酒精性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制及其氣滯血瘀型中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展▲

陳 財(cái) 曾 平 劉金富 錢曉芬 陸冠宇 熊 波 陳莉華 黃 悅

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530299，電子郵箱:1193149500@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨病創(chuàng)傷骨科，南寧市 530023)

【提要】 酒精性股骨頭壞死是長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的股骨頭缺血和壞死性疾病，近年來其發(fā)病趨于年輕化，但發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。本文從骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性與脂質(zhì)代謝紊亂等方面闡述酒精性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制，并總結(jié)了中醫(yī)活血化瘀法治療氣滯血瘀型酒精性股骨頭壞死的效果，為酒精性股骨頭壞死的臨床治療和進(jìn)一步研究提供參考。

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是指股骨頭血供中斷或受損引起骨細(xì)胞和骨髓損傷及再修復(fù)，繼而出現(xiàn)股骨頭結(jié)構(gòu)改變、股骨頭塌陷，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙的疾病，是骨科領(lǐng)域常見的難治性疾病[1]。其病因可大致分為創(chuàng)傷類及非創(chuàng)傷類(激素、酒精等)[2]。近年來，隨著社會(huì)的不斷發(fā)展、生活和工作壓力的不斷增加，酒精性股骨頭壞死(alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head，AIONFH)的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們的身心健康和生活質(zhì)量[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AIONFH一般發(fā)生于20～50歲人群，且以男性為主，近年來患病人群有年輕化趨勢(shì)[4]。而我國(guó)居民的飲酒率較高，發(fā)生AIONFH的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高[5]。AIONFH的主要病因?yàn)榫凭?，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與機(jī)體骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性、脂質(zhì)代謝紊亂等有關(guān)。ONFH屬于中醫(yī)“骨痹”“骨蝕”的范圍[6]，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)將ONFH分為早、中、晚三期和氣滯血瘀、痰瘀阻絡(luò)、經(jīng)脈痹阻、肝腎虧虛四型。臨床上以氣滯血瘀型多見，占全部病例的60%以上[7]。本研究就AIONFH的發(fā)病機(jī)制及其氣滯血瘀型辨證中醫(yī)藥治療的進(jìn)展作一綜述。

1 AIONFH的發(fā)病機(jī)制

1.1 骨代謝紊亂 正常的骨代謝基于骨吸收和骨形成之間的相對(duì)平衡。成骨細(xì)胞來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)，在骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化過程中起著關(guān)鍵作用；而破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞的單核前體，是負(fù)責(zé)骨吸收的多核細(xì)胞[8]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能和數(shù)量受到不同因素和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，兩者共同維持骨形成和骨吸收的平衡[9-10]。

過量飲酒會(huì)引起骨代謝紊亂[11]，骨代謝紊亂是AIONFH發(fā)生和發(fā)展過程中的重要病理生理表現(xiàn)。骨代謝紊亂的病理基礎(chǔ)是骨組織內(nèi)破骨細(xì)胞比例及活性異常[12]。Cao等[13]報(bào)告ONFH發(fā)生后壞死區(qū)破骨細(xì)胞顯著增多，在硬化區(qū)成骨細(xì)胞活躍。破骨細(xì)胞過度激活，可導(dǎo)致骨小梁的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)變化和軟骨下骨的破壞[14]。高濃度的酒精可促進(jìn)破骨細(xì)胞活化，可能與活性氧的積累[15]、核因子κB受體激活劑有關(guān)，其中核因子κB受體激活劑可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成并激活其活性[16]。此外，酒精還可以上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α，而活化的缺氧誘導(dǎo)因子1α導(dǎo)致破骨細(xì)胞的聚集和活化，從而增強(qiáng)骨吸收[17]?；罨疶淋巴細(xì)胞c1是核因子κB受體激活劑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的主調(diào)節(jié)因子[18]，而醛脫氫酶家族1成員A1是活化T淋巴細(xì)胞c1的上游因子，酒精環(huán)境中破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，可能與醛脫氫酶家族1成員A1-活化T淋巴細(xì)胞c1通路被激活有關(guān)[19]。BMSC具有較強(qiáng)的分化成骨細(xì)胞的能力[20]，對(duì)骨的生長(zhǎng)、再生和重塑具有影響較大[21]。在AIONFH患者中，股骨頭內(nèi)BMSC數(shù)量減少，且活性下降，成骨分化明顯減弱，而破骨細(xì)胞的活性卻增強(qiáng)，骨形成與骨吸收的平衡遭到破壞[22]。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)AIONFH可能是由哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路活化，抑制BMSC成骨分化導(dǎo)致的；雷帕霉素和甜菜堿可通過阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)減緩AIONFH的發(fā)展?；|(zhì)金屬蛋白酶家族位于染色體11q22.3中，基質(zhì)金屬蛋白酶3編碼一種酶，可降解纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ/Ⅳ/Ⅸ/Ⅹ型膠原蛋白以及軟骨蛋白聚糖，基質(zhì)金屬蛋白酶3參與骨吸收過程中骨基質(zhì)的降解[24]，可能影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成，從而調(diào)節(jié)骨代謝，有利于降低AIONFH的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

