• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    環(huán)狀RNA參與調(diào)控糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

    2023-01-04 10:14:35何潤(rùn)西徐銘超黎曉冬武海燕謝學(xué)軍
    國(guó)際眼科雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:高糖微血管內(nèi)皮細(xì)胞

    何潤(rùn)西,徐銘超,黎曉冬,武海燕,謝學(xué)軍

    0引言

    糖尿病性微血管病變是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一,糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)屬于糖尿病性微血管病變,是一種影響視力甚至致盲的慢性進(jìn)行性疾病[1]。有研究顯示,在DR患者視網(wǎng)膜中有529個(gè)環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)差異性表達(dá),circRNA可能參與DR的發(fā)病機(jī)制,是DR診斷的潛在生物標(biāo)志物[2],目前聚焦在circRNA調(diào)控DR的研究甚少。本文擬對(duì)circRNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與生物學(xué)功能及其作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA(competitive endogenous RNA,ceRNA)與微小RNA( microRNA,miRNA)共同參與DR發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子機(jī)制、調(diào)控作用及其治療前景進(jìn)行綜述。

    1 circRNA概述

    circRNA是一種新型RNA分子、一種特殊的非編碼內(nèi)源性RNA(non coding endogenous RNA,neRNA),其廣泛存在于真核生物中,并在不同物種間均有發(fā)現(xiàn)[3]。由于circRNA具有共價(jià)封閉的環(huán)狀結(jié)構(gòu),因而具有穩(wěn)定性、且功能復(fù)雜,在組織或疾病中具有特異性表達(dá),與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。根據(jù)circRNA在基因組位置的不同,circRNA可分為一個(gè)外顯子、多個(gè)外顯子、內(nèi)含子、外顯子-內(nèi)含子、基因間和反義circRNA等幾種類(lèi)型[4]。

    circRNA的生物學(xué)功能[5]主要有:(1)因含有miRNA響應(yīng)元件(miRNA response element,MRE) ,可作為ceRNA結(jié)合miRNA,抑制miRNA與細(xì)胞質(zhì)中信使RNA(messenger RNA,mRNA)結(jié)合,從而調(diào)控基因表達(dá);(2)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄;(3)蛋白質(zhì)吸附;(4)其他:選擇性剪切作用,蛋白質(zhì)翻譯等。

    2 circRNA與DR

    2.1circRNA在DR中的調(diào)控作用血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retina barrier,BRB)由內(nèi)屏障和外屏障組成。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮及其連接形成血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障,視網(wǎng)膜毛細(xì)血管分布在視網(wǎng)膜內(nèi)6層,屬連續(xù)型毛細(xì)血管,由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基膜構(gòu)成,周細(xì)胞[6]是沿毛細(xì)血管壁和毛細(xì)血管后小靜脈間隔存在的細(xì)胞,位于內(nèi)皮細(xì)胞外側(cè)。周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用對(duì)維持血管穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。而視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)位于視網(wǎng)膜外層,形成BRB,RPE細(xì)胞除了有選擇性通透性外,也能夠主動(dòng)運(yùn)輸。DR的主要病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞等發(fā)生炎癥反應(yīng)甚至凋亡、RPE細(xì)胞功能損傷或丟失、微血管通透性增加、病理性新生血管增生等,與內(nèi)外屏障功能被破壞均有關(guān)系。

