀體，誘發(fā)白內(nèi)障，是HIFU與眼科相關(guān)的最早記錄[4]，由此提出HIFU可以選擇性破壞眼內(nèi)特定組織的說法?；谠撚涗?，眼科領(lǐng)域進行了相關(guān)動物實驗研究，逐步發(fā)現(xiàn)HIFU可導致局限性的睫狀體破壞[5]，其眼壓下降程度與超聲治療的劑量具有一定的相關(guān)性[6]，后續(xù)技術(shù)逐漸改良[7-8]，HIFU在眼科應(yīng)用時對眼部組織損傷范圍進一步局限可控，且眼壓控制明顯，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低[9-10]。第1臺HIFU治療設(shè)備Sonocare CST-100(Sonocare公司，美國)于1988年獲得美國食品和藥物管理局的上市批準[11]，后因設(shè)備笨重且操作復雜，逐步被市場淘汰。而超聲青光眼治療儀(EyeOP1)是在第一代基礎(chǔ)上進行改良[12]，由法國EYE TECH CARE公司2008年進行研制，2011年在歐洲臨床應(yīng)用，2017年在中國獲得上市許可，用于青光眼的降眼壓治療。其無切口、可量化、精準聚焦的優(yōu)勢，成為近年來青光眼治療研究的熱點。

2 UCP的組成及操作

UCP設(shè)備由控制臺和EYEEOP PACK一次性耗材(包含治療探頭和定位環(huán))組成，探頭包含6個柱狀傳導器，可產(chǎn)生6個超聲波波束，作用于不同的聚焦區(qū)。術(shù)前通過UBM、AS-OCT、IOL Master等對“白到白”及眼軸長進行測量，測量結(jié)果通過電腦軟件分析，選擇對應(yīng)的探頭型號(11mm/12mm/13mm)。術(shù)前設(shè)定所有參數(shù)：包括頻率、能量、激活的傳感器數(shù)目等[13]。患者仰臥位，在外科無菌操作下，采用球周或球后麻醉，用定位環(huán)固定眼球，啟動負壓系統(tǒng)，在定位環(huán)內(nèi)插入探頭，在水浴(無菌平衡鹽溶液或生理鹽水)下進行，全程保持負壓的穩(wěn)定性[14]。治療開始后換能器以順時針方式依次激活，每個治療扇區(qū)最高持續(xù)8s。根據(jù)腳踏控制治療時間，每個扇區(qū)之間有20s的暫停，扇區(qū)之間完全自動轉(zhuǎn)換[15]。整個治療過程3～5min，術(shù)后使用非甾體類抗炎藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和抗生素，使用頻率和持續(xù)時間視情況而定。

3 UCP的作用原理

UCP通過非侵入方式HIFU技術(shù)作用于睫狀體，目前其作用原理主要流行兩個理論[12,14,16]：(1)消融睫狀體上皮細胞層，使睫狀體部分萎縮，從而減少房水的產(chǎn)生；(2)HIFU可導致鞏膜變薄，在睫狀體內(nèi)、睫狀體與鞏膜之間以及脈絡(luò)膜與鞏膜之間產(chǎn)生液性腔隙，開放葡萄膜鞏膜通道，增加房水的外流，從而達到降低眼內(nèi)壓。目前兩項理論均有研究支持，但具體哪種機制占有主導地位，尚未有統(tǒng)一的定論。

4 UCP的適應(yīng)證及有效性

2017年我國在超聲青光眼治療儀(EyeOP1)批準上市時，將適用范圍明確為醫(yī)療機構(gòu)中藥物和手術(shù)不能控制眼壓的青光眼?！吨袊喙庋壑改?2020年)》[2]將UCP列為新生血管性青光眼可選擇的手術(shù)方式之一。目前國內(nèi)外臨床研究中UCP在治療各種類型青光眼中均表現(xiàn)出較好的降眼壓效果，但類型不同、分期不同其應(yīng)用療效仍然存在差異：楊叢叢等[17]，Giannaccare等[18]研究均發(fā)現(xiàn)，UCP對閉角型青光眼的降眼壓效果最明顯，優(yōu)于對開角型青光眼的降眼壓效果，而對繼發(fā)性青光眼(新生血管性青光眼、色素性青光眼)的降眼壓效果最差[19-21]。而在青光眼分期中，Aptel等[22]提出比起對晚期青光眼患者的治療效果，UCP更適用于高眼壓癥、早期或中度青光眼患者的治療。

