1例Kallmann綜合征女性患者臨床特點和妊娠結(jié)局及文獻復習▲

江 麗 夏千喜 王道剛

(1 四川省成都市郫都區(qū)婦幼保健院內(nèi)科，成都市 611730，電子郵箱：jiang_li71@163.com；2 四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川省成都市 610041)

先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)合成、分泌和/或功能障礙稱為特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)，當合并嗅覺喪失或減退時，又稱Kallmann綜合征，約占IHH的50%，部分Kallmann綜合征患者還可伴有其他器官缺陷。Kallmann綜合征女性患病率低，男女患病率比例為5 ∶1[1-2]，一旦女性患病則嚴重影響青春期發(fā)育和生育能力。目前，有關(guān)Kallmann綜合征婦女妊娠的文獻多為國外個案報告[3-8]，而國內(nèi)幾乎未見詳細的報告。因此，本文報告1例Kallmann綜合征女性的診斷、治療及妊娠結(jié)局，并復習相關(guān)文獻，以提高對Kallmann綜合征女性患者的認識。

1 臨床資料

患者女性，20歲，因“原發(fā)性閉經(jīng)，伴第二性征未發(fā)育，嗅覺喪失4年”于2014年2月11日就診于北京大學深圳醫(yī)院生殖內(nèi)分泌門診?；颊咭蛟l(fā)性閉經(jīng)從2010年(16歲時)開始在當?shù)乜h級醫(yī)院婦科就診，檢查發(fā)現(xiàn)子宮未發(fā)育，因診療條件有限，未能明確病因，予人工月經(jīng)周期藥物治療1個月(具體藥物不明)，無撤退性出血。此后患者因?qū)W習、工作等原因未再就診?；颊?0歲后仍無月經(jīng)初潮，遂于2014年2月11日至北京大學深圳醫(yī)院就診。既往史：否認重大疾病史，否認類固醇激素等藥物使用史及長期劇烈運動史。個人史：其母親孕2產(chǎn)1，患者為足月順產(chǎn)，生后母乳喂養(yǎng)。學習成績一般，初中學歷。家族史：父母非近親婚配，父系和母系家族中無類似病史。入院體格檢查：體溫 36.4℃，心率68次/min，呼吸頻率18次/min，血壓108/68 mmHg，身高145 cm，體重41 kg，無腋毛、陰毛，乳房略有發(fā)育(Tanner 1級)；心、肺、腹部檢查未見異常；外生殖器為女性，幼稚型。門診實驗室檢查結(jié)果：性激素檢查提示促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)3.01 mIU/mL(參考值范圍：10.87～58.6 mIU/mL)，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)11.05 mIU/mL(參考值范圍：16.7～113.6 mIU/mL)，雌二醇<20 pg/mL(參考值范圍：20～40 pg/mL)，泌乳素5.33 ng/mL(參考值范圍：2.74～19.61 ng/mL)，孕酮0.16 ng/mL(參考值范圍：<0.78 ng/mL)，睪酮0.12 ng/mL(參考值范圍：0.1～0.75 ng/mL)。甲狀腺功能檢查提示游離三碘甲狀腺原氨酸4.02 pmol/L(參考值范圍：2.30～6.30 pmo/L)，游離四碘甲狀腺原氨酸18.56 pmol/L(參考值范圍：10.30～24.50 pmo/L)，超敏促甲狀腺素2.296 mIU/L(參考值范圍：0.4～4.5 mIU/L)?？箍娎帐瞎芗に?.77 ng/mL(參考值范圍：0.24～11.78 ng/mL)。血常規(guī)檢查提示紅細胞計數(shù)4.28×1012/L(參考值范圍：3.5～9.5×1012/L)，血紅蛋白100 g/L(參考值范圍：115～150 g/L)，平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)81.1 fL(參考值范圍：82.0～100.0 fL)，平均紅細胞血紅蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)23.4 pg(參考值范圍：27～34 pg)，血清鐵蛋白78.4 ng/mL(參考值范圍：>20.0 ng/mL)。其他生化檢查如肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、血脂、凝血功能等檢查均未見異常。染色體檢查提示46,XX。乳腺超聲檢查提示雙側(cè)乳腺呈增生樣改變。子宮附件超聲檢查提示子宮切面大小為17 mm×18 mm×10 mm，宮體和宮頸之比接近1(考慮幼稚子宮)，雙側(cè)卵巢顯示不清。 上腹部、泌尿系超聲未見異常。垂體MRI檢測未見異常。右側(cè)腕關(guān)節(jié)X線片顯示右側(cè)掌指骨及尺橈骨遠端骨骺未完全閉合。骨密度檢查提示第1～4腰椎骨質(zhì)疏松，左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子骨質(zhì)疏松。初步診斷為Kallmann綜合征。于2014年3月21日開始給予性激素替代治療：替勃龍(南京歐加龍制藥，國藥準字H20051085)口服(2.5 mg/次，2次/d)以及碳酸鈣D3片(惠氏制藥，國藥準字H10950029)口服(0.5 g/次，2次/d)。長期服用以上藥物，約半年復診1次。