    研究發(fā)現(xiàn),circPWWP2A與DR具有明顯相關(guān)性,是周細(xì)胞內(nèi)特異性的circRNA分子,糖尿病導(dǎo)致其在周細(xì)胞內(nèi)表達(dá)應(yīng)激性地升高,而在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)無(wú)顯著差異[7]。Liu等[8]研究顯示,circPWWP2A可通過(guò)外泌體從周細(xì)胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞,circPWWP2A攝取異??蓪?dǎo)致周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用異常及視網(wǎng)膜血管功能障礙,提示circPWWP2A可能是DR發(fā)病機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子之一。同樣也有研究顯示,circZNF532在高血糖應(yīng)激下的周細(xì)胞、糖尿病小鼠模型的視網(wǎng)膜血管和糖尿病患者的玻璃體中的表達(dá)上調(diào)[9]。circZNF532可維持周細(xì)胞功能、促進(jìn)周細(xì)胞的增殖、維持微血管穩(wěn)態(tài),保護(hù)其免受高糖刺激,并延緩視網(wǎng)膜血管功能障礙的進(jìn)展。Zhou等[10]研究circ-ITCH在糖尿病RPE細(xì)胞中的生物學(xué)效應(yīng)并探討其潛在作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)在糖尿病大鼠RPE細(xì)胞中circ-ITCH的表達(dá)顯著低于正常大鼠。糖尿病誘導(dǎo)RPE細(xì)胞中與炎癥、BRB破壞、新生血管形成相關(guān)的因子基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (Matrix metalloproteinase-2,MMP-2) 、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (Matrix metalloproteinase-9,MMP-9) 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)增加,但體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)過(guò)表達(dá)circ-ITCH對(duì)這些因子產(chǎn)生抑制作用。

    2.2circRNA與miRNA在調(diào)控DR中的相互作用circRNA最突出的功能是其作為miRNA海綿通過(guò)抑制miRNA活性來(lái)調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)[11]:circRNA是一種競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA(ceRNA),含有多個(gè)MREs,可以與多個(gè)miRNA結(jié)合;circRNAs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合(海綿樣吸附)miRNA,則可影響miRNA的活性;解除miRNA對(duì)其靶基因的抑制作用,從而促進(jìn)靶基因的表達(dá)。circRNA可以擁有多個(gè)miRNA的MREs,也可以擁有單個(gè)miRNA的多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。

    大多數(shù)circRNA存在于細(xì)胞質(zhì)中,在細(xì)胞核中可以檢測(cè)到部分circRNA的存在,這些 circRNA可與宿主基因啟動(dòng)子區(qū)的RNA聚合酶Ⅱ反應(yīng),調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄[12]。并且,circRNA 不僅具有miRNA的結(jié)合元件,而且還具有蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)[13],當(dāng)circRNA與靶蛋白結(jié)合時(shí),也會(huì)對(duì)這類(lèi)蛋白加以調(diào)控。

    miRNA與視網(wǎng)膜微血管病變的關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)之一。He等[14]通過(guò)RNA測(cè)序和生物信息學(xué)分析比較了增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)與非糖尿病患者玻璃體中circRNA表達(dá)譜的轉(zhuǎn)錄水平,結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,PDR組共檢測(cè)到122個(gè)上調(diào)的circRNA和9個(gè)下調(diào)的circRNA,818個(gè)上調(diào)的miRNA和864個(gè)下調(diào)的miRNA;進(jìn)一步對(duì)circRNA和miRNA相互作用分析顯示,每個(gè)circRNA都可以與至少5個(gè)miRNA相互作用,其中部分miRNA在DR組中發(fā)生下調(diào),其對(duì)DR的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。

    circRNA與miRNA在生物體內(nèi)的調(diào)控平衡一旦被打破,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂和疾病的發(fā)生。circRNA作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA在視網(wǎng)膜微血管病變中的主要機(jī)制如下。

    2.2.1circRNA參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜周細(xì)胞功能近期研究發(fā)現(xiàn)circPWWP2A與視網(wǎng)膜微血管病變具有明顯相關(guān)性[7]:在體內(nèi)、外高糖環(huán)境下,circPWWP2A的表達(dá)水平均顯著上調(diào),circPWWP2A通過(guò)海綿樣吸附miR-579以發(fā)揮ceRNA的作用,導(dǎo)致下游靶基因Angiopoietin 1/ Occludin/ SIRT 1表達(dá)的增加,進(jìn)而參與調(diào)控DR周細(xì)胞功能及周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用。該研究表明,可以通過(guò)外源性干預(yù)來(lái)增加cPWWP2A/抑制miR-579表達(dá),從而達(dá)到改善糖尿病性微血管病變對(duì)組織的損傷。Jiang等[9]研究發(fā)現(xiàn)circZNF532通過(guò)充當(dāng)miR-29a-3p海綿并誘導(dǎo)神經(jīng)元膠原抗原(neuron-glia antigen2,NG2)、賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2 (lysyl oxidase-like 2,LOXL2)和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2(cyclin dependent kinase 2,CDK2)的表達(dá)增加來(lái)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜周細(xì)胞生物學(xué),改善周細(xì)胞變性和血管功能障礙。因此,利用circZNF532誘導(dǎo)或miR-29a-3p拮抗的方法可以治療DR。

