納洛酮治療失血性休克的臨床有效性研究

王益民 夏巍

失血性休克在臨床中比較常見(jiàn),該疾病主要指的是患者在短時(shí)間內(nèi)機(jī)體發(fā)生大量失血所造成的休克疾病。常見(jiàn)原因包含因外傷所導(dǎo)致的出血、食管曲張靜脈破裂、消化潰瘍性出血、婦產(chǎn)科疾病所引發(fā)的出血等?；颊咴诔鲅笫欠癯霈F(xiàn)休克,不僅取決于具體出血量,也和失血的速度存在極大關(guān)聯(lián)性。失血性休克往往是在大量快速失血未能得到及時(shí)補(bǔ)充的情況下所出現(xiàn)的疾病［1］。納洛酮(Naloxone)為一類(lèi)阿片受體拮抗藥物,其進(jìn)入到人體之后,在肝臟葡萄糖醛酸化、還原以及N-去烷基化的作用下短時(shí)間代謝。納洛酮-3-葡萄糖醛化物為納洛酮的最終代謝產(chǎn)物。納洛酮在早期被臨床用于麻醉鎮(zhèn)痛用藥過(guò)量以及中毒的治療中,當(dāng)前,其臨床應(yīng)用有所拓寬。相較于以往,現(xiàn)如今學(xué)術(shù)界針對(duì)于納洛酮的藥理作用以及臨床應(yīng)用都有了比較深入的研究。有文獻(xiàn)證實(shí)：納洛酮對(duì)于一氧化碳中毒有著調(diào)節(jié)性作用,且能夠提升失血性休克患者的搶救效率、解除呼吸抑制、保護(hù)缺血心肌、穩(wěn)定血壓、維持機(jī)體重要器官等。納洛酮安全性強(qiáng),不良反應(yīng)發(fā)生率低,偶見(jiàn)心律失常。為了全面探討納洛酮治療失血性休克的臨床有效性,結(jié)合實(shí)際情況,本文對(duì)上述命題加以分析,現(xiàn)做出如下報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本實(shí)驗(yàn)選擇2018 年11 月～2021 年11 月北京航天總醫(yī)院急診科收治的128 例失血性休克患者為研究對(duì)象。經(jīng)診斷患者均確診為失血性休克,符合衛(wèi)健委最新頒布的關(guān)于相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)干預(yù)方法的不同將患者分為對(duì)照組及觀察組,各64 例。對(duì)照組患者年齡18.52～56.39 歲,平均年齡(36.31±4.25)歲；男40 例、女24 例；原發(fā)性疾病：消化性潰瘍出血17 例、脾破裂15 例、肝破裂5 例、腎破裂4 例、宮外孕破裂4 例、下肢和骨盆粉碎性骨折19 例；休克程度：輕度20 例、中度26 例、重度18 例。觀察組患者年齡18.64～57.39 歲,平均年齡(37.58±4.26)歲；男41 例、女23 例；原發(fā)性疾病：消化性潰瘍出血12 例、脾破裂17 例、肝破裂7 例、腎破裂3 例、宮外孕破裂5 例、下肢和骨盆粉碎性骨折20 例；休克程度：輕度20 例、中度25 例、重度19 例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者入院之后接受常規(guī)治療,具體包含：對(duì)患者使用血管活性藥、輸血輸液治療、止血治療以及手術(shù)治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用鹽酸納洛酮注射液(北京華素制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023762)治療,藥物首劑量為2 mg,以2 mg/h的速率靜脈滴注,維持?jǐn)?shù)小時(shí)。

1.3 觀察指標(biāo) 分析兩組患者治療結(jié)果,并比較兩組患者干預(yù)前后脈搏以及血壓,血壓包括SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療結(jié)果分析 觀察組使用納洛酮后30 min內(nèi),55例患者血壓恢復(fù)到正常值,循環(huán)得以改善,脈搏有力緩慢,淺表靜脈處于充盈狀態(tài)；9 例患者血壓無(wú)顯著改變,加大納洛酮?jiǎng)┝亢笱獕壕S持正常,血壓正常時(shí)間為30～60 min,平均為46.25 min。對(duì)照組患者相關(guān)參數(shù)與干預(yù)前無(wú)明顯改變。

2.2 兩組患者干預(yù)前后脈搏以及血壓比較 干預(yù)前,兩組患者SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓及脈搏比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；干預(yù)后,觀察組患者SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓均高于對(duì)照組,脈搏低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者干預(yù)前后脈搏以及血壓比較(±s)

