空氣粉塵污染對大腦影響的MRI 研究進(jìn)展

祝玉琦 尹波 于澤寬 耿道穎 ，*

隨著全球工業(yè)化迅速推進(jìn)和城市建設(shè)飛速發(fā)展，空氣粉塵污染對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危害已經(jīng)成為人們?nèi)遮呹P(guān)注的話題。近年來，MRI 技術(shù)已用于探究粉塵污染對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響，并發(fā)現(xiàn)空氣污染與腦萎縮、腦小血管病以及阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）等均存在關(guān)聯(lián)，還能夠影響大腦的功能變化，如改變神經(jīng)纖維的發(fā)育、破壞腦網(wǎng)絡(luò)分離與整合之間的平衡、擾亂神經(jīng)元代謝等。本文就空氣粉塵污染對大腦影響的MRI 研究進(jìn)展予以綜述。

1 空氣粉塵污染對大腦影響的可能機(jī)制

空氣中的粉塵顆粒（particulate matter,PM）通常指空氣中粒徑＜10 μm 的可吸入顆粒物，如PM10、PM2.5 等?？諝夥蹓m污染對大腦影響的可能機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、免疫炎性反應(yīng)、血管性作用以及與遺傳因素的相互作用等[1]。臨床研究認(rèn)為，當(dāng)PM粒徑達(dá)到納米級別時(shí)，就可以通過嗅神經(jīng)與嗅球直接進(jìn)入大腦[2]。外源性沉積粉塵產(chǎn)生的活性氧會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與DNA 氧化損傷，使神經(jīng)發(fā)生退行性改變[3]。同時(shí)，粉塵污染物會激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與免疫防御，釋放大量炎性因子進(jìn)而加重神經(jīng)細(xì)胞損傷[4]。由于大腦受到上述氧化應(yīng)激與炎性因子的共同影響，導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及凝血因子水平異常，從而可能會觸發(fā)腦血管事件[5-7]。此外，生物遺傳方面的研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白 E（apolipoprotein E,APOE）ε4 等位基因能與高濃度PM 環(huán)境產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)ε4 攜帶人群的認(rèn)知功能障礙和大腦衰老[8-9]。在上述多種機(jī)制的共同作用下，空氣粉塵污染對大腦的不利影響逐漸積累，從而引起大腦在解剖結(jié)構(gòu)與功能上的一系列改變。

2 空氣粉塵污染對大腦影響的MRI 研究

MRI 是目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常用的檢查方法，大腦結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生的病理變化可以通過相應(yīng)的MRI 序列進(jìn)行檢測。通過結(jié)構(gòu)MRI 和功能MRI 技術(shù)可為空氣污染引起的大腦損害提供可靠影像學(xué)依據(jù)，驗(yàn)證上述推測的臨床機(jī)制，并進(jìn)一步揭示空氣污染與神經(jīng)退行性疾病、腦小血管病及腦網(wǎng)絡(luò)功能連接異常之間的聯(lián)系。

2.1 結(jié)構(gòu)MRI 在粉塵污染對大腦影響的研究中，結(jié)構(gòu) MRI 的常用序列包括 T1WI、T2WI、基于 T1加權(quán)的三維磁化強(qiáng)度預(yù)備快速梯度回波（T1WI-3D-magnetization prepared rapid acquisition gradient echo,T1WI-3D-MPRAGE）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）等，主要可以從大腦整體、灰白質(zhì)、深部核團(tuán)的形態(tài)與體積和白質(zhì)信號改變的角度揭示空氣粉塵污染對大腦的損害作用。

臨床上，T1WI、T2WI 常用于顯示大腦整體形態(tài)以及灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)[10]。有研究者[11]采用T1WI 和T2WI序列觀察到交通相關(guān)的空氣污染物（traffic-related air pollutants,TRAP）對人腦結(jié)構(gòu)的影響主要體現(xiàn)在腦白質(zhì)體積縮小、灰質(zhì)厚度變小和基底節(jié)結(jié)構(gòu)萎縮。Casanova 等[12]基于 3D T1WI 序列展開研究，發(fā)現(xiàn)長期（平均3 年）暴露于高PM2.5 環(huán)境中會加速老年女性腦白質(zhì)萎縮。

