中醫(yī)藥治療肺癌化療相關(guān)性惡心嘔吐研究進(jìn)展

王學(xué)語 何 丹 孫金芳

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。目前，肺癌的新型治療手段層出不窮，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs)在內(nèi)的藥物廣泛應(yīng)用于晚期肺癌的治療，極大提高肺癌患者的生存和預(yù)后，但仍有部分患者因缺乏敏感基因或因經(jīng)濟(jì)原因無法使用這些藥物[1]。因此，化療仍是晚期肺癌的主要治療方法之一?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)較多，其中化療引起的惡心和嘔吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)最為常見[2]。研究顯示，接受化療的腫瘤患者 CINV 發(fā)生率達(dá)到 60%～80%，與包括化療藥物及患者自身原因在內(nèi)的多種因素有關(guān)[3，4]。不同的化療藥物誘發(fā)的惡心嘔吐具有不同的作用強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和峰值。由于鉑類化療藥物是治療肺癌最常用的化療藥，而鉑類藥物均屬于中高風(fēng)險(xiǎn)致吐藥物，因此，肺癌患者的CINV值得我們關(guān)注。CINV 可以在化療的同一天(定義為“急性”)或在化療后的幾天(定義為“延遲性”)發(fā)生[5，6]，其中延遲性 CINV 在臨床上最常出現(xiàn)。如果控制不當(dāng)，CINV 會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致脫水、營養(yǎng)不良、消瘦、電解質(zhì)紊亂、免疫力低下等不良反應(yīng)，降低患者對(duì)治療的依從性。中醫(yī)學(xué)作為中國獨(dú)特的醫(yī)學(xué)體系，具有簡單易行、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，在 CINV 的治療中有著較廣泛的應(yīng)用。

1 CINV 的發(fā)病機(jī)制

嘔吐主要由延髓嘔吐中樞控制，咽、胃腸道及多個(gè)化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)參與的反射過程。當(dāng)某些因素刺激內(nèi)臟神經(jīng)、腦神經(jīng)或前庭器官等部位，信號(hào)通過傳入神經(jīng)將傳到腦干，進(jìn)行嘔吐反射處理，再將傳出信號(hào)傳至相關(guān)的組織器官，引起嘔吐。5-HT3 受體、P 物質(zhì)和 NK-1 受體、多巴胺是參與嘔吐的主要神經(jīng)遞質(zhì)和受體。5-HT3 受體通過外周途徑與急性嘔吐相關(guān)，而P 物質(zhì)是中樞途徑中激活 NK-1 的主要神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與延遲性嘔吐。目前研究表明，CINV 主要有外周途徑和中樞途徑 2 條通路。外周途徑是由于化療藥物直接損傷人體的胃腸細(xì)胞，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，刺激迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)，影響嘔吐中樞而引起嘔吐；中樞途徑主要由于化療藥物及其代謝產(chǎn)物通過血液和腦脊液進(jìn)入大腦，直接刺激極后區(qū)受體觸發(fā)區(qū)，并將神經(jīng)沖動(dòng)傳至腦干嘔吐中樞而發(fā)生嘔吐[7]。

2 CINV 的西醫(yī)治療進(jìn)展

奧氮平是止吐藥中少有的多靶點(diǎn)藥物，對(duì)包括多巴胺、5-HT、組胺和乙酰膽堿-毒蕈堿在內(nèi)的多種受體具有拮抗作用。但長期使用奧氮平患者可產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜的不良作用，進(jìn)而對(duì)于發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的患者及老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，多考慮使用小劑量。對(duì)于地塞米松使用，國外指南對(duì)地塞米松推薦劑量較大，推薦常規(guī)使用 8～12 mg[8]。除此之外， 沙利度胺被 CSCO 指南推薦用于高度致吐化療方案所致的惡心嘔吐[9]。

