壯 藥 治 療 肝 病 的 機(jī) 制 研 究 進(jìn) 展▲

吳鳳蘭 廖南盛 衛(wèi)家潤 劉家玲 何毅軒 陳月橋

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病一區(qū)， 廣西南寧市 530023)

【提要】 目前肝病的發(fā)病率仍較高，嚴(yán)重威脅民眾健康，尋找多途徑治療慢性肝病是臨床的迫切需求。壯藥是頗具民族特色的傳統(tǒng)藥物，在治療肝病方面具有一定的優(yōu)勢。本文對壯醫(yī)藥治療肝病的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為深入研究壯醫(yī)藥在治療肝病中的作用提供參考。

目前，全球約有15億人患有慢性肝病，這造成了全球巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。在中國約有3億人受肝病的影響，其中每年死于肝癌的患者占世界肝癌患者的51%[2]。目前主要采用抗病毒、護(hù)肝降酶、調(diào)節(jié)免疫等治療慢性肝病，但大多病情遷延難愈，因此探索多途徑、多靶點的治療方式十分必要。

壯醫(yī)認(rèn)為毒虛致百病，肝病的發(fā)生是毒邪侵入人體，肝臟內(nèi)的龍路火路閉塞，三氣不能同步而導(dǎo)致的[3]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用壯藥及其復(fù)方治療肝病，可獲得較好的臨床療效[4-5]。近年來有關(guān)壯藥治療肝病的機(jī)制研究較多，故本文就近年的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究提供參考。

1 壯藥清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是肝病發(fā)生的關(guān)鍵。有學(xué)者提出使用抗氧化劑來增強(qiáng)活性氧/活性氮的內(nèi)源性抗氧化作用，從而治療肝臟疾病[6-7]。乙醇代謝產(chǎn)生的活性氧可導(dǎo)致酒精性肝病，而抗氧化劑能有效防止酒精性肝病的惡化[8]。氧化應(yīng)激還能促使肝星狀細(xì)胞釋放促肝纖維化細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化的發(fā)生[9-10]。在肝癌早期，氧化應(yīng)激會激活核因子α、核因子κB、缺氧誘導(dǎo)因子1α，從而使癌細(xì)胞存活、腫瘤血管生長、腫瘤擴(kuò)散，這被認(rèn)為可能是致癌反應(yīng)[11-12]。由此可知，清除體內(nèi)過多的自由基及抗氧化是治療肝病的重要手段。

白花九里明是特色壯藥，具有鎮(zhèn)靜、止痛、止血、護(hù)肝的作用[13]，可通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的自由基清除作用、減少肝細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化、提高肝細(xì)胞的蛋白合成，從而起到護(hù)肝作用[14-15]。壯藥扁擔(dān)藤屬于葡萄科崖爬藤屬植物，具有較強(qiáng)的抗氧化能力[16]，扁擔(dān)藤醇提物能夠顯著增加四氯化碳所致肝損傷小鼠的血清SOD水平并降低血清丙二醛水平，從而起到護(hù)肝作用[17]。依肝達(dá)是由壯藥三姐妹、飯湯子、田基黃組成的復(fù)方制劑,具有利膽退黃、清熱解毒的功效，其護(hù)肝機(jī)制可能是通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化,促進(jìn)肝細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)、糖原、能量合成,改善肝臟循環(huán),增強(qiáng)免疫力等多環(huán)節(jié)、多靶點，發(fā)揮綜合治療護(hù)肝作用[18]。白花香蓮解毒方是用于治療慢性肝炎的壯藥方，具有較強(qiáng)的抗炎、護(hù)肝作用，能下調(diào)丙二醛水平,提高SOD水平，改善肝組織的病理損傷[19]。

2 壯藥抗肝纖維化

肝纖維化是由病毒感染、炎癥、藥物、有害環(huán)境、高脂飲食、酗酒、自身免疫反應(yīng)等引起的肝損害，是膠原沉積及細(xì)胞外基質(zhì)過度累積的結(jié)果[20]?；|(zhì)金屬蛋白酶被激活后可去除過多的細(xì)胞外基質(zhì)[21]。肝星狀細(xì)胞是產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源，活化的肝星狀細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)沉積和肝纖維化中起著關(guān)鍵作用[22]。已有研究表明，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積及抑制肝星狀細(xì)胞活性是治療肝纖維化的有效手段[23-24]。

