SARS-CoV-2受體（ACE2）相關(guān)感染致病機(jī)制的研究進(jìn)展

許可欣,彭南求（上海健康醫(yī)學(xué)院,上海 201318）

冠狀病毒是一類常見的RNA病毒。它普遍存在于自然界中，哺乳動(dòng)物、鳥類均可成為其宿主[1-2]。至今發(fā)現(xiàn)有7種病毒可感染人類，其中2003年發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus，SARSCoV）和2012年暴發(fā)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)均引發(fā)了兩次重大疫情[3]，而2019年末暴發(fā)的新冠病毒（Coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情迄今仍未得到有效控制。截至2021年3月8日，新冠肺炎確診病例116,135,492人、死亡2,581,976人[4]，對(duì)人類健康構(gòu)成了巨大的威脅，使全球經(jīng)濟(jì)蒙受了不可估量的損失[5]。本文綜述了ACE2作為新冠病毒結(jié)合受體相關(guān)的分子致病機(jī)制并簡(jiǎn)要介紹了ACE2與細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)系，并對(duì)當(dāng)前針對(duì)ACE2的預(yù)防、治療藥物或策略進(jìn)行了概述。

1 ACE2蛋白相關(guān)的分子致病機(jī)制

基于SARS-CoV-2的基因組序列及其血清學(xué)特征，國(guó)際病毒委員會(huì)將這種新型冠狀病毒納入β-冠狀病毒屬[6]。相較于具有較高保守性的非結(jié)構(gòu)蛋白而言，冠狀病毒的結(jié)構(gòu)蛋白在病毒進(jìn)化過程中展現(xiàn)出了極強(qiáng)的易變性，因此也往往是疫苗研究的重點(diǎn)區(qū)域。SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)蛋白包括核衣殼蛋白、小包膜蛋白和刺突蛋白（Spike蛋白）[7]。其中以三聚體形式在COVID-19的包膜外呈花瓣?duì)钔怀龅目缒ぬ堑鞍诪镾蛋白[8-9]。S蛋白與靶細(xì)胞受體ACE2結(jié)合，從而使病毒遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞[10]。

1.1 ACE2與SARS-Cov-2結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 大量的科學(xué)研究顯示，ACE2是包括SARS-CoV-2，SARS-Cov在內(nèi)的多種冠狀病毒的主要結(jié)合受體。一篇發(fā)表于2018年的文獻(xiàn)揭示了SARS-Cov的三聚體S蛋白的受體結(jié)合域（RBD）僅位于S1這一個(gè)亞基中，且S1亞基具有一個(gè)突出的“向上”構(gòu)象[11]。在病毒囊膜與細(xì)胞質(zhì)膜融合前，SARS-CoV的S1亞基可分為四個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：NTD、CTD1、CTD2和CTD3，其中CTD1即為RBD，采用“向上”構(gòu)象作為SARS-CoV與細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合的前提條件。同時(shí)在MERS-CoV的S蛋白中也可觀察到CTD1“向上”突出的類似狀況。

而最新研究顯示在SARS-CoV-2的三維結(jié)構(gòu)中，其S蛋白同樣也出現(xiàn)了一個(gè)“向上”的構(gòu)象和兩個(gè)“向下”的構(gòu)象?！跋蛏稀钡臉?gòu)象決定其容易與受體接近的特性，包含RBD區(qū)域，穩(wěn)定性相比之下較差，而“向下”構(gòu)象表示不易于與受體接近的構(gòu)象[12]。

宿主細(xì)胞的受體ACE2屬于I型跨膜蛋白，參與調(diào)節(jié)人體血壓、體液平衡和免疫反應(yīng)等重要的生命活動(dòng)[13]。ACE2的肽酶結(jié)構(gòu)域（PD）位于細(xì)胞外，可直接與SARS-CoV-2的RBD區(qū)域結(jié)合[14]。Yan[15]等于2020年使用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，發(fā)現(xiàn)了以二聚體形式存在的ACE2不論是開放還是關(guān)閉狀態(tài)都存在一個(gè)能夠共同識(shí)別SARS-CoV-2的表面。形成同源二聚體后的ACE2的每個(gè)單體可分別與一個(gè)S蛋白的三聚體結(jié)合。

1.2 ACE2對(duì)SARS-Cov-2的RBD具有高親和力 與2001年的SARS相比，COVID-19的傳播速度與感染性都有所提升。多項(xiàng)科學(xué)研究表明，這可能是由于SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的親和力顯著增強(qiáng)而導(dǎo)致的[12]。

平衡解離常數(shù)是親和力大小的直接反應(yīng)。表面等離子共振技術(shù)顯示SARS-COV-1刺突蛋白與ACE2的平衡解離常數(shù)為325.8nmol/L，而SARS-COV-2刺突蛋白與ACE2的平衡解離常數(shù)僅有15nM[12]，說明SARS-CoV-2S蛋白與ACE2的親和力是SARS病毒的10-20倍。