    2.2.2circRNA參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞功能Zou等[15]研究表明,通過(guò)對(duì)沉默circCOL1A2、減少其對(duì)miR-29b的海綿樣吸附,從而增強(qiáng)miR-29b表達(dá)來(lái)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá),來(lái)抑制高糖誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human retinal microvascular endothelial cells,hRMECs)的增殖、遷移、血管通透性增加和新生血管生成,該研究提示靶向調(diào)控circCOL1A2可能成為DR的治療手段之一。

    Zhu等[16]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病條件下miR-20b-5p上調(diào)可促進(jìn)hRMECs的增殖、遷移和管狀形成,circDNMI3B作為miR-20b-5p的海綿被下調(diào)。過(guò)表達(dá)circDNMI3B可減少糖尿病大鼠視網(wǎng)膜無(wú)細(xì)胞毛細(xì)血管數(shù)量,減輕視覺(jué)損傷。該研究揭示了circDNMI3B和miR-20b-5p在DR患者增生性纖維血管膜中的表達(dá)變化,為DR提供了一種潛在的治療策略。

    Liu等[17]首次闡明了circ_0002570在DR發(fā)病機(jī)制中的分子機(jī)制,在DR患者和高糖誘導(dǎo)的hRMECs中,miR-1243、circ_0002570和血管生成素均異常表達(dá)。circ_0002570可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-1243抑制其表達(dá)從而上調(diào)血管生成素,介導(dǎo)了高糖誘導(dǎo)的hRMECs功能障礙。因此可通過(guò)調(diào)節(jié)circ_0002570-miR-1243-血管生成素軸來(lái)治療DR。

    Zeng等[18]研究表明circ_0001879與miRNA-30-3p競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制其活性,從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管功能障礙。因此可以通過(guò)沉默circ-0001879靶向miR-30-3p來(lái)調(diào)節(jié)hRMECs的功能,抑制高糖條件下hRMECs的增殖和遷移,circ-0001879可能成為DR的一種潛在標(biāo)志物和分子治療靶點(diǎn)。

    2.2.3circRNA參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能Sun等[19]研究發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0041795在高糖誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞-19(adult retinal pigment epithelial cell-19,ARPE-19)中表達(dá)明顯上調(diào),而miR-646表達(dá)下調(diào);并發(fā)現(xiàn)下調(diào)hsa_circ_0041795顯著抑制了ARPE-19細(xì)胞中炎癥因子,如TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)的表達(dá)。其機(jī)制可能是下調(diào)hsa_circ_0041795,海綿樣吸附miR-646能力減弱,miR646的表達(dá)顯著增加,促進(jìn)ARPE-19細(xì)胞增殖提高外屏障功能、改善炎癥和細(xì)胞凋亡,因而在DR的治療中顯示出新的潛力。

    細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激是DR進(jìn)展的標(biāo)志,Li等[20]發(fā)現(xiàn)circRNA_0084043通過(guò)海綿樣吸附miR-140-3p和誘導(dǎo)RPE細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(transforming growth factor-alpha,TGF-α)基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)DR的發(fā)展。miR-140-3p是circRNA_0084043的下游靶標(biāo),它可以被circRNA_0084043負(fù)調(diào)控;circRNA_0084043 的缺失顯著增加了ARPE-19細(xì)胞存活率并抑制了高糖誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞損傷及凋亡,并降低了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的各項(xiàng)指標(biāo)。這項(xiàng)研究可能為臨床治療DR在血-視網(wǎng)膜外屏障方面提供了新的線索。

    總之,circRNA 可以作為關(guān)鍵的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA發(fā)揮作用,它可以海綿樣吸附相應(yīng)的miRNA并影響包括DR在內(nèi)的多種疾病的病理發(fā)展變化過(guò)程。已有研究證實(shí)circRNA在DR中發(fā)揮重要作用,但目前的研究仍顯不足,上述circRNA作用機(jī)制尚未確切闡明,還有大量circRNA的功能在視網(wǎng)膜微血管病變中未被驗(yàn)證;但是circRNA與miRNA在調(diào)控DR發(fā)生發(fā)展中的相互作用機(jī)制已出現(xiàn)新的端倪。