T1WI-3D-MPRAGE 是一種基于反轉(zhuǎn)恢復(fù)預(yù)脈沖的三維超薄層T1WI 的快速掃描技術(shù)，簡稱MPRAGE。該序列具有較高的軟組織分辨力和空間分辨力，不僅能進(jìn)一步觀察腦內(nèi)精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)，還能實(shí)現(xiàn)灰白質(zhì)分割、局部體積測量和功能成像的融合[13-14]。Power 等[15]采用 MPRAGE 序列測量了多地區(qū)居民的大腦深部核團(tuán)（包括丘腦、尾狀核、殼核和蒼白球）體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深部核團(tuán)體積縮小與居住環(huán)境的較高PM2.5 存在相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)明尼蘇達(dá)州（高PM2.5 地區(qū)之一）的居民大腦整體容積也相對縮小。Cho 等[16]采用MPRAGE 序列分析了957 名成年人的PM 暴露濃度與腦皮質(zhì)厚度之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)長期暴露于高污染環(huán)境會導(dǎo)致成年人腦皮質(zhì)變薄。Hedges 等[17]用MPRAGE 序列分析老年人雙側(cè)丘腦體積與居住環(huán)境 PM2.5、PM2.5～10 和 PM10 濃度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示在高水平PM2.5～10 和PM10環(huán)境下丘腦體積縮小可能性更大。由此可見，粉塵污染確實(shí)能夠引起大腦整體、灰白質(zhì)和深部核團(tuán)等解剖結(jié)構(gòu)的形態(tài)與體積變化。此外，粉塵污染對重要功能結(jié)構(gòu)如海馬也有著不容忽視的負(fù)面作用。海馬主要負(fù)責(zé)短時(shí)記憶的存儲和定向，海馬體積縮小與AD 等神經(jīng)退行性疾病和抑郁癥等精神類疾病的發(fā)生都有關(guān)[18]。Hedges 等[19]采用 3D-MPRAGE 分析雙側(cè)海馬體積與 PM2.5、PM2.5～10 以及 PM10 之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，海馬體積縮小與PM2.5 高水平相關(guān)。因此，空氣粉塵污染還可能與神經(jīng)或精神類疾病關(guān)系密切[20]。

FLAIR 成像能夠通過抑制T2WI 上的腦脊液高信號來清晰顯示具有T2高信號的病變[21]。Furlong等[22]基于生物樣本庫進(jìn)行了一項(xiàng)包括約50 萬人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在空氣重度污染區(qū)進(jìn)行戶外活動的居民FLAIR 影像上腦白質(zhì)高信號增多，腦內(nèi)顆粒物沉積水平更高。Frantellizzi 等[10]對暴露于高TRAP 環(huán)境中的人群進(jìn)行長達(dá)15 年的隨訪，其中約6%的人群在FLAIR 影像上可出現(xiàn)腦白質(zhì)異常信號。Wu等[23]對中國人群的研究也發(fā)現(xiàn)PM10 與頭顱MRI（包括T1WI、T2WI 和FLAIR 序列）影像上檢測出的微梗死灶具有相關(guān)性。由此可見，基于FLAIR 序列觀察到的腦白質(zhì)改變說明空氣粉塵污染對腦小血管也有損害。

綜上所述，結(jié)構(gòu)MRI 不僅清晰展示了空氣粉塵污染環(huán)境下大腦的諸多形態(tài)變化，從影像學(xué)角度也證明空氣粉塵會加速大腦衰老與促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24-25]，同時(shí)提示空氣污染可能與腦小血管病具有相關(guān)性。

2.2 功能MRI 臨床常用的功能MRI 序列包括擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、血氧水平依賴（BOLD）和 MR 波譜成像（MRS）等，可以從腦組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動、血氧水平和代謝的角度揭示空氣粉塵污染對大腦的不利影響。目前，功能MRI 對空氣粉塵污染的研究以動物實(shí)驗(yàn)和兒童群體為主，大規(guī)模的人群研究還在進(jìn)一步探索中。