表1 兩組患者干預(yù)前后脈搏以及血壓比較(±s)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

失血性休克為院前急救工作中的常見(jiàn)疾病。倘若該類(lèi)患者沒(méi)有在第一時(shí)間得到有效治療,極有可能產(chǎn)生非可逆性嚴(yán)重后果。利用有效方式針對(duì)失血性休克患者開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)治療,短時(shí)間糾正其休克狀態(tài)為當(dāng)前院前急救工作的重要課題。在現(xiàn)場(chǎng),對(duì)患者開(kāi)展行之有效的針對(duì)病因治療為搶救失血性休克的關(guān)鍵所在。迅速擴(kuò)容、補(bǔ)液則為失血性休克患者搶救成功的必要性條件。

從失血性休克的病因來(lái)看,主要為在人體血容量不足以超越代謝功能時(shí)就會(huì)表現(xiàn)出失血性休克的癥狀。具體表現(xiàn)為血壓降低、心排出量減少、組織灌注量降低、機(jī)體處于無(wú)氧代謝狀態(tài)之中。在這種情況下,患者會(huì)表現(xiàn)出機(jī)體血液內(nèi)乳酸含量上升、代謝性酸中毒的情況。由于失血性休克患者存在血流再分布,導(dǎo)致其心臟以及大腦血液供應(yīng)尚可得到一定維持。如果在此刻血管進(jìn)一步收縮,會(huì)導(dǎo)致其肌體細(xì)胞受損,加重低血容量,最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)多器官功能衰竭的不良情況。失血性休克的臨床表現(xiàn)主要包含皮膚陰冷、皮膚表面溫度下降、皮膚蒼白、心動(dòng)過(guò)速或者嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、外周靜脈充盈性差、呼吸急促、尿液量減少、頸靜脈搏動(dòng)減弱、血壓值降低以及神志改變等。

針對(duì)于失血性休克患者來(lái)講,除了為其實(shí)施常規(guī)性急救干預(yù)之外,同時(shí)應(yīng)用納洛酮治療能夠取得滿(mǎn)意效果。從納洛酮抗失血性休克具體機(jī)制和臨床應(yīng)用方面來(lái)看,主要分為下述幾點(diǎn)：①納洛酮進(jìn)到人體之后,能夠有效穩(wěn)定溶酶體膜。有文獻(xiàn)表明［2］,納洛酮可發(fā)揮出顯著抑制溶酶體釋放的效果。納洛酮在失血性休克中的應(yīng)用以及內(nèi)啡肽系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),開(kāi)創(chuàng)了針對(duì)失血性休克病理變化與治療研究的全新領(lǐng)域。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)［3］：針對(duì)于失血性休克患者來(lái)講,應(yīng)用納洛酮治療能夠發(fā)揮出改善機(jī)體微循環(huán)以及血流動(dòng)力學(xué)的效果。這種藥物在預(yù)防和治療失血性休克并發(fā)癥、保護(hù)細(xì)胞功能方面發(fā)揮出了積極作用。雖然當(dāng)前學(xué)術(shù)界針對(duì)于納洛酮抗失血性休克的機(jī)制尚存在一定爭(zhēng)議,但值得說(shuō)明的是,現(xiàn)階段除了已知作用在阿片受體水平調(diào)節(jié)人體神經(jīng)內(nèi)分泌功能之外,納洛酮也存在著非阿片受體機(jī)制。這一點(diǎn)進(jìn)一步揭示了納洛酮擁有著更為寬廣的應(yīng)用范圍。②納洛酮能夠有效抑制花生四烯酸代謝?；ㄉ南┧嶂饕?jīng)過(guò)環(huán)氧化酶途徑生成代謝產(chǎn)物即前列腺素,其為感染性休克中的重要性炎癥介質(zhì)之一。相關(guān)文獻(xiàn)表明［4］：納洛酮在進(jìn)入到人體之后,能夠發(fā)揮出抑制花生四烯酸代謝的效果。③納洛酮能夠有效抑制中性白細(xì)胞釋放超氧自由基。對(duì)于人體而言,自由基有著比較強(qiáng)的破壞作用。現(xiàn)如今使用有效方式防治自由基損傷已然成為失血性休克治療中的重要內(nèi)容。當(dāng)前有文獻(xiàn)指出：臨床高劑量納洛酮所形成的藥物濃度水平雖然無(wú)法全面清除已經(jīng)生成的自由基,但其能夠有效抑制中性白細(xì)胞釋放超氧自由基陰離子水平,且表現(xiàn)出了顯著的計(jì)量-效應(yīng)關(guān)系［5］。此類(lèi)抑制效應(yīng)依賴(lài)阿片受體,右旋納洛酮以及左旋納洛酮均能夠發(fā)揮出該作用。