2014年10月1日門診復診時，患者身高146 cm，體重43 kg，乳房較前略有發(fā)育，仍無腋毛、陰毛。性激素檢查提示LH 1.711 mIU/mL，F(xiàn)SH 3.86 mIU/mL，雌二醇<20 pg/mL，泌乳素12.96 ng/mL，孕酮0.35 ng/mL，睪酮0.04 ng/mL。2015年3月17日復查子宮附件彩超提示子宮較小，考慮幼稚子宮，不除外鞍狀子宮(子宮切面大小為35 mm×30 mm×17 mm)，形態(tài)尚正常，內(nèi)膜呈“Y”形柱狀，厚約4.9 mm；右側(cè)卵巢大小約20 mm×12 mm，左側(cè)卵巢大小約20 mm×11 mm，內(nèi)均未見明確卵泡。2015年9月22日門診復診時，患者身高150 cm，體重44 kg，乳房略有發(fā)育，仍無腋毛、陰毛。復查子宮附件彩超提示子宮發(fā)育異常，擬診不全縱隔子宮，子宮及雙側(cè)卵巢偏小。因患者希望月經(jīng)來潮，給予人工月經(jīng)周期治療：戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20130009)口服，1 mg/次，2次/d，連續(xù)服用21 d；地屈孕酮(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批號：H20130110)口服，10 mg/次，2次/d，連續(xù)服用10 d；繼續(xù)服用碳酸鈣D3片(劑量、用法同前)?；颊唛L期服用上述藥物維持月經(jīng)周期。

患者于2015年10月結(jié)婚，婚后一直未避孕，未能自然受孕。2017年7月25日復查經(jīng)陰道子宮附件彩超提示不全縱隔子宮(子宮切面大小為31 mm×35 mm×17 mm)，子宮內(nèi)膜纖細，右側(cè)卵巢大小約16 mm×10 mm，內(nèi)見1～2個卵泡，較大卵泡大小約6 mm×4 mm，左側(cè)卵巢大小約18 mm×11 mm，內(nèi)見1～2個卵泡，較大卵泡大小約8 mm×6 mm。因患者有生育要求，2017年8月開始接受促排卵治療。促排卵治療方案：人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，hMG；麗珠制藥廠，國藥準字H10940097)肌內(nèi)注射，150 IU/d，6～8 d，每3 d復查1次超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，當優(yōu)勢卵泡直徑大于18 mm，立即給予肌內(nèi)注射1次人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG；上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20033378)10 000 IU，并指導同房。2017年8月至2018年2月，患者共接受促排卵治療5次。患者末次月經(jīng)時間為2018年3月7日，2018年3月12日開始注射用尿促性腺激素(廠家：煙臺東誠北方制藥有限公司；國藥準字：H20033109)75 IU/d，使用6～8 d，每3 d復查1次彩超監(jiān)測排卵。2018年3月18日彩超提示不全縱隔子宮，子宮內(nèi)膜厚約0.7 cm，右側(cè)卵巢大小約1.2 cm×1.1 cm，可見2～3個卵泡，較大者約20 mm×20 mm，左側(cè)卵巢大小約2.0 cm×1.5 cm，可見2～3個卵泡，較大者約8 mm×7 mm。于2018年3月18日晚予肌內(nèi)注射hCG 10 000 IU，并指導同房。2周后查血hCG升高，明確妊娠。