3 CINV 的病因病機(jī)及中醫(yī)治療

3.1 CINV 的病因病機(jī)中醫(yī)根據(jù)其病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)，可歸屬“嘔吐”“呃逆”“胃痞”等范疇?！吨T病源候論》指出: “嘔噦之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪氣則嘔”。晚期肺癌患者多正氣不足，脾胃虛弱，而化療藥物作為一種“藥毒”，具有細(xì)胞毒作用，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷人體胃腸道正常細(xì)胞，致使患者脾胃更虛，影響脾胃運(yùn)化和氣機(jī)升降，脾不運(yùn)濕，濕濁內(nèi)生，導(dǎo)致胃失和降、胃氣上逆而發(fā)生嘔吐[10]。在辨證上，《景岳全書》強(qiáng)調(diào)嘔吐當(dāng)首先辨別虛實(shí)。筆者通過總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，從虛實(shí)兩端進(jìn)行辨證，認(rèn)為肺癌 CINV 多屬脾胃受損、痰涎壅塞的本虛標(biāo)實(shí)，將其分為痰飲內(nèi)停證、寒熱錯(cuò)雜證、膽郁痰擾證、肝氣犯胃證、胃陰不足證、脾胃氣虛證和脾胃虛寒證7個(gè)證型[11]。

3.2 中醫(yī)內(nèi)治法中醫(yī)傳統(tǒng)的內(nèi)治法包括汗、吐、下、和、溫、清、消、補(bǔ)八法。通過分析 CINV的病因病機(jī)，認(rèn)為在 CINV 的治療中最常用到和法、補(bǔ)法、消法和清法。和法有疏肝和胃、調(diào)和寒熱等治法，補(bǔ)法包括益氣、溫陽、養(yǎng)陰等，消法包括理氣、燥濕、化痰等法，而清法為清瀉膽熱。

3.2.1 燥濕化痰 和胃降逆多數(shù)晚期肺癌患者中焦本虛，同時(shí)受化療藥物的損傷，脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化失常，聚而成濕，阻遏中焦，清氣不升，濁氣不降而出現(xiàn)惡心、嘔吐。常采用燥濕化痰，和胃降逆的方藥進(jìn)行治療，如小半夏湯、旋覆代赭湯等。周鈺鑰等[12]將68例非小細(xì)胞肺癌化療患者分為小半夏湯加味聯(lián)合西藥組和單純西藥組，治療后發(fā)現(xiàn)小半夏湯加味聯(lián)合西藥組患者治療后惡心嘔吐程度明顯低于單純西藥組，說明小半夏湯加味在控制延遲性 CINV 方面有著良好的療效。任麗萍等[13]用旋覆代赭湯治療肺癌 CINV，對(duì)照組使用常規(guī)西藥止吐治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予旋覆代赭湯治療。與常規(guī)西藥組相比較加旋覆代赭湯組患者惡心、嘔吐控制有效率更高。除此之外，在臨床上還常用苓桂術(shù)甘湯來治療CINV。《傷寒雜病論》中對(duì)苓桂術(shù)甘湯證做出闡述：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之”。對(duì)于治療肺癌患者化療后中焦陽虛所致痰飲不化、水氣上沖所致的腹部脹滿不舒、惡心欲吐等癥狀有良好的治療效果。

3.2.2 健脾和胃 扶正補(bǔ)虛晚期肺癌患者多先天稟賦薄弱，脾胃素虛，加之化療藥物損傷脾胃，中陽不振，或脾氣虧虛、脾失健運(yùn)，或胃陰不足、胃失受納，形成脾胃氣虛、陽虛、陰虛等諸多證候，導(dǎo)致脾氣不升，胃失潤降，不能承受水谷，從而發(fā)生嘔吐?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·嘔吐噦門》謂之曰：“久病而吐者，胃虛不納谷也”。治療上多以健脾和胃，扶正補(bǔ)虛的治法進(jìn)行治療[14]。張?zhí)m會(huì)等[15]以香砂六君湯加減治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療后 CINV，與采用放射治療的對(duì)照組相比較，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，療效顯著。李偉[16]采用益氣養(yǎng)陰解毒湯與常規(guī)止吐藥相對(duì)照，觀察組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。沈建霞等[17]以竹葉石膏湯治療肺癌胃陰虧虛型 CINV，發(fā)現(xiàn)竹葉石膏湯組和單純西藥組對(duì)臨床療效和惡心嘔吐分度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示竹葉石膏湯能有效緩解肺癌化療后胃陰虧虛型 CINV 的發(fā)生。