    3結(jié)論與展望

    根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(international diabetes federation,IDF)的報(bào)告[21],2019年全球有4.63億人患有糖尿病,預(yù)計(jì)到2040年這一數(shù)字將上升到6. 45億。糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的控制必將成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

    雖然已發(fā)現(xiàn)多種circRNA對(duì)DR病理過(guò)程具有調(diào)控作用,但其在多個(gè)研究方向尚處于空白,如circRNA對(duì)DR調(diào)控的確切作用靶點(diǎn)、同一circRNA在不同條件下其作用不同的原因,以及在人體不同組織中的作用有何異同等。但有理由相信,隨著科技的發(fā)展,circRNA將成為人類(lèi)認(rèn)識(shí)疾病的一個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn),circRNA在人類(lèi)疾病中的意義將被越來(lái)越多的研究詮釋。circRNA作為一種新型的內(nèi)源性非編碼RNA,可能在各種眼病[22-25]的病變進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,包括翼狀胬肉、白內(nèi)障、青光眼、DR、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、年齡相關(guān)性黃斑變性和同型半胱氨酸血癥引起的眼病。Guo等[26]總結(jié)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) circRNA在不同眼病中表現(xiàn)出不同的作用和表達(dá)模式,在體內(nèi)的失調(diào)似乎與許多生物學(xué)過(guò)程有關(guān),如生存能力、增殖和細(xì)胞凋亡等。但是目前用于識(shí)別和驗(yàn)證circRNA的技術(shù)在很大程度上仍處于實(shí)驗(yàn)階段,方法仍有待標(biāo)準(zhǔn)化。因此,circRNA靶向干預(yù)雖然可能是一種有前途的治療糖尿病相關(guān)性眼病(包括視網(wǎng)膜微血管病變)的方法,但是還需要進(jìn)一步的深入研究,期待未來(lái)有更多的研究證實(shí)circRNA在眼病診治中的作用,以實(shí)現(xiàn)circRNA成為眼病診斷和預(yù)后評(píng)估新的生物標(biāo)志物、治療靶標(biāo)。