2018年5月29日(孕12周)來我院產(chǎn)科門診建卡產(chǎn)檢。血常規(guī)檢查提示紅細胞計數(shù)3.94×1012/L，血紅蛋白98 g/L，MCH 24.8 pg，MCV 77.9 fL；血清鐵蛋白93.7 ng/mL。地中海貧血基因檢測提示無缺失型和非缺失型α/β地中海貧血基因突變。2018年9月5日(孕26周)OGTT提示0 h、1 h、2 h血糖分別為4.02 mmol/L、8.91 mmol/L、9.79 mmol/L，診斷為妊娠糖尿病，經(jīng)飲食控制、運動后血糖可達妊娠糖尿病血糖控制標準[9]。孕32周后患者出現(xiàn)明顯多飲(每日飲水12 000～15 000 mL)、多尿、夜尿增多，無多食、消瘦等，查血糖、電解質(zhì)、尿比重等未見異常。2018年11月23日(孕37+3周)因“全身皮膚瘙癢半月”入住我院產(chǎn)科。入院時身高150 cm，體重62 kg。輔助檢查：血常規(guī)檢查提示紅細胞計數(shù)3.58×1012/L，血紅蛋白88 g/L，MCH 24.6 pg，MCV 82.2 fL；血清鐵蛋白63.6 ng/mL。腎功能檢查提示血清尿素氮4.79 mmol/L(參考值范圍：1.43～7.14 mmol/L)，肌酐101.8 μmol/L(參考值范圍：19.8～87.1 μmol/L)。尿pH值6.0，尿比重1.01。肝功能提示ALT 31 U/L(參考值范圍：7～40 U/L)，AST 28 U/L(參考值范圍：13～35 U/L)，堿性磷酸酶315 U/L(參考值范圍：35～100 U/L)，膽汁酸22.7 μmol/L(參考值范圍：0～10 U/L)，診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，給予熊去氧膽酸膠囊(德國Dr.Falk Pharma GmbH，批號：H20181059)口服，0.25 g/次，2次/d。2018年11月30日(孕38+3周)剖宮產(chǎn)一重2 780 g女嬰，女嬰外觀無畸形，身長48 cm，出生后1 min、5 min、10 min Apgar評分分別為9分、10分、10分。術(shù)中可見子宮外觀呈馬鞍狀，宮底部見3.0 cm×4.0 cm不全子宮縱隔，雙側(cè)卵巢偏小，大小約1.0 cm×1.0 cm。2018年12月3日(術(shù)后3 d)復查性激素提示LH 0.46 mIU/mL，F(xiàn)SH 0.07 mIU/mL，雌二醇>1 000 pg/mL，泌乳素>200 ng/mL，孕酮>40 ng/mL，睪酮1.81 ng/mL。肝腎功能未見異常，甲狀腺功能檢查提示游離三碘甲狀腺原氨酸3.99 pmol/L(參考值范圍：3.07～5.28 pmo/L)，游離四碘甲狀腺原氨酸8.37 pmol/L(參考值范圍：5.92～10.81 pmo/L)，超敏促甲狀腺素4.36 mIU/L(參考值范圍：0.44～5.14 mIU/L)?；颊弋a(chǎn)后約3 d多飲、多尿癥狀消失，產(chǎn)后6周復查OGTT未見異常，母乳喂養(yǎng)至產(chǎn)后6個月。

2 討 論

Kallmann綜合征呈家族性或散發(fā)性發(fā)病，是由于先天性GnRH缺乏造成青春期下丘腦-垂體-性腺軸未能激活而表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和(或)不能生育，常合并有嗅覺喪失或減退及其他各種畸形[1]。Kallmann綜合征是基因突變性疾病，致病基因繁多，但患者的臨床表現(xiàn)與基因突變部位之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系，在同一家系中，甚至同卵雙胎中，其性腺功能減退和嗅覺異常的程度可能不同，治療效果也可能有差異[10-13]。該病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、B超或MRI等影像學檢查以及內(nèi)分泌檢查。本文報告的女性患者20歲仍無月經(jīng)初潮，伴第二性征未發(fā)育，嗅覺喪失，染色體核型未見異常(46，XX)，激素水平檢測雌二醇、LH、FSH均低于正常水平，垂體分泌的其他激素如甲狀腺激素、泌乳素水平未見異常，垂體MRI檢測亦未見異常，右側(cè)腕關(guān)節(jié)X線片提示骨齡落后，故診斷為Kallmann綜合征。

