不同氧化鋅在藥用CIIR膠塞中應(yīng)用的等同性研究

王點(diǎn)點(diǎn)，王月月，徐建明，朱銀華，華一敏

（江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司，江蘇 江陰 214443）

氧化鋅是一種白色或微帶黃色的粉末，作為活化劑加入橡膠[1]，能提高膠料的物理性能[2]，使橡膠制品具有良好的耐磨、抗撕裂性能以及彈性，因此其被廣泛應(yīng)用于橡膠產(chǎn)業(yè)[3-6]。

氧化鋅在醫(yī)藥用橡膠制品生產(chǎn)中也已成為不可或缺的材料[7]，主要作為硫化活化劑在藥用鹵化丁基橡膠膠塞中廣泛應(yīng)用。目前藥用氯化丁基橡膠（CIIR）膠塞中氧化鋅應(yīng)用的研究較少[8-10]。

本工作研究2個(gè)廠家生產(chǎn)的氧化鋅應(yīng)用于藥用CIIR膠塞中各項(xiàng)性能的差異，以便考察不同氧化鋅在藥用CIIR膠塞中應(yīng)用后的質(zhì)量屬性是否等同，以期為藥用CIIR膠塞生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品性能持續(xù)改進(jìn)提供一定的借鑒，對藥用膠塞的原材料變更替換提供參考依據(jù)，降低氧化鋅原材料供應(yīng)鏈的風(fēng)險(xiǎn)。中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)近期發(fā)布了相關(guān)文件《上市藥品包裝變更等同性/可替代性及相容性研究指南（T/CNPPA 3019—2022）》，系統(tǒng)地闡述了醫(yī)藥包裝材料變更等同性研究的方法，這也是醫(yī)藥包裝材料的研究熱點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要原材料

CIIR，牌號Exxon Chlorobutyl 1066，?？松梨冢ㄖ袊┩顿Y有限公司產(chǎn)品；氧化鋅1#，興化市海達(dá)鋅品有限公司產(chǎn)品；氧化鋅2#，Grillo-Zinkoxid公司產(chǎn)品。

1.2 配方

CIIR 100，煅燒高嶺土 66，硫化劑 4，鈦白粉 3，氧化鋅（變品種） 2.7，炭黑 0.3。

1#配方采用氧化鋅1#，2#配方采用氧化鋅2#。

1.3 主要設(shè)備和儀器

LN-1.5型密煉機(jī)和LN-160型開煉機(jī)，利拿機(jī)械（東莞）實(shí)業(yè)有限公司產(chǎn)品；P-V-50-PCD型硫化機(jī)，磐石油壓工業(yè)（安徽）有限公司產(chǎn)品；UR-2010SD型無轉(zhuǎn)子硫化儀和UT-2080型拉力試驗(yàn)機(jī)，優(yōu)肯科技股份有限公司產(chǎn)品；ZWF-110X30型水浴恒溫振蕩器，上海智城分析儀器制造有限公司產(chǎn)品；Mastersizer 3000型激光粒度儀，英國Malvern Panalytical公司產(chǎn)品；iCAP RQ型電感耦合等離子體質(zhì)譜儀，賽默飛世爾科技公司產(chǎn)品；Phenom XL G2型臺式掃描電子顯微鏡（SEM）[含X射線能量色散譜（EDS）儀]，復(fù)納科學(xué)儀器（上海）有限公司產(chǎn)品。

1.4 試樣制備

膠料的制備：生膠和小料（氧化鋅除外）在密煉機(jī)中混煉均勻后排膠，在開煉機(jī)上搗膠2.5 min，下片，掛架冷卻后，在開煉機(jī)上進(jìn)行返煉并加入硫化劑和氧化鋅，薄通3次，將輥距調(diào)整至0.5 mm，打三角包2次，混煉均勻后下片，停放24 h后備用。

試樣在平板硫化機(jī)上硫化，硫化條件為185℃/20 MPa×（t90＋2 min）。

藥用膠塞的制備：按照工藝要求，通過混煉、預(yù)成型、硫化、沖邊、清洗等工序制得藥用CIIR膠塞。

1.5 性能測試

1.5.1 氧化鋅的粒徑分布

稱取0.2 g（精確至0.000 1 g）氧化鋅置于50 mL燒杯中，量取10 mL純化水，再使用磁力攪拌器在200 r·min-1轉(zhuǎn)速下攪拌5 min，采用一次性滴管吸取攪拌后的中間層溶液作為分散質(zhì)，慢慢滴入已加入400 mL純化水（作為分散介質(zhì)）的分散器中，至遮光度約為15%后，樣品溶液由分散系統(tǒng)的離心泵輸送至主機(jī)中的測量池，用激光粒度儀測試粒徑分布。

1.5.2 氧化鋅的形貌表征及元素組成

將干燥的氧化鋅樣品均勻粘在樣品臺導(dǎo)電膠上，同時(shí)使用壓縮空氣吹掃樣品臺，將粘貼不牢的樣品去除，將制備好的樣品臺放置于樣品杯中，進(jìn)行SEM和EDS測試。

1.5.3 膠料的硫化特性

采用無轉(zhuǎn)子硫化儀按照GB/T 16584—1996測試，測試條件為185 ℃×6 min。

1.5.4 硫化膠的物理性能

邵爾A型硬度按照GB/T 531.1—2008進(jìn)行測試；拉伸性能按照GB/T 528—2009進(jìn)行測試；壓縮永久變形按照GB/T 7759.1—2015進(jìn)行測試。