有研究顯示，壯藥方白花丹消蠱湯可改善四氯化碳誘導(dǎo)的食蟹猴的肝纖維化程度，其機(jī)制可能與降低轉(zhuǎn)化生長因子β、α-平滑肌肌動蛋白的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，以及減少肝組織細(xì)胞外膠原的異常增生和沉積有關(guān)[25-26]。壯藥狗蟻草可能通過調(diào)節(jié)磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/p70核糖體蛋白S6激酶通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[27]。壯藥余甘子提取物具有較好的抗肝纖維化作用，能明顯降低肝組織的脂質(zhì)過氧化速率 ,提高SOD水平,促進(jìn)機(jī)體對自由基的清除[28]。壯藥排錢草的主要抗肝纖維化成分為黃酮及多酚類化合物[29]，其抗纖維化機(jī)制可能與抑制人源肝星狀細(xì)胞的增殖、減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成、降低人Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板衍生生長因子的含量有關(guān)[30-31]。壯藥狗肝菜的抗肝纖維化機(jī)制可能與抑制肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞、減少透明質(zhì)酸的合成、保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、減少層粘連糖蛋白的合成相關(guān)[32]。壯藥方柔肝化纖顆粒能上調(diào)CD4+T淋巴細(xì)胞水平,下調(diào)CD8+T淋巴細(xì)胞水平,增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫,抑制乙肝病毒,從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化[33]。

3 壯藥抗炎、抗病毒

炎癥及病毒感染是肝病惡化的關(guān)鍵。持續(xù)性的肝臟炎癥會引起肝纖維化、肝硬化及肝癌的發(fā)生[34-35]。肝臟炎癥與白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-3、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、干擾素等細(xì)胞因子相關(guān)[36]。據(jù)統(tǒng)計，2016年全球HBsAg陽性率為3.9%，抗病毒仍然是治療HBV感染的基石[37]。研究表明，壯藥土茯苓具有抗炎作用，其機(jī)制可能與抑制IL-1β、TNF-α活性和減少炎癥遞質(zhì)(如前列腺素E2、一氧化氮)的分泌相關(guān)[38]。汗衣臺可降低患者體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平，抑制HBV-DNA復(fù)制，減少炎癥因子IL-2的分泌,減輕免疫過強(qiáng)所導(dǎo)致的急性肝損傷[39]。壯藥三葉香茶菜能提高SOD水平，降低丙二醛、IL-6水平，減輕肝細(xì)胞炎癥，對小鼠自身免疫性肝病具有保護(hù)作用[40]，并且還能調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)Th1與Th2的動態(tài)平衡，從而起到護(hù)肝的作用[41]。金花茶的有效成分為金花茶多糖，可下調(diào)核因子κB、IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平及一氧化氮含量，從而抑制肝細(xì)胞炎癥[42]?？喽』ú璧挠行С煞植瓒喾涌梢种扑穆然冀閷?dǎo)的肝損傷小鼠的促炎因子TNF-α、NF-κB、IL-1β表達(dá)，減輕肝損傷[43]。壯藥山芝麻減輕慢性肝損傷的機(jī)制可能與抑制核因子κB信號通路、減輕炎癥反應(yīng)和減少肝細(xì)胞凋亡有關(guān)[44]。壯藥黃根可能通過抑制HBeAg、HBVx蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到抗病毒的作用[45]。實驗研究表明，壯藥依肝達(dá)可有效抑制細(xì)胞HBV-DNA的復(fù)制[46]，促進(jìn)IgM抗體的生成，提高補(bǔ)體C3、C4含量，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，提高機(jī)體免疫，從而抑制HBV[47]。

4 壯藥抗腫瘤

肝癌發(fā)病隱匿，預(yù)后不良，早期肝癌可通過手術(shù)治療，晚期肝癌的主要治療方法有經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞、放化療及靶向藥物治療等，但由于手術(shù)損傷、藥物毒副作用，獲益有限。實驗研究表明，壯藥復(fù)方鐵草膠囊可提高肝癌小鼠體內(nèi)IgM水平,誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高單核細(xì)胞吞噬功能，起到治療肝癌的作用[48]。壯藥制劑癌痛消膠囊可提高H22細(xì)胞荷瘤小鼠血清中TNF-α、γ干擾素的水平，調(diào)控細(xì)胞免疫因子，提高T淋巴細(xì)胞增殖能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而發(fā)揮抑癌作用[49]。

5 壯藥調(diào)脂

研究表明，壯藥黑老虎乙醇提取物可顯著降低大鼠血脂、游離脂肪酸水平,提高血清HDL-C水平,減少大鼠肝臟的脂肪沉積,減輕過氧化損傷,起到護(hù)肝作用[50]。壯藥制劑棒柄花葉清肝膠囊可改善患者肝功能，降低血脂水平[51]。

6 結(jié) 語

我國是慢性肝病大國，治療慢性肝病所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，從壯醫(yī)藥中挖掘出療效確切、安全、價格低廉的壯藥新藥用于治療慢性肝病具有重要意義。壯藥及其復(fù)方制劑能通過清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、抗肝纖維化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)脂等多途徑治療慢性肝病，療效確切，值得臨床推廣和運(yùn)用。但目前由于壯藥制劑及新藥開發(fā)尚少，加之對其認(rèn)知不足，臨床應(yīng)用受到一定的限制，今后可加大對壯藥治療肝病的宣傳力度，加強(qiáng)對其治療機(jī)制、藥理學(xué)的研究，從而發(fā)揮壯藥治療慢性肝病的優(yōu)勢，促進(jìn)壯醫(yī)藥的發(fā)展。