就當(dāng)前國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用納洛酮治療失血性休克的研究成果來(lái)看,雖然近百年以來(lái),學(xué)術(shù)界關(guān)于失血性休克急救過(guò)程中使用膠體液抑或是晶體液存在比較大的爭(zhēng)議。但值得注意的是,以上兩種液體均無(wú)法取得滿(mǎn)意的救治效果。利用有效方式在短期內(nèi)改善失血性休克患者機(jī)體血液循環(huán)為開(kāi)展抗失血性休克治療的重要所在。納洛酮為一類(lèi)經(jīng)人工合成的阿片受體拮抗制劑。這種藥物進(jìn)入到人體之后,可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的方式有效阻斷機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下生成的高水β-內(nèi)啡肽所介導(dǎo)的毒性效應(yīng),減少縮血管肽血漿內(nèi)皮素以及氧自由基水平［6,7］。當(dāng)前有諸多文獻(xiàn)［8-10］證實(shí)：針對(duì)于失血性休克患者來(lái)講,以常規(guī)干預(yù)方案為基準(zhǔn),同時(shí)對(duì)患者使用納洛酮治療能夠取得滿(mǎn)意效果。有文獻(xiàn)研究指出［5］：失血性休克患者進(jìn)入到非可逆性階段的典型標(biāo)志為回輸血后體循環(huán)血壓已接近正常,但患者微循環(huán)內(nèi)仍舊無(wú)正常血流灌注。之所以出現(xiàn)這種情況,主要原因在于：當(dāng)患者機(jī)體處于非可逆性階段時(shí),大量白細(xì)胞聚集于微血管內(nèi)形成團(tuán)塊阻塞上述血管?；谶@種情況,通過(guò)有效方式全面糾正微循環(huán)紊亂為治療非可逆性休克的關(guān)鍵所在。

納洛酮對(duì)于失血性休克患者的具體作用不僅僅體現(xiàn)于體循環(huán),也表現(xiàn)在微循環(huán)方面。有學(xué)者曾經(jīng)對(duì)兔失血性休克模型靜脈注射劑量為1 ml/(kg·h)的納洛酮［6］,結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn)樣本平均動(dòng)脈壓值沒(méi)有上升。當(dāng)該學(xué)者取出腎臟、肺臟以及肝臟三種實(shí)驗(yàn)樣本時(shí)發(fā)現(xiàn)：除了腎組織細(xì)胞代謝水平低于正常標(biāo)準(zhǔn)值外,其肺組織以及肝臟組織細(xì)胞葡萄糖氧化速率接近于正常組,且和沒(méi)有通過(guò)治療小組相比差異顯著。另有學(xué)者分析了中度失血性休克患者靜脈注射劑量為0.02 mg/kg納洛酮之后的血液內(nèi)兒茶酚胺、血乳酸以及血流動(dòng)力學(xué)變化情況［7］,結(jié)果證實(shí)：鹽酸納洛酮注射液能夠明顯提升失血性休克患者外周血管阻力水平以及平均動(dòng)脈壓值。這一點(diǎn)代表：針對(duì)失血性休克患者來(lái)講,使用納洛酮治療能夠取得滿(mǎn)意效果。有文獻(xiàn)表明［8］：針對(duì)于失血性休克患者使用納洛酮治療后,有85.00%的患者血液循環(huán)在30 min 內(nèi)得以恢復(fù),維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60 min,其為搶救失血性休克患者贏得了寶貴的時(shí)間。本組實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)的真實(shí)性。

從納洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)研究情況來(lái)看,其通過(guò)靜脈注射給藥之后,一般會(huì)在2 min 內(nèi)起到相關(guān)效果［11］。針對(duì)受試者實(shí)施皮下注射給藥或者肌內(nèi)注射給藥時(shí),起效時(shí)間比較長(zhǎng)。值得說(shuō)明的是,納洛酮的作用時(shí)間在極大程度上取決于藥物應(yīng)用劑量以及用藥途徑。相較于靜脈注射來(lái)講,肌內(nèi)注射作用時(shí)間明顯更長(zhǎng)。但不容忽視的是,針對(duì)于失血性休克患者,是否需要為其反復(fù)性給藥,取決于患者拮抗阿片類(lèi)物質(zhì)給藥劑量、途徑以及具體類(lèi)型。

對(duì)患者實(shí)施非腸道給藥時(shí),納洛酮能夠在機(jī)體中短時(shí)間內(nèi)分布并透過(guò)胎盤(pán)。納洛酮和人體血漿蛋白結(jié)合率比較低,其一般和血漿白蛋白相互結(jié)合,另外也能和血漿內(nèi)其他成分產(chǎn)生結(jié)合作用。迄今為止學(xué)術(shù)界尚未明確納洛酮是否會(huì)經(jīng)過(guò)人乳實(shí)現(xiàn)排泄。