    猜你喜歡
    高糖微血管內(nèi)皮細(xì)胞
    乙型肝炎病毒與肝細(xì)胞癌微血管侵犯的相關(guān)性
    淺議角膜內(nèi)皮細(xì)胞檢查
    葛根素對(duì)高糖誘導(dǎo)HUVEC-12細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用
    中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:04
    丹紅注射液對(duì)高糖引起腹膜間皮細(xì)胞損傷的作用
    中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:18:21
    雌激素治療保護(hù)去卵巢對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的初步機(jī)制
    細(xì)胞微泡miRNA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控
    張掖市甜菜高產(chǎn)高糖栽培技術(shù)
    IMP3在不同宮頸組織中的表達(dá)及其與微血管密度的相關(guān)性
    上皮性卵巢癌組織中miR-126、EGFL7的表達(dá)與微血管密度的檢測(cè)
    痰瘀與血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系研究
    久久久久久久久久人人人人人人| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 女人久久www免费人成看片| av在线观看视频网站免费| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 日本wwww免费看| 日日撸夜夜添| 国产综合精华液| 男人和女人高潮做爰伦理| 中文字幕免费在线视频6| 欧美人与善性xxx| freevideosex欧美| 成人漫画全彩无遮挡| 一本久久精品| 少妇精品久久久久久久| 在线看a的网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 秋霞伦理黄片| 永久免费av网站大全| 久久久久视频综合| 人妻人人澡人人爽人人| 99热这里只有精品一区| .国产精品久久| 最新中文字幕久久久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 18禁动态无遮挡网站| 午夜福利,免费看| 亚洲精品视频女| 亚洲精品色激情综合| 精品卡一卡二卡四卡免费| 99热这里只有精品一区| 高清午夜精品一区二区三区| 大码成人一级视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| av国产精品久久久久影院| 热re99久久精品国产66热6| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲,一卡二卡三卡| 91精品国产九色| 国产精品99久久久久久久久| 又大又黄又爽视频免费| 一级毛片我不卡| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲经典国产精华液单| 免费观看无遮挡的男女| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 高清欧美精品videossex| 中文在线观看免费www的网站| 国产男女超爽视频在线观看| 大码成人一级视频| 欧美日韩av久久| 美女中出高潮动态图| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品三级大全| 国产美女午夜福利| 中国美白少妇内射xxxbb| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久久久久国产电影| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久久网色| 男女无遮挡免费网站观看| 国产免费一级a男人的天堂| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 免费av中文字幕在线| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲,欧美,日韩| 五月伊人婷婷丁香| 婷婷色综合www| 黄色欧美视频在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 人人澡人人妻人| 另类精品久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 久久久国产一区二区| 国产精品一区www在线观看| 99久久精品一区二区三区| 男女边摸边吃奶| 日韩强制内射视频| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲第一区二区三区不卡| 一级片'在线观看视频| 乱系列少妇在线播放| 国产在线男女| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲成人手机| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产永久视频网站| 天美传媒精品一区二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产在线免费精品| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲欧洲日产国产| 在现免费观看毛片| 乱码一卡2卡4卡精品| 免费大片黄手机在线观看| 久久99一区二区三区| 日本av免费视频播放| 高清av免费在线| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲第一av免费看| 国产精品.久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 一边亲一边摸免费视频| 我的老师免费观看完整版| 国产精品偷伦视频观看了| 久久久久视频综合| 精华霜和精华液先用哪个| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久精品久久精品一区二区三区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品夜色国产| 日日爽夜夜爽网站| 校园人妻丝袜中文字幕| 丰满饥渴人妻一区二区三| 青春草亚洲视频在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 麻豆乱淫一区二区| 两个人免费观看高清视频 | 少妇人妻久久综合中文| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产美女午夜福利| 在线观看一区二区三区激情| 久久久国产精品麻豆| 一区二区三区精品91| 有码 亚洲区| 我要看黄色一级片免费的| 自线自在国产av| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲真实伦在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 99久久精品国产国产毛片| 丝瓜视频免费看黄片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日本与韩国留学比较| 伦理电影免费视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 性色av一级| 国产在线男女| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩大片免费观看网站| 91精品国产国语对白视频| 啦啦啦啦在线视频资源| kizo精华| 两个人的视频大全免费| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 午夜福利视频精品| 18禁动态无遮挡网站| 国产毛片在线视频| 午夜日本视频在线| 男女边吃奶边做爰视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 新久久久久国产一级毛片| 黑丝袜美女国产一区| 深夜a级毛片| 国产黄片视频在线免费观看| 日韩一区二区三区影片| 在线观看一区二区三区激情| 成人亚洲精品一区在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 