Giannaccare等[21]在2019年納入47例49眼進行分析，平均眼壓降低率排序為閉角型青光眼11眼(41%)，開角型青光眼24眼(28.5%)、新生血管性青光眼5眼(20.5%)和剝脫性青光眼9眼(18.3%)；而其在2017年對30眼(16眼開角型青光眼，10眼閉角型青光眼，4眼新生血管性青光眼)的研究中，則得出閉角型青光眼的眼壓降低率最高，新生血管性青光眼次之，開角型青光眼眼壓減低最少的研究結(jié)果。Hu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)成功率閉角型青光眼15眼(80%)，開角型青光眼9眼(55.6%)、外傷性青光眼4眼(50%)和新生血管性青光眼24眼(29.2%)。而Hu等的研究中POAG組(17.7%)眼壓降幅低于NVG組(18.6%)，與Giannaccare等[18]2017年的研究結(jié)果一致。以上研究結(jié)果的不同，與樣本量較小、樣本量偏差有一定關(guān)系，也可能與術(shù)前眼壓基線值有關(guān)——Hu等研究中NVG組的術(shù)前眼壓均值(41.77±11.11mmHg)明顯高于POAG組(37.84±9.2mmHg)，與Giannaccare等此前的研究結(jié)論相互印證，即UCP治療中術(shù)前眼壓值較高的患者，術(shù)后眼壓降幅更大。Zhou等[24]在研究中將納入病例分為NVG組(12眼)和非NVG組(13眼)，進行UCP治療為期12mo的隨訪，NVG組IOP平均值從術(shù)前39.6±5.1mmHg顯著降低至29.0±11.9mmHg，降幅26%，在非NVG組中，則從39.8±7.2mmHg顯著降低到25.9±10.9mmHg，降低35%，在第3mo隨訪時非NVG組的平均IOP低于NVG組(P≤0.05)。對閉角型青光眼的治療效果較好，可能與UCP治療可導致鞏膜變薄，開放房水通道的作用原理相關(guān)；而對新生血管性青光眼效果較差，可能與其治療后睫狀上皮損傷，血水屏障破壞，血漿蛋白泄漏，房水黏度增加，房水流出減少，炎癥因子刺激小梁網(wǎng)腫脹，可能會進一步阻塞房角有關(guān)。以上現(xiàn)有結(jié)果與作用機制基本一致。

Leshno等[25]專門針對中度開角型青光眼15例，進行了為期2a的研究，治療有效率為87%，為納入文獻中有效率最高的報道；而國內(nèi)文獻研究中單純針對新生血管性青光眼[26-27]及晚期青光眼[28-29]的研究，依然取得良好的治療效果。但此類針對性的研究納入樣本量均較小。因此，在適應(yīng)證的選擇上，UCP依然可以考慮廣泛適用于各種類型的青光眼治療。我們在未來的臨床和實驗研究中，應(yīng)該考慮更多樣本、更多類型及分期的對照性研究，以便為將來在適應(yīng)證的選擇和個體化治療方案的制定上提供參考。

此前國內(nèi)學者潘政等[30]、葉聰?shù)萚31]已對UCP國內(nèi)外文獻進行了綜述分析，我們在此基礎(chǔ)上，納入近年來國內(nèi)外相關(guān)研究文獻33篇[14,17-29,32-50](國外期刊25篇，國內(nèi)期刊8篇)，對UCP治療青光眼的有效性及安全性進行統(tǒng)計分析。本次納入的文獻研究中，多將UCP治療有效的評價標準設(shè)為手術(shù)成功率，手術(shù)成功率中主要是對目標眼壓的控制：術(shù)后眼壓>5mmHg，且眼壓下降幅度與術(shù)前基線相比≥20%；而有的學者則提出更高的目標眼壓標準，如Mastropasqua等[32]將眼壓降到術(shù)前的1/3視為有效標準；楊叢叢等[17]、趙文鳳等[29]認為術(shù)后3mo不用降眼壓藥物或者只用1種降眼壓藥物使患者眼壓≤21mmHg或者術(shù)后眼壓下降幅度≥30%才為手術(shù)成功。Torky等[20]認為術(shù)后眼壓>5mmHg且眼壓降幅達30%才可判斷手術(shù)有效，并在Phaco聯(lián)合UCP治療白內(nèi)障合并開角型青光眼的研究中[33]，將有效標準進一步規(guī)定為5mmHg<術(shù)后眼壓<21mmHg，眼壓降幅≥20%，沒有額外的降眼壓藥物或青光眼手術(shù)。有無輔助降眼壓用藥是一些研究中的參考標準[33-36],而國內(nèi)學者進一步將疼痛癥狀等級評分作為重要術(shù)后評判指標[37-39]。涉及文獻中降眼壓用藥數(shù)量及疼痛癥狀等級評分均在術(shù)后減少，對改善青光眼患者的生活質(zhì)量，完善人性化診療具有深刻的意義。