納洛酮一般在人體的肝臟中實(shí)現(xiàn)代謝,其主要與葡萄糖醛酸苷有機(jī)結(jié)合,納洛酮的代謝產(chǎn)物為納洛酮-3-葡萄糖醛酸化合物［12,13］。有一項(xiàng)研究表明［14］：當(dāng)納洛酮進(jìn)入到人體之后,血清半衰期為30～81 min。納洛酮在新生兒中的血漿半衰期為(3.1±0.5)h。經(jīng)靜脈注射納洛酮之后,有25%～40%的藥物會(huì)以代謝物的形式于6 h 內(nèi)經(jīng)患者的尿液排出體外,24 h 內(nèi)會(huì)排出50%的藥物,72 h 內(nèi)則會(huì)排出60%～70%的藥物。

從納洛酮藥物的藥理毒理研究方面來(lái)看,其屬于阿片受體拮抗制劑,自身并不存在內(nèi)在活性［15］。但這種藥物可以競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗各種阿片受體。納洛酮針對(duì)于μ 受體的親和能力非常高。這種藥物進(jìn)入到人體之后,可以在短時(shí)間內(nèi)生效。納洛酮有著非常強(qiáng)大的拮抗作用。這種藥物可以積極逆轉(zhuǎn)阿片激動(dòng)劑的全部作用,其中包含鎮(zhèn)痛。此外值得說(shuō)明的是,納洛酮也有著拮抗阿片受體的作用,其能夠在短時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛制劑所引發(fā)的呼吸抑制。患者在使用納洛酮之后,機(jī)體會(huì)處于高度興奮狀態(tài),血管功能亢進(jìn)。納洛酮有著良好的抗休克作用,同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生嗎啡樣依賴(lài)性呼吸抑制以及戒斷癥狀。

許琴等［9］分析了納洛酮在失血性休克復(fù)蘇中和一氧化氮(NO)的關(guān)系。其創(chuàng)建失血性休克動(dòng)物模型,該學(xué)者把實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成休克復(fù)蘇納洛酮處理組(NLX組)以及休克復(fù)蘇生理鹽水組(NS 組),測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物休克前后和復(fù)蘇之后血漿內(nèi)NO 改變情況。結(jié)果證實(shí)：和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物失血性休克前相比,兩組失血性休克后血漿NO 值明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在失血休克復(fù)蘇期,和NS 組相比,NLX 組的血漿內(nèi)NO 含量明顯更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。NS組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存時(shí)間為(60.8±14.1)min,與NLX 組的(109.5±22.2)min 對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。該學(xué)者指出：納洛酮藥物能夠有效延長(zhǎng)動(dòng)物休克模型存活時(shí)長(zhǎng)。之所以出現(xiàn)這種情況,可能和經(jīng)過(guò)減少血漿NO 水平而發(fā)揮出相關(guān)作用有關(guān)。

趙克森等［10］分析了納洛酮針對(duì)于重癥非可逆性失血性休克微循環(huán)的影響,該學(xué)者應(yīng)用大鼠復(fù)制了重癥非可逆性失血休克動(dòng)物模型,同時(shí)創(chuàng)建雙攝像機(jī)同步錄像法,以查看實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血壓以及提肌微循環(huán)改變情況。結(jié)果表明：當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處于休克狀態(tài)時(shí),白細(xì)胞嵌塞毛細(xì)管很可能為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受輸血治療后微循環(huán)不容易恢復(fù)的主要原因。單純對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物輸注納洛酮或者輸血治療效果并不顯著。針對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,為其實(shí)施納洛酮配合輸血能夠在極大程度上提升脈搏以及血壓值,脈動(dòng)血流沖擊停滯血細(xì)胞,有效改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微循環(huán),確保實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血流速率以及血壓值穩(wěn)定,使得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活率上升。

本組實(shí)驗(yàn)研究表明：以常規(guī)干預(yù)方案為基礎(chǔ),同時(shí)對(duì)患者使用納洛酮治療,能夠取得滿(mǎn)意效果。該法可以顯著改善失血性休克患者當(dāng)前所處的休克狀態(tài),且能夠在短期內(nèi)提升受試者血壓值,提升機(jī)體中重要器官血液供應(yīng),預(yù)防失血性休克朝向不可逆期發(fā)展。且患者在使用納洛酮之后,沒(méi)有出現(xiàn)顯著不良反應(yīng),表明在對(duì)失血性休克患者開(kāi)展院前急救過(guò)程中應(yīng)用納洛酮治療安全性強(qiáng)。

綜上所述,對(duì)于失血性休克患者而言,對(duì)其開(kāi)展搶救工作過(guò)程中使用納洛酮治療效果顯著。該法能改善患者血壓值以及脈搏值,為患者的搶救工作提供寶貴時(shí)間,這種方式值得進(jìn)一步在臨床內(nèi)推廣和應(yīng)用。