精品一区二区免费观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 嫩草影院入口| 自线自在国产av| 国产在线免费精品| 最黄视频免费看| 久久久久久久精品精品| 亚洲av综合色区一区| 亚洲精品一二三| 亚洲精品亚洲一区二区| 多毛熟女@视频| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲欧美精品自产自拍| 十分钟在线观看高清视频www | 精品亚洲成国产av| 免费av不卡在线播放| 成人国产麻豆网| 91精品国产国语对白视频| 99久久人妻综合| 熟女电影av网| 亚洲精品乱久久久久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产日韩一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲人成网站在线播| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 五月伊人婷婷丁香| 一二三四中文在线观看免费高清| 色视频www国产| 在线播放无遮挡| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 久久精品久久久久久久性| 亚洲久久久国产精品| 日本色播在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 久久久久久人妻| 久久久国产精品麻豆| 极品人妻少妇av视频| 亚洲国产最新在线播放| 日日啪夜夜爽| 九九在线视频观看精品| 中国三级夫妇交换| 免费观看的影片在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久久久久伊人网av| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲第一av免费看| 男的添女的下面高潮视频| 丰满乱子伦码专区| 国产中年淑女户外野战色| 欧美高清成人免费视频www| 久久99蜜桃精品久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 97超视频在线观看视频| 日韩亚洲欧美综合| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲精品视频女| 一级毛片久久久久久久久女| 一级av片app| 久久久久国产网址| 视频区图区小说| 一区二区三区四区激情视频| 免费看日本二区| 精品酒店卫生间| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲第一av免费看| 日韩人妻高清精品专区| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲av综合色区一区| 久久久久久久久久久免费av| 中国三级夫妇交换| 丝袜脚勾引网站| 国产又色又爽无遮挡免| 街头女战士在线观看网站| 视频中文字幕在线观看| 成年av动漫网址| 精品国产露脸久久av麻豆| 一边亲一边摸免费视频| 国产精品一二三区在线看| 免费看光身美女| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产在线男女| 久久久久精品久久久久真实原创| 六月丁香七月| 久久久久久久大尺度免费视频| h日本视频在线播放| 色婷婷av一区二区三区视频| 99九九在线精品视频 | 大片电影免费在线观看免费| 久久99热6这里只有精品| 大香蕉久久网| 亚洲av男天堂| 在现免费观看毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精华霜和精华液先用哪个| 一级毛片我不卡| 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品视频女| 中文字幕av电影在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品aⅴ在线观看| 9色porny在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美xxⅹ黑人| 精品一区在线观看国产| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费观看在线日韩| 日韩强制内射视频| 老熟女久久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品久久久久久av不卡| 黄色欧美视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 日韩成人伦理影院| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 免费观看性生交大片5| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲熟女精品中文字幕| 一级av片app| 蜜臀久久99精品久久宅男| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 一本一本综合久久| 一级片'在线观看视频| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲国产av新网站| 免费看日本二区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产有黄有色有爽视频| 一本大道久久a久久精品| 波野结衣二区三区在线| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲国产日韩一区二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产成人一区二区在线| 视频中文字幕在线观看| 久久久久久久久久成人| 午夜免费鲁丝| 熟女av电影| 亚洲精品国产色婷婷电影| 免费少妇av软件| 成人国产av品久久久| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲av.av天堂| 99热这里只有精品一区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 18禁动态无遮挡网站| 午夜av观看不卡| 久久99热6这里只有精品| 男人舔奶头视频| 曰老女人黄片| 国产成人精品久久久久久| 一级毛片我不卡| 国产高清不卡午夜福利| 精品少妇内射三级| 久久久久久久久久人人人人人人| 性色avwww在线观看| 久久久久久久久久久免费av| videossex国产| 波野结衣二区三区在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 最近中文字幕2019免费版| 大片免费播放器 马上看| 成人免费观看视频高清| 精品国产国语对白av| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人免费无遮挡视频| 国产探花极品一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲经典国产精华液单| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲av二区三区四区| 中文字幕av电影在线播放| 岛国毛片在线播放| 久久韩国三级中文字幕| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产有黄有色有爽视频| 女性被躁到高潮视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 街头女战士在线观看网站| 国产亚洲一区二区精品| 欧美日韩在线观看h| 超碰97精品在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲真实伦在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产黄频视频在线观看| 丝袜在线中文字幕| 草草在线视频免费看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 美女主播在线视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 草草在线视频免费看| 亚洲国产精品国产精品| xxx大片免费视频| 中文字幕久久专区| 国产精品欧美亚洲77777| 午夜免费男女啪啪视频观看| 一级二级三级毛片免费看| 麻豆成人av视频| 天美传媒精品一区二区| 五月开心婷婷网| 