DWI 主要用于檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動。一些動物實(shí)驗(yàn)研究[26-27]證實(shí)，暴露于高濃度PM環(huán)境下的幼鼠大腦前扣帶回和海馬的DWI 信號降低，意味著這些區(qū)域神經(jīng)元結(jié)構(gòu)疏松、發(fā)育不完整，水分子活動受限程度較低，可能是由于空氣污染會導(dǎo)致神經(jīng)元軸突的密度降低、直徑減小和髓鞘受損。

DTI 是由DWI 發(fā)展而來的一種神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)，BOLD 技術(shù)則基于不同磁化物質(zhì)的信號差異進(jìn)行成像。將DTI 與BOLD 聯(lián)合應(yīng)用可以顯示腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)及不同腦區(qū)的功能連接變化[21，28]。Pujol 等[28]對 263 名兒童（8～12 歲）進(jìn)行 DTI 和 BOLD成像發(fā)現(xiàn)，在暴露于高污染環(huán)境下的兒童大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）中，距離較遠(yuǎn)的不同腦區(qū)之間功能連接減弱 (即腦網(wǎng)絡(luò)整合程度降低)，而距離較近的腦區(qū)之間功能連接增強(qiáng)(即腦網(wǎng)絡(luò)分離程度升高)；Pujol 等[29]進(jìn)一步分析了TRAP環(huán)境中的重金屬銅微粒濃度與兒童大腦發(fā)育的關(guān)系，結(jié)果提示處于較高銅微粒濃度環(huán)境下的兒童，其大腦尾狀核區(qū)域神經(jīng)纖維束發(fā)育遲緩，且靜息狀態(tài)下尾狀核和額葉皮質(zhì)之間的功能連接減少。由此可見，城市空氣污染會對兒童大腦產(chǎn)生負(fù)面影響，不僅可能引起兒童腦功能網(wǎng)絡(luò)整合與分離之間失去平衡，還很有可能會導(dǎo)致兒童大腦發(fā)育遲緩和認(rèn)知能力下降[30]。

MRS 主要利用MR 化學(xué)位移現(xiàn)象來測定活體組織代謝物的化學(xué)成分和含量，目前常用1H-MRS。Calderon-Garciduenas 等[31]采用 MRS 定量分析了暴露于重度空氣污染的兒童群體雙側(cè)海馬N-乙酰天門冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）的代謝率，發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬NAA/Cr 比值明顯下降，提示該區(qū)域的神經(jīng)元數(shù)目減少、突觸受損，在兒童時(shí)期就發(fā)生了早期神經(jīng)退行性改變。由此可見，空氣污染很可能與認(rèn)知功能下降和癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病的病理改變有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

目前的MRI 研究提示空氣污染可以對大腦產(chǎn)生損害。對于老年人，空氣粉塵污染主要可引起腦萎縮、認(rèn)知功能下降，同時(shí)可增加腦血管性疾病風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究多采用結(jié)構(gòu)MRI 分析；對于兒童，粉塵污染主要對其認(rèn)知功能、大腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，目前多采用腦功能MRI 分析[17]。腦結(jié)構(gòu)MRI與功能MRI 能夠?yàn)榭諝夥蹓m對大腦損害和疾病發(fā)生提供可靠影像學(xué)標(biāo)記。然而，當(dāng)前研究還存在一定局限性，例如：粉塵污染導(dǎo)致腦的結(jié)構(gòu)和功能損傷的詳細(xì)生物學(xué)通路仍需探索；由于各個(gè)地區(qū)的城市化程度、人群生活習(xí)慣等存在差異，研究的可重復(fù)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證；空氣污染與這些環(huán)境因素之間的相互作用也尚未明確等。未來的研究可以進(jìn)一步采用多模態(tài)MRI 技術(shù)來評估空氣粉塵污染對腦結(jié)構(gòu)和功能的影響，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有針對性的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)防護(hù)。