Kallmann綜合征的治療需根據(jù)不同的年齡階段和生育要求采取不同的措施，治療目的是促進并維持第二性征的發(fā)育，恢復生育能力，提高骨密度，預防骨質(zhì)疏松。女性Kallmann綜合征最初的治療目的為模擬正常青春期發(fā)育過程，給予雌激素治療，以促進性器官和第二性征的發(fā)育。待卵巢、子宮發(fā)育達到或接近成年女性時，加用孕激素建立月經(jīng)周期，保護子宮內(nèi)膜。同時，考慮到低雌激素水平可導致骨質(zhì)疏松等，建議常規(guī)補充鈣劑和維生素D。Tang等[3]的研究結(jié)果顯示，雌激素促進子宮、卵巢發(fā)育的關(guān)鍵在最初3年，子宮大小和內(nèi)膜厚度會逐漸增加，3年后則無明顯變化。但Kallmann綜合征女性由于青春期下丘腦-垂體-性腺軸未能激活，卵巢、子宮錯過了最佳發(fā)育時間，以及雌孕激素受體可能較正常青春期發(fā)育女性減少或敏感性降低，即使給予較長時間的雌激素治療，卵巢、子宮的發(fā)育仍會受影響，例如本例患者接受性激素替代治療3年余，隨訪婦科超聲提示雖卵巢、子宮逐漸發(fā)育，但最終卵巢偏小，有縱隔子宮。此外還有研究報告Kallmann綜合征女性存在雙角子宮[14]。

Kallmann綜合征女性由于促性腺激素水平低，不能形成成熟卵泡和自發(fā)性排卵，導致自然受孕困難。目前hCG、hMG、高純度重組人LH、高純度重組人FSH以及脈沖式GnRH等均可用于Kallmann綜合征女性的促排卵治療，可誘發(fā)卵泡成熟和促進排卵，使其獲得受孕機會[3,5-7,14-15]。研究顯示，hMG+hCG用于Kallmann綜合征婦女的促排卵治療，6個周期后累計受孕率可達72%[16]，本例患者采用同樣的促排卵治療方案，5個治療周期后自然受孕。另有文獻報告，睪酮也可增加Kallmann綜合征女性的受孕概率[17]。Kallmann綜合征女性的受孕方式可以用促排卵自然受孕和胚胎移植[4-8,14,18]。

Kallmann綜合征孕婦常見的合并癥有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠高血壓、妊娠糖尿病等[4-6]，但未見合并地中海貧血的報告。本文報告的這例Kallmann綜合征孕婦同時合并妊娠期糖尿病和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積。此外，該患者孕前和孕期貧血，MCV、MCH降低，表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血，而反復血清鐵蛋白檢查未見異常，地中海貧血基因檢測排除了缺失型和非缺失型α和β地貧基因突變?？紤]到Kallmann綜合征與地中海貧血均是基因缺陷性疾病，故不能排除Kallmann綜合征孕婦合并的小細胞低色素性貧血，是由除了缺失型和非缺失型α和β地貧基因突變以外的其他少見地中海貧血基因突變引起的可能。

Kallmann綜合征孕婦可以自然分娩[18]，但從孕期合并癥、并發(fā)癥以及母嬰安全的角度出發(fā)，多數(shù)Kallmann綜合征孕婦選擇剖宮產(chǎn)[4-8,14,18]。本文的Kallmann綜合征婦女由于合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積而選擇剖宮產(chǎn)。Kallmann綜合征婦女產(chǎn)后泌乳素水平正常，可正常哺乳[4,6,18]，本病例產(chǎn)后泌乳素水平高，母乳喂養(yǎng)至產(chǎn)后6個月。

總之，Kallmann綜合征是一種少見病，主要影響女性第二性征發(fā)育和生育能力，但通過雌激素替代治療可獲得第二性征發(fā)育，有生育要求的婦女可通過多種方式促進卵泡成熟和排卵而獲得受孕機會。Kallmann綜合征孕婦在孕期合并癥、分娩方式、產(chǎn)后哺乳等方面都與正常女性無明顯差別。