3.2.3 清膽和胃 理氣化痰脾胃乃生化之源，化療藥物可損傷脾胃，脾胃運(yùn)化失常，則必生痰濁；如若肺癌患者膽氣不足受痰濁困擾，而致膽胃不和，痰熱內(nèi)擾，從而出現(xiàn)嘔吐。此類患者采用具有理氣化痰、清膽和胃降逆功效的溫膽湯治療最為恰當(dāng)。李銀銀[18]將對(duì)照組予常規(guī)止吐治療，治療組給予柴芩溫膽湯加減治療。對(duì)比2組化療后惡心嘔吐程度，結(jié)果顯示治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，且治療組治療后未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示柴芩溫膽湯加減可有效控制化療所致惡心、嘔吐, 并且不良作用較小，有臨床實(shí)用價(jià)值。

3.2.4 辛開苦降 和胃消痞化療藥物屬苦寒之品，易損傷脾胃陽氣，導(dǎo)致中焦失運(yùn)，脾胃升降失調(diào)，樞機(jī)不利，影響膽腑通降，致膽熱郁滯，則寒熱互結(jié)、升降失司，胃氣上逆而發(fā)生嘔吐?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“肝氣宜升，膽火宜降，然非脾氣之上行，則肝氣不升，非胃氣之下行，則膽火不降”。此類證型，使用瀉心湯類方效果顯著，可起到辛開苦降、寒熱平調(diào)、和胃消痞的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，姜半夏不但能有效抑制嘔吐延髓嘔吐中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮及胃腸道平滑肌痙攣，還對(duì)回腸上的 5-HT3 受體與NK-1 受體具有一定的阻斷作用，這與 5-HT3RA 及 NK-1RA 的藥理作用相似。而生姜作為“嘔家圣藥”，通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，其有效成分可抑制 5-HT3 受體，促進(jìn)P 物質(zhì)釋放并能對(duì)抗中樞神經(jīng)遞質(zhì) M3 膽堿受體, 減少前庭刺激沖動(dòng)向大腦皮質(zhì)的傳導(dǎo)來發(fā)揮止吐作用。張一力等[19]采用半夏瀉心湯治療非小細(xì)胞肺癌化療所致惡心嘔吐，與對(duì)照組阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松及支持對(duì)癥治療比較，2 組治療CINV結(jié)果發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯的惡心治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。另在臨床上使用時(shí)要注意，半夏瀉心湯證的患者中焦陽虛更甚，陽虛而痰阻，熱結(jié)中焦，以胃氣上逆為主，嘔吐癥狀較為明顯；而生姜瀉心湯證的患者中焦陽虛較輕，而以水氣內(nèi)停為主要特點(diǎn)，嘔吐癥狀輕，以惡心、干噫食臭、痞滿為主要癥狀。

3.2.5 行氣散結(jié) 降逆化痰晚期肺癌患者化療過程中往往會(huì)出現(xiàn)情志抑郁，致肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，橫逆犯胃，或氣郁化火，津液不行，痰濕內(nèi)停，氣機(jī)上逆而導(dǎo)致嘔吐?！毒霸廊珪I吐》云：“氣逆作嘔者，多因郁怒致動(dòng)肝氣，胃受肝邪，所以作嘔”。治療上當(dāng)以行氣散結(jié)，降逆化痰治療，目前臨床上對(duì)這種證型報(bào)道較少。對(duì)于此類患者，臨床上多使用奔豚湯聯(lián)合姜半夏、厚樸加減化裁進(jìn)行治療。姜半夏可降逆化痰，厚樸可下氣除滿，二者合用，可起到行氣散結(jié)，降逆化痰的作用。奔豚湯見于《金匱要略》：“奔豚，氣上沖胸，腹痛，往來寒熱，奔豚湯主之”。此方對(duì)于肝郁氣滯所致惡心嘔吐，臨床應(yīng)用療效確切。