1.2 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是AIONFH的致病因素之一。Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答激活中發(fā)揮重要作用[26]，TLR4是研究最多的TLR之一，屬于模式識(shí)別受體家族，在多種細(xì)胞表面均有表達(dá)；其具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是由608個(gè)殘基組成的胞外結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是由187個(gè)殘基組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[27]。在骨代謝過程中過度表達(dá)的TLR4可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成并抑制成骨細(xì)胞分化，而這可能與炎癥相關(guān)[28-30]。核因子κB是調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫原性表達(dá)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)錄分子，位于TLR4信號(hào)通路下游，被認(rèn)為是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活破骨細(xì)胞并刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞成熟的最重要的因子[31]。研究表明，脂多糖可通過TLR4信號(hào)通路激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，而過量的酒精會(huì)增加腸道通透性，使得促炎因子TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路激活，從而導(dǎo)致股骨頭破壞[32-35]。

1.3 遺傳易感性 目前研究表明，遺傳易感性可能是導(dǎo)致AIONFH的因素之一[36]。Li等[37]對(duì)670例中國(guó)AIONFH男性患者進(jìn)行基因多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素基因位點(diǎn)rs1032128和rs11573828以及核因子κB受體激活劑rs2200287的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)是誘發(fā)AIONFH的因素。隨后該團(tuán)隊(duì)又對(duì)509名受試者進(jìn)行遺傳模型分析，發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素多態(tài)性位點(diǎn)rs1485286和rs1032128與AIONFH有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，rs11573856位點(diǎn)對(duì)AIONFH具有保護(hù)作用[38]。劉丙立等[39]研究發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶基因位點(diǎn)677C/T單核苷酸多態(tài)性與AIONFH顯著相關(guān)，AIONFH患者攜帶C、T等位基因和TT基因的頻率較非AIONFH人群更高。有研究顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶20可能抑制了壞死股骨頭軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的合成，可以作為診斷AIONFH的標(biāo)志物，其基因多態(tài)性與AIONFH的發(fā)生相關(guān)[40]。載脂蛋白B和載脂蛋白A1分別是高密度脂蛋白和富含三酰甘油脂蛋白的主要成分，是參與脂質(zhì)代謝的重要因子，而載脂蛋白B和載脂蛋白A1基因多態(tài)性與漢族人群發(fā)生AIONFH相關(guān)[41]。

1.4 脂質(zhì)代謝紊亂 大量飲酒可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常[42]，進(jìn)而引起股骨頭供血血管閉塞，誘發(fā)AIONFH[43]。研究表明，大多數(shù)AIONFH患者兼有酒精性脂肪肝[44-45]。Okazaki等[46]的研究表明，任何肝臟損害都可能導(dǎo)致ONFH的發(fā)展。Wang等[47]報(bào)告酒精可以誘發(fā)骨髓脂肪化并骨髓空洞等骨壞死表現(xiàn)。酒精液體飼料喂養(yǎng)的ONFH大鼠模型出現(xiàn)高膽固醇血癥和肝臟脂肪變性[46]。血脂升高主要從骨脂肪栓塞、骨微血栓形成、凝血溶劑系統(tǒng)等多個(gè)環(huán)節(jié)影響股骨頭的微循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生[48]。此外，酒精還可以誘導(dǎo)BMSC分化成脂肪細(xì)胞[49]，而脂肪堆積是ONFH的基本病理特征之一[50]，因此BMSC分化紊亂可能是AIONFH的病因之一。Yu等[51]使用大黃酚干預(yù)大鼠AIONFH模型，發(fā)現(xiàn)大黃酚可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路抑制酒精的抗成骨作用，并通過腺苷酸活化蛋白激酶通路抑制酒精誘導(dǎo)的BMSC成脂分化，延緩了AIONFH病情發(fā)展，顯著修復(fù)壞死股骨頭的骨組織，由此認(rèn)為抑制BMSC向脂肪細(xì)胞分化是改善AIONFH的有效方法。