根據(jù)Xiao[16]的報(bào)道，SARS-CoV-1的S蛋白的RBD位于272-537殘基之間。而ACE2對(duì)SARS-CoV-2展現(xiàn)出高親和力的原因可能是由于SARS-CoV-2的受體結(jié)合域的某幾個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基在組成上與SARS-COV-1的差異。例如Wan[17]證實(shí)SARS-CoV-2的RBD中的第394位殘基(谷氨酰胺)可以被人ACE2受體上關(guān)鍵的31賴氨酸識(shí)別驗(yàn)證了這一說法。這種差異使得SARS-CoV-2的RBD在與ACE2結(jié)合后可形成相較SARS-CoV-1而言更加緊湊的構(gòu)象[18-20]。除此之外，SARS-CoV-2中部分氨基酸殘基的改變也被證明是RBD-ACE2上的兩個(gè)病毒結(jié)合熱點(diǎn)進(jìn)一步得到穩(wěn)定的主導(dǎo)因素[21-22]。上文所述的結(jié)構(gòu)特征增強(qiáng)了SARS-CoV-2的刺突蛋白與ACE2結(jié)合的親和力[23]。

然而值得一提的是，一項(xiàng)發(fā)表于Cell的研究卻得出SARSCoV-2和ACE2的親和力與SARS-CoV相當(dāng)，甚至要更低的結(jié)論[24]。稍后的一項(xiàng)研究對(duì)冠狀病毒的低溫電鏡結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，從而解釋了為何在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中兩者表現(xiàn)出親和力相似。在低溫電鏡結(jié)構(gòu)下，SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD大多展示出一種“臥倒”的狀態(tài)，而SARS-CoV S刺突蛋白中的RBD則多數(shù)處于豎立狀態(tài)。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒S蛋白的RBD的空間結(jié)構(gòu)并不是一成不變的，而是在豎立與臥倒兩種狀態(tài)之間發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[25]。當(dāng)RBD處于臥倒?fàn)顟B(tài)時(shí)，其不易接近受體蛋白，使得病毒與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合力降低，也就是無效的受體結(jié)合；相反，當(dāng)RBD處于豎立狀態(tài)時(shí)則與受體的結(jié)合更加容易，因此導(dǎo)致親和力更高[21]。

因此，盡管SARS-CoV2 S蛋白的RBD與SARS-CoV相比具有較高ACE2親和力，但由于SARS-CoV2 S蛋白的RBD大多呈臥倒?fàn)顟B(tài)，其S蛋白則表現(xiàn)出與SARS-CoV相近的結(jié)合力。

1.3 多種細(xì)胞表面的ACE2蛋白都可與SARS-CoV-2結(jié)合 冠狀病毒表面的S蛋白或者HE蛋白與宿主細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的特異性受體結(jié)合，從而進(jìn)入細(xì)胞，這是病毒感染的關(guān)鍵步驟[22]。與SARSCoV相同，SARS-CoV-2也是通過S1亞基以人類細(xì)胞表面的ACE2為受體從而進(jìn)入宿主細(xì)胞中。盡管在SARS-CoV-2的S蛋白中與ACE2受體結(jié)合所依賴的氨基酸序列（RBD核心區(qū)域）高度保守[23]，但是這些氨基酸序列并不存在于其他不能與ACE2結(jié)合的冠狀病毒的S蛋白中，如和SARS-CoV-2的S1亞基序列相似性高達(dá)70%的蝙蝠SARS類冠狀病毒（SARSr-CoV）[24]。

除了人類細(xì)胞表面的ACE2受體，還有如中華菊頭蝠、豬和果子貍等其他物種中能夠表達(dá)ACE2的組織細(xì)胞都可作為SARSCoV-2入侵細(xì)胞的通道[25]。且SARS-CoV-2不能利用其他某些冠狀病毒結(jié)合的受體作為進(jìn)入細(xì)胞的通道，如HCoV-OC43進(jìn)入人體所使用的唾液酸受體[26]和HCoV-229E結(jié)合的人氨基肽酶受體（hAPN，CD13）[27]都不能協(xié)助SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞。

ACE2在人體多個(gè)器官的不同組織細(xì)胞中的廣泛分布解釋了SARS-CoV-2感染除肺組織以外的其他多個(gè)器官的原因[28]。同樣以ACE2為進(jìn)入細(xì)胞媒介的SARS病毒在2003年暴發(fā)之時(shí)便出現(xiàn)了多組織損傷的病例，而此次COVID-19患者也被證實(shí)具有類似的臨床特征[29]。ACE2主要分布于人類Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中，但有研究[30]表明ACE2在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟和腎臟等多種器官中也有表達(dá)，所以，肺和腸道應(yīng)當(dāng)是SARS-CoV-2的主要靶器官，但心臟、腎臟、膀胱以及睪丸等也可能成為病毒攻擊的對(duì)象[31]。病理學(xué)研究也表明由SARSCoV-2引起的病理損傷集中體現(xiàn)在肺臟，同時(shí)消化器官和腎臟也出現(xiàn)了不同程度的損傷[32]。一些臨床報(bào)道也驗(yàn)證了這些推測(cè)，如有超過一半的SARS-CoV-2患者的首發(fā)癥狀為食欲缺乏、惡心嘔吐以及腹瀉等消化道癥狀[33]；部分新冠肺炎患者在臨床上并發(fā)肝損傷、腎損傷以及各類心腦血管疾病等；近期還發(fā)現(xiàn)少數(shù)經(jīng)過治療后“復(fù)陽”的患者盡管呼吸道的病毒檢測(cè)呈陰性，但胃腸道仍然顯示陽性，且在腸道固有層中發(fā)現(xiàn)大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[34]。