除以上方劑外，在治療 CINV 常常在基礎(chǔ)方上加用竹茹、橘皮。橘皮味辛、苦，性溫，苦能降，辛能散，溫能燥，同補(bǔ)藥則補(bǔ)，同瀉藥則瀉，同升藥則升，同降藥則降，既能燥濕化痰健脾，又能理氣和胃止嘔。竹茹味甘，性微寒，入胃經(jīng)，降而不升，功能清熱化痰，除煩止嘔。兩藥伍用，調(diào)和脾胃。一溫一寒，溫清相濟(jì)，清熱和胃，降逆止嘔功效甚妙。

3.3 中醫(yī)外治法中醫(yī)外治法作為一種使用便捷、起效迅速、作用安全的治療方法，具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理臟腑、改善機(jī)體等作用。不僅在國內(nèi)有著廣泛的應(yīng)用，也在被世界上其他國家所接受，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)的止吐指南已經(jīng)推薦其作為 CINV 的一種輔助療法。大量研究證實(shí)，中醫(yī)外治法可有效減輕肺癌患者 CINV 的程度，降低 CINV 的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

3.3.1 針刺療法針刺療法是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，其以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，通過對(duì)穴位的刺激，疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血，加強(qiáng)經(jīng)脈聯(lián)絡(luò)臟腑的作用, 以達(dá)到調(diào)暢臟腑之氣、和胃降逆止嘔的作用。國內(nèi)外研究指出，針刺在控制化療相關(guān)惡心嘔吐方面具有良好的效果，可以彌補(bǔ)止吐藥物的不足，尤其對(duì)于延遲性嘔吐有著良好的控制，可作為緩解CINV癥狀的補(bǔ)充替代療法或輔助療法。徐興榮[20]通過分析對(duì)照組(鹽酸格拉司瓊注射液治療)與試驗(yàn)組(對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者治療后不同時(shí)間段的惡心程度均低于對(duì)照組，次數(shù)少于對(duì)照組，提示針刺可以治療肺癌化療引起的惡心嘔吐。另通過針刺中脘、章門、氣海、天樞、內(nèi)關(guān)、足三里等穴位配合常規(guī)西藥如地塞米松和昂丹司瓊治療可以減輕化療引起的惡心和嘔吐的嚴(yán)重性，并且相對(duì)于急性 CINV，針刺對(duì)控制延遲性 CINV 的療效更佳。

3.3.2 艾灸療法艾灸療法作為中醫(yī)經(jīng)絡(luò)、腧穴體系的良好實(shí)踐與應(yīng)用，憑借艾葉“以之灸火，能透諸經(jīng)而除百病”的作用，對(duì)人體穴位施以局部熱刺激，可達(dá)到溫經(jīng)散寒、消瘀散結(jié)、益氣活血、防病保健的功效。任占良等[21]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可產(chǎn)生紅外輻射，改善局部微循環(huán)，增強(qiáng)組織細(xì)胞血供，提高細(xì)胞增殖活性與免疫功能，加快機(jī)體代謝，促進(jìn)局部營養(yǎng)吸收效率的提高，對(duì)強(qiáng)化胃腸動(dòng)力有利。