目前現(xiàn)有研究中，青光眼的類型和分期不同會導致有效率的差異性，已在上述進行討論；另外，超聲探頭暴露時間和治療扇區(qū)的不同也是影響治療效果的重要因素。國外研究多集中于單次探頭治療時間的不同(3s/4s/6s/8s/10s)，Mastropasqua等[32]發(fā)現(xiàn)6s組(38.7%)比4s組(30.1%)眼壓降低率更高(P<0.001)，認為超聲暴露時間的延長可以進一步誘導鞏膜結(jié)膜結(jié)構(gòu)的改變，加強房水引流，從而更有效地降低眼壓；Giannaccare等[18]研究設(shè)置4、6、8s組的對比，表示超聲暴露時間延長，降眼壓效果明顯，安全性不會降低；而Deb-Joardar等[40]則用8s和10s組作對照，指出兩組的降低眼壓的有效性無差異，但10s組的前房炎癥反應(yīng)更重。而在國內(nèi)，統(tǒng)一采用8s單次暴露時間進行治療，主要區(qū)別在于扇區(qū)的選擇(6、8、10扇)，Hu等[23]對6扇區(qū)和8扇區(qū)治療的分組比較中，發(fā)現(xiàn)8扇區(qū)的降眼壓效果在早期優(yōu)于6扇區(qū)治療效果，但3mo后兩組降眼壓的效果則無明顯差異。Wang等[39]在研究中明確按照基線眼壓進行扇區(qū)的選擇，6扇區(qū)為眼壓≤30mmHg，8扇區(qū)為眼壓>30mmHg，10扇區(qū)為>40mmHg，這也是目前國內(nèi)UCP臨床應(yīng)用扇區(qū)常用的選擇標準，不同扇區(qū)的選擇也許可以滿足目標眼壓降低的精準控制。

但值得注意的是，中國青光眼指南(2020年)[2]公布了最新的目標眼壓標準，對于新確診的青光眼患者：如早期青光眼，目標眼壓應(yīng)低于21mmHg且至少降低20%；而中期青光眼的目標眼壓應(yīng)降至18mmHg以下，降低幅度至少30%；對于更晚期青光眼，目標眼壓可能需要更低。按照這個標準，目前研究的有效率設(shè)定相對來說不夠嚴格，這也是我們在日后研究過程中應(yīng)該加強的。另外需要我們注意的是，目前關(guān)于UCP治療的隨訪研究多為3～12mo，有的學者提出術(shù)后眼壓在1mo時降眼壓效果最為明顯，隨著時間推移眼壓逐漸回升[26],有的則認為3mo后降眼壓療效顯著[17,29]，甚至隨著時間推移降眼壓效果逐漸明顯[29]，Rouland等[43]在最新研究中，針對104眼進行了一項為期3a的隨訪，36mo時IOP從27.6±8.9mmHg顯著降低至17.0±6.8mmHg，眼壓降幅下降33%(P<0.005)，且局部用藥數(shù)量減少(從術(shù)前3.0種降至術(shù)后2.8種)，這提示UCP治療可能具有長期的治療效果，但我們?nèi)孕枰髽颖镜南嚓P(guān)研究來支持這一結(jié)論。