2 AIONFH的中醫(yī)藥治療

ONFH屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“骨蝕”的病癥范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪篇》曰：“虛邪之入身也深，寒與熱相傳，久留而內(nèi)著……內(nèi)傷骨為骨蝕?！泵髂┣宄踽t(yī)學(xué)家喻嘉言指出“久飲者環(huán)跳受傷”，“環(huán)跳受傷”即指AIONFH[52]。長(zhǎng)期飲酒是導(dǎo)致AIONFH的一個(gè)重要因素?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》曰：“飲酒者，衛(wèi)氣先行皮膚，先充絡(luò)脈，絡(luò)脈先盛。故衛(wèi)氣已平，營(yíng)氣乃滿，而經(jīng)脈大盛?！比麸嬀茻o常無度，酒常引胃氣于絡(luò)脈，脈絡(luò)氣血出入失常，衛(wèi)氣壅滯而化生熱毒，灼傷絡(luò)脈，引起脈絡(luò)拘急阻滯，髓海瘀滯，骨髓失養(yǎng)，生化無源，髓死骨枯，最終導(dǎo)致AIONFH的發(fā)生[53-54]。AIONFH病位在骨，病源在血，瘀血阻滯是其主要病機(jī)，瘀去則筋脈復(fù)通，骨髓得以精血濡養(yǎng)，新骨得以化生?！豆晒穷^壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2019年版)》指出，早、中期ONFH多為瘀癥[7]，因此，活血化瘀是中醫(yī)治療AIONFH的重要原則。

活血化瘀藥藥性多溫，味多辛、苦，入心、肝二經(jīng)，辛能散能行，苦能通能泄。心主血、肝藏血?jiǎng)t能入血分，故能行血活血，消散瘀阻，暢通血脈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀中藥可以改善血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)血液循環(huán)；調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥吸收；改善機(jī)體代謝功能，修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞等[55]。另外，部分活血化瘀藥能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[56]，調(diào)節(jié)BMSC向成骨細(xì)胞分化[57]，具有抑制破骨細(xì)胞分化等功效[58]。大量研究顯示，活血化瘀藥治療AIONFH療效顯著。例如，蔡敏等[59]將48只兔AIONFH模型隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組和不同濃度鹽酸川芎嗪干預(yù)組進(jìn)行用藥觀察，同時(shí)納入12只兔作為正常對(duì)照組；于干預(yù)1、2、3、6個(gè)月分批處死，使用TUNEL法檢測(cè)各組骨細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)3、6個(gè)月時(shí)中、大劑量川芎嗪組骨細(xì)胞凋亡較生理鹽水對(duì)照組減少(P<0.05)，6個(gè)月時(shí)中、大劑量川芎嗪組與正常組骨細(xì)胞凋亡接近(P>0.05)；研究者認(rèn)為川芎嗪治療AIONFH療效顯著，其機(jī)制可能與抑制骨細(xì)胞凋亡有關(guān)。劉華等[60]使用雙合湯防治AIONFH兔模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予雙合湯可顯著降低兔血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白、血液流變學(xué)指標(biāo)水平，升高高密度脂蛋白、骨鈣素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2水平，減少空骨陷窩率和最大脂肪細(xì)胞平均直徑，研究者認(rèn)為雙合湯能有效改善酒精引起的高脂血癥，改善血液黏度，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞脂肪分化，從而發(fā)揮防治AIONFH的作用。駱帝等[61]給予50例AIONFH患者口服自擬活血通痹湯保守進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)自擬活血通痹湯組和口服骨康膠囊組患者的髖關(guān)節(jié)功能均改善，Ⅰ、Ⅱ期患者效果明顯，且口服自擬活血通痹湯組臨床療效優(yōu)良率(72.9%)高于口服骨康膠囊組(51.16%)。

3 小 結(jié)

骨代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳易感性與脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)AIONFH的發(fā)生和發(fā)展均有著重要的影響。AIONFH是難以治愈的骨科疾病之一，隨著病情的進(jìn)展，股骨頭塌陷加重，最終不得不進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換，而中青年患者人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的遠(yuǎn)期療效難以預(yù)測(cè)，植入物壽命有限會(huì)增加翻修手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，未來極有可能面臨假體翻修所帶來的二次身體傷害與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥對(duì)于AIONFH的治療具有良好的效果以及廣闊的發(fā)展前景。本文探討AIONFH的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)活血化瘀療法對(duì)AIONFH的治療研究具有重要意義。