嫩草影院入口| 欧美xxⅹ黑人| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲av中文av极速乱| 人妻系列 视频| 国产黄频视频在线观看| 中文字幕制服av| 视频区图区小说| 日日啪夜夜爽| 国产成人精品婷婷| 欧美变态另类bdsm刘玥| 视频中文字幕在线观看| 色94色欧美一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 一本一本综合久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产成人freesex在线| 高清不卡的av网站| 最近中文字幕2019免费版| av不卡在线播放| 高清黄色对白视频在线免费看 | 日韩伦理黄色片| 丝瓜视频免费看黄片| 99久久中文字幕三级久久日本| 日本欧美视频一区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 尾随美女入室| 日日爽夜夜爽网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品熟女久久久久浪| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日本与韩国留学比较| 18禁动态无遮挡网站| 国产一区二区在线观看av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 大片电影免费在线观看免费| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品久久久久久av不卡| 国产成人精品久久久久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产极品天堂在线| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲综合色惰| 国产伦精品一区二区三区四那| av天堂久久9| 国产成人freesex在线| 精品卡一卡二卡四卡免费| 免费观看在线日韩| 韩国av在线不卡| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久久人妻| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 一级毛片久久久久久久久女| 夫妻性生交免费视频一级片| 五月天丁香电影| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久精品国产亚洲网站| 日韩一本色道免费dvd| 曰老女人黄片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 国产在线免费精品| 成人漫画全彩无遮挡| a级片在线免费高清观看视频| 男女国产视频网站| 亚洲第一av免费看| 桃花免费在线播放| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产黄频视频在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 天堂中文最新版在线下载| av不卡在线播放| 国产av精品麻豆| 青青草视频在线视频观看| 老女人水多毛片| 久久国产乱子免费精品| 人妻系列 视频| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品久久久久成人av| 精品国产露脸久久av麻豆| 嫩草影院入口| 日本黄色日本黄色录像| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 男人添女人高潮全过程视频| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费高清在线观看视频在线观看| 51国产日韩欧美| 免费人妻精品一区二区三区视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 少妇人妻一区二区三区视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 精品午夜福利在线看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| av又黄又爽大尺度在线免费看| videos熟女内射| 我的女老师完整版在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 99久久中文字幕三级久久日本| 丁香六月天网| 三级国产精品欧美在线观看| 久久6这里有精品| 黄色配什么色好看| 国产黄片视频在线免费观看| 一个人看视频在线观看www免费| 男女国产视频网站| h视频一区二区三区| 国产精品人妻久久久影院| 国产深夜福利视频在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美日韩精品成人综合77777| 男人狂女人下面高潮的视频| 午夜日本视频在线| 人妻系列 视频| 精品久久久久久久久亚洲| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产男人的电影天堂91| 99久久精品一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲不卡免费看| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 国产淫片久久久久久久久| 男女免费视频国产| 国产老妇伦熟女老妇高清| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 精品国产国语对白av| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲综合精品二区| 女人久久www免费人成看片| 国产高清有码在线观看视频| 黄色一级大片看看| 偷拍熟女少妇极品色| 免费大片黄手机在线观看| 99久久综合免费| 色网站视频免费| 一级毛片我不卡| 久久久午夜欧美精品| 97在线人人人人妻| 国产精品一区二区在线不卡| 在线天堂最新版资源| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲av.av天堂| 国产毛片在线视频| 99久国产av精品国产电影| 欧美日韩视频精品一区| 国产成人精品一,二区| 久久99热这里只频精品6学生| 人妻夜夜爽99麻豆av| 特大巨黑吊av在线直播| 夫妻午夜视频| 国产高清不卡午夜福利| 日本黄色片子视频| 国产男人的电影天堂91| av有码第一页| 国产中年淑女户外野战色| 日日撸夜夜添| 亚洲久久久国产精品| 在线 av 中文字幕| 精品久久久久久久久亚洲| 午夜免费观看性视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 美女大奶头黄色视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 777米奇影视久久| 国产在线视频一区二区| 水蜜桃什么品种好| 久久久久久伊人网av| 国产伦在线观看视频一区| 老司机亚洲免费影院| 最新中文字幕久久久久| 蜜桃在线观看..| 精品久久久精品久久久| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美一级a爱片免费观看看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品视频女| 丝袜喷水一区| 国精品久久久久久国模美| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 在线观看人妻少妇| 91在线精品国自产拍蜜月| 日韩人妻高清精品专区| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产永久视频网站| videos熟女内射| 国产黄片视频在线免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 日本91视频免费播放| 校园人妻丝袜中文字幕| a级毛片在线看网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 观看美女的网站| 久久久亚洲精品成人影院| 国产乱人偷精品视频| 午夜免费鲁丝| 日韩一本色道免费dvd| 日本91视频免费播放| 国产av国产精品国产| 久久久午夜欧美精品| 国产免费又黄又爽又色| 国产成人a∨麻豆精品| 只有这里有精品99| 精品视频人人做人人爽| 午夜老司机福利剧场| 久久国产乱子免费精品|