5 UCP治療青光眼安全性

現(xiàn)有報道普遍認為，UCP治療操作簡單快捷，且具有可重復性，安全性較高。耿麗娟等[37]將UCP治療與睫狀體冷凍術(shù)治療后的患者進行對照，Graber等[44]將UCP治療與激光光凝術(shù)治療后的患者進行對照，UCP治療的并發(fā)癥發(fā)生率均更低，Giannaccare等[21]認為其可以降低傳統(tǒng)并發(fā)癥，主要與其作用機制有關(guān)，即可使高眼壓者眼壓降低更多，對低眼壓者減低更少。近年來研究者對并發(fā)癥的考察和研究更為全面，我們將這些文獻報道過的所有并發(fā)癥及發(fā)生例數(shù)(1309眼)綜合分析后，UCP的術(shù)后并發(fā)癥按照發(fā)生頻率從高到低分別為：結(jié)膜充血(28.88%)、前房炎性反應(yīng)(26.74%)、淺表點狀角膜炎(11.23%)、術(shù)中或術(shù)后眼痛(7.26%)、輕度瞳孔散大(4.97%)、鞏膜變薄(4.13%)、結(jié)膜下出血(3.74%)、結(jié)膜水腫(2.83%)、角膜潰瘍(2.29%)、視力下降超過2行(2.37%)、一過性眼壓升高超過基線水平10mmHg(1.53%)、角膜水腫(1.53%)、低眼壓(1.38%)、角膜KP(1.15%)、結(jié)膜糜爛(0.99%)、黃斑水腫(0.84%)、異物感(0.69%)、鞏膜印記(0.46%)、喪失光感(0.38%)、角膜混濁(0.38%)、脈絡(luò)膜脫離(0.38%)、鞏膜環(huán)阻塞充血(0.23%)、瞳孔不規(guī)則(0.23%)、散光(0.23%)、前房積血(0.23%)、瞳孔異位(0.15%)、虹膜前黏連(0.08%)、虹膜后黏連(0.08%)、單眼復視(0.08%)。并發(fā)癥大多在術(shù)后30d內(nèi)自行或經(jīng)治療后恢復，未出現(xiàn)眼球萎縮的報道。其發(fā)生頻次規(guī)律與葉聰?shù)萚31]歸納研究基本一致，但由于近年學者對并發(fā)癥的觀察和研究更為細致，本文列舉的并發(fā)癥種類相對更多。其中脈絡(luò)膜脫離在4篇研究[19,40,45,47]中均有發(fā)生，多與術(shù)后低眼壓有關(guān)，而黃斑水腫的發(fā)生多認為與前房炎癥反應(yīng)有一定的相關(guān)性，瞳孔的變化可能與鞏膜皺縮、前房炎癥有關(guān)，而術(shù)后視力障礙機制不明確，推測可能與瞳孔的變化有關(guān)。Pellegrini等[46]針對前房炎性反應(yīng)進行了前房房水閃輝值的測定，認為房水閃輝值與前房深度呈負相關(guān)，并且在術(shù)后1d迅速達到最高峰后逐漸下降，在術(shù)后3、6mo的測量值則恢復至術(shù)前水平，Morais Sarmento等[47]納入的13例14眼晚期青光眼患者中，4例(28.57%)進行了UCP的重復治療，平均治療時機為8.1±3.95mo，這些研究為選擇UCP重復治療的時機提供了參考。De Gregorio等[48]、Florent等[49]也認為UCP的重復治療安全有效。值得注意的是，鞏膜印記和鞏膜環(huán)阻塞充血被視為罕見并發(fā)癥，由Zhou等[24]在研究中提及，與過往其他學者所論不同，其認為鞏膜印記和鞏膜環(huán)阻塞充血并不等同于鞏膜變薄，觀察中未見明顯的鞏膜厚度改變，只存在鞏膜部分結(jié)構(gòu)稀疏。而針對并發(fā)癥中的散光問題，Marques等[35]發(fā)現(xiàn)雖然UCP治療與角膜散光的增加相關(guān)，然而對總屈光散光的影響并不那么明顯，而其在最新報告[50]中報道了5例患者術(shù)后喪失光感，其中1例為白塞氏病患者眼部炎癥明顯合并嚴重低眼壓，這無疑提示我們應(yīng)該加強對視力的關(guān)注，進一步完善病例的納入與剔除標準。

6小結(jié)

UCP治療青光眼的有效性和安全性已在國內(nèi)外研究中被逐漸證實，但仍有許多問題亟待解決。關(guān)于UCP降眼壓機制方面，兩種理論各有研究依據(jù)，而根據(jù)上述研究總結(jié)，消融睫狀體上皮細胞層減少房水分泌為多數(shù)研究結(jié)果所支持，鞏膜變薄的論點存在結(jié)果上的分歧[24]，因此對于作用機制的明確，仍需開展大量多樣本動物及臨床實驗。此外，關(guān)于UCP有效性的評價，基線眼壓的降低幅度、疼痛癥狀等級評分、術(shù)后降眼壓藥物的減少等觀察指標方面我們需要更為統(tǒng)一和嚴格的標準。目前國內(nèi)相關(guān)臨床研究納入樣本例數(shù)較少，隨訪期較短。UCP重復治療的時機、多次治療后的有效性及安全性，相關(guān)的針對性觀察基本空白，未來多中心、大樣本、長期隨訪的臨床研究還需要進一步開展。