1.5.5 膠塞的理化性能

藥用CIIR膠塞的理化性能按照YBB00052005—2015《注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞》進(jìn)行測試。

1.5.6 膠塞可提取物測定

將藥用CIIR膠塞剪碎，稱取10 g（精確至0.000 1 g）浸泡于裝有50 mL純化水的聚四氟乙烯瓶中，密封后置于水浴恒溫振蕩器中，在70 ℃下提取24 h，提取后的溶液經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為2%的硝酸稀釋后，由電感耦合等離子體質(zhì)譜儀測定提取元素。

2 結(jié)果與討論

2.1 粒徑分布

采用激光粒度儀通過分布在不同角度上的檢測器測定衍射光的位置和強(qiáng)度信息，然后根據(jù)米氏理論計(jì)算出各粒子的粒徑分布，可得到粒徑大小和粒徑分布曲線等[11-14]。兩種氧化鋅的粒徑分布結(jié)果如表1所示，其中D10，D50和D90分別指累積粒度分布為10%，50%和90%時(shí)對應(yīng)的粒徑，其代表了小于該粒徑的粒子占比為10%，50%和90%。

表1 氧化鋅的粒徑分布 μm

從表1可以看出：氧化鋅1#和2#的粒徑分布略有差異，這是不同廠家的生產(chǎn)工藝差異造成的；兩種氧化鋅的粒徑分布均勻，且氧化鋅1#和2#重復(fù)測定3次的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于5%，質(zhì)量較為穩(wěn)定。

2.2 形貌表征及元素組成

本工作分別對氧化鋅1#和2#進(jìn)行SEM表面形貌分析和EDS表面元素成分分析。

氧化鋅1#和2#的SEM照片如圖1所示。從圖1可以看出，兩種產(chǎn)品均表面清潔、無異物，且分散狀態(tài)良好。

圖1 氧化鋅的SEM照片（放大倍數(shù)為1 000）

氧化鋅1#和2#的元素組成及其占比（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）如表2所示。

從表2可以看出，兩種氧化鋅的元素組成相同，且氧化鋅1#和2#的各元素占比差異小。

表2 兩種氧化鋅的元素組成及其占比 %

2.3 硫化特性和物理性能

采用氧化鋅1#和2#的膠料的硫化特性和物理性能如表3所示（表中設(shè)定的指標(biāo)參考目前批量生產(chǎn)的同配方藥用CIIR膠塞數(shù)據(jù)）。

從表3可以看出：1#和2#配方膠料的流動(dòng)性和交聯(lián)密度基本一致，ts2和t90相近，膠料的硫化速度相當(dāng)；1#和2#配方膠料的硬度、拉伸強(qiáng)度、拉斷伸長率和壓縮永久變形等各項(xiàng)性能數(shù)值接近且均在設(shè)定的指標(biāo)范圍內(nèi)，即1#和2#配方膠料的物理性能可視為等同。

表3 兩種氧化鋅對CIIR膠料硫化特性和物理性能的影響

2.4 藥用CIIR膠塞的理化性能

采用1#和2#配方膠料生產(chǎn)的藥用CIIR膠塞分別記為膠塞1#和2#，其理化性能如表4所示。

從表4可以看出，膠塞1#和2#的理化性能均符合標(biāo)準(zhǔn)，且膠塞1#和2#的各項(xiàng)理化性能指標(biāo)均接近，說明使用不同廠家的氧化鋅生產(chǎn)的膠塞1#和2#的理化性能等同。

表4 藥用CIIR膠塞的理化性能

2.5 藥用CIIR膠塞的可提取物

研究不同氧化鋅對藥用CIIR膠塞的可提取物的影響，對膠塞1#和2#進(jìn)行元素提取試驗(yàn)，結(jié)果如圖2所示。

圖2 CIIR膠塞中的元素提取結(jié)果

從圖2可以看出：在膠塞1#和2#中均檢測出Mg，Al，K，Si，Zn元素，其他元素均低于檢出限；比較膠塞1#和2#中的各元素檢測結(jié)果，未出現(xiàn)新增元素，且各元素含量差值在±2 μg·g-1內(nèi)，元素溶出水平無顯著增加，表明采用不同廠家氧化鋅的膠塞1#和2#具有化學(xué)等同的提取物譜[15]。

3 結(jié)論

（1）根據(jù)激光粒度儀和SEM分析可得，氧化鋅1#和2#的粒徑分布均勻，分散狀態(tài)好，且表面元素組成相同，各元素分布規(guī)律一致。

（2）1#和2#配方膠料的硫化特性相當(dāng)，物理性能可視為等同，且均符合設(shè)定的技術(shù)要求。

（3）膠塞1#和2#的理化性能等同，且符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

（4）膠塞1#和2#提取試驗(yàn)未出現(xiàn)新增元素且各元素含量差值在±2 μg·g-1內(nèi)，采用不同廠家氧化鋅的2種CIIR膠塞具有化學(xué)等同的提取物譜。

通過各項(xiàng)性能測試，氧化鋅1#和2#應(yīng)用于藥用CIIR膠塞中的質(zhì)量屬性等同，即采用氧化鋅1#和2#的2種CIIR膠塞都符合質(zhì)量要求，適用性均可接受。