3.3.3 穴位貼敷與注射穴位敷貼療法是融經(jīng)絡(luò)、穴位、藥物為一體的復(fù)合性治療方法，具有價(jià)格低廉，制法簡單，療效顯著，對(duì)人體無創(chuàng)傷、無痛苦等優(yōu)點(diǎn)，在中國臨床上應(yīng)用廣泛。它以經(jīng)絡(luò)、臟腑理論為主要依據(jù)，使用藥物貼敷于不同穴位，可使藥物通過穴位滲透入患者體內(nèi)，通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)作用于全身，糾正臟腑中的陰陽偏倚，改善經(jīng)絡(luò)氣血的運(yùn)行，可對(duì)化療引起的惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道癥狀產(chǎn)生良好的治療效果。李彥瑩[22]采用口服旋覆代赭湯聯(lián)合艾灸神闕穴防治肺癌化療后消化道不良反應(yīng)，與單純西藥止吐組比較臨床療效，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷聯(lián)合西藥組總有效率高于單純西藥組，可顯著降低患者化療后嘔吐的發(fā)生率，止嘔療效顯著。 穴位注射是在具有止嘔作用的穴位上注射具有止吐作用的藥物，達(dá)到針刺和藥物雙重刺激的作用。王艷紅等[23]選擇 60 例化療后惡心嘔吐的肺癌患者，隨機(jī)分為2組,其中試驗(yàn)組給予內(nèi)關(guān)穴穴位刺入氟哌利多注射液,對(duì)照組則常規(guī)治療。試驗(yàn)組惡心發(fā)生率為13.33%，顯著低于對(duì)照組33.33%，提示穴位注射氟哌利多可顯著改善肺癌術(shù)后患者的惡心嘔吐等癥狀。

3.3.4 耳穴壓籽《靈樞·口問》指出：“耳者，宗脈之所聚也”，《證治準(zhǔn)繩》也強(qiáng)調(diào)：“腎為耳竅之主，心為耳竅之客”，這些論著詳細(xì)論述了耳與經(jīng)絡(luò)、臟腑的關(guān)系。臨床上可通過將王不留行籽貼壓在具有止吐作用的耳穴上，達(dá)到刺激穴位，防治惡心嘔吐的目的。

4 其他非藥物療法

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中根據(jù)五臟的生理特性，建立了角、徵、宮、商、羽的音樂療法理論體系，制定了這五類音調(diào)同五臟生理病理對(duì)應(yīng)情況，利用五音與臟腑的五行生克的關(guān)系達(dá)到調(diào)理臟腑、調(diào)和氣血的目的。中醫(yī)理論認(rèn)為怒、喜、憂、思、悲、恐、驚七情與臟腑的功能密切相關(guān)。肺癌患者在接受化療后出現(xiàn) CINV，往往會(huì)同時(shí)導(dǎo)致負(fù)面情緒，如焦慮、痛苦、緊張、抑郁等?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》提出“憂傷肺”“思傷脾”“恐傷腎”等。這些不良情緒引起肺、脾、腎等臟腑功能失常、氣血陰陽失和。通過對(duì)化療患者施加以一定的心理干預(yù)措施，可使患者克服緊張、抑郁、焦慮等不良情緒，降低迷走神經(jīng)的興奮性，抑制大腦嘔吐中樞的敏感性，從而降低 CINV 的發(fā)生率。

5 總結(jié)

隨著現(xiàn)代社會(huì)和醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，有越來越多的治療手段可以有效控制肺癌患者的 CINV。目前，西藥在防治 CINV 方面效果穩(wěn)定，起效迅速，但對(duì)延遲性CINV 止吐效果不佳，并且常常引起腹脹、便秘等不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)治療 CINV 具有手段多樣、使用簡便、價(jià)格低廉、療效顯著等優(yōu)勢，通過中藥辨證內(nèi)服，結(jié)合針灸、穴位貼敷、穴位注射、耳穴壓籽及其他非藥物療法，均能不同程度地改善肺癌化療后的 CINV，往往與西藥聯(lián)合能達(dá)到增效減毒的作用，尤其對(duì)于延遲性 CINV 的防治有獨(dú)特的優(yōu)勢。鑒于中西醫(yī)治療 CINV 有各自優(yōu)缺點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合防治 CINV是今后重點(diǎn)研究的方向。但中醫(yī)藥治療 CINV 的作用機(jī)制目前研究尚不明確，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療流程，所以應(yīng)更加重視對(duì)中醫(yī)藥的研究和臨床實(shí)踐，明確其作用機(jī)制，進(jìn)一步促進(jìn)中醫(yī)藥在肺癌CINV 中的應(yīng)用。