1.4 ACE2與SARS-CoV-2的結(jié)合部位可能導(dǎo)致SARS-CoV-2感染的多器官損傷 作為SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞的主要途徑，ACE2受體在人體多種組織細(xì)胞的廣泛表達(dá)決定了SARS-CoV-2入侵人體后會(huì)出現(xiàn)多元臨床癥狀表現(xiàn)的特性。

由于SARS-CoV-2感染后引起的最主要癥狀是病毒性肺炎，因此在肺部組織引起的損傷最早受到人們的關(guān)注。通過對(duì)敲除ACE2基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SARS-CoV-2感染后的小鼠肺細(xì)胞在病毒滴度和免疫組化中顯示的白細(xì)胞浸潤(rùn)和肺部損傷均有顯著降低[35]。人體肺組織細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序顯示，表達(dá)ACE2的肺部細(xì)胞僅占全體肺部細(xì)胞的0.64%，其中Ⅱ型肺泡細(xì)胞（AT2）占據(jù)83%的比例。其余表達(dá)ACE2的細(xì)胞為I性肺泡細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[36]。

嗅覺喪失也是新冠肺炎的臨床癥狀之一。目前已知引起普通感冒的冠狀病毒、鼻竇或其他上呼吸道感染都會(huì)導(dǎo)致嗅覺喪失。但在大多數(shù)病例中，嗅覺往往隨著癥狀的消失而恢復(fù)。這種情況的嗅覺喪失僅僅是鼻子阻塞的結(jié)果，阻止了氣味分子到達(dá)鼻腔內(nèi)的嗅覺受體[37]。然而，對(duì)于新冠肺炎患者而言，他們的鼻腔呼吸通道順暢，因此其嗅覺的喪失并不能歸因于鼻腔堵塞[38]。起初，研究人員認(rèn)為這可能是由于SARS-CoV-2對(duì)嗅覺神經(jīng)元進(jìn)行了破壞。但最近的一項(xiàng)國(guó)際合作表明，在嗅覺神經(jīng)元中并未發(fā)現(xiàn)ACE2蛋白，那么SARS-CoV-2入侵嗅覺神經(jīng)元也就無從談起。但在一種叫做“支持細(xì)胞”的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了病毒[39]。支持細(xì)胞的作用是支持嗅覺神經(jīng)元。也就是說，SARSCoV-2并不是通過感染嗅覺神經(jīng)元的直接方式，而是通過影響支持神經(jīng)元的細(xì)胞功能而間接地使嗅覺受到影響。研究人員認(rèn)為就是由于支持細(xì)胞被病毒入侵后所引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致該區(qū)域腫脹，而使得嗅覺消失[40]。

有臨床相關(guān)報(bào)道顯示，COVID-19患者還會(huì)出現(xiàn)與心血管系統(tǒng)受損相關(guān)的癥狀。一種可能的機(jī)制是由于SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合后，ACE2在RAAS系統(tǒng)中對(duì)AngⅡ的水解作用被削弱，最終導(dǎo)致水解產(chǎn)物血管緊張素1-7減少。而血管緊張素1-7能夠舒張血管、調(diào)節(jié)血壓及抗動(dòng)脈粥樣硬化，從而對(duì)心血管起到保護(hù)作用[41]。除此之外，合并新冠肺炎的心血管疾病患者在臨床上的癥狀往往更加嚴(yán)重，有研究[42]表明可能與這類患者的體內(nèi)ACE2高水平表達(dá)有關(guān)。因此，對(duì)于高血壓合并COVID-19患者，出于降壓考慮，用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎，因?yàn)镽AAS抑制劑類藥物（ACEⅠ）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）的使用而導(dǎo)致的ACE2水平升高有增加重癥的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

目前還未有基因組學(xué)證據(jù)能夠證明人群中存在能夠天然抵抗冠狀病毒S蛋白結(jié)合的ACE突變體的個(gè)體[44]。然而ACE2在不同人群中的分布的確存在一定差異。有研究顯示，從性別上看，ACE2不僅在前列腺和睪丸中普遍表達(dá)[45]，且在男性肺組織中表達(dá)ACE2的細(xì)胞種類至少比女性多1-3種，這也部分解釋了COVID-19患者中男性的發(fā)病率、重癥率以及病死率均高出女性的原因[46]；從人種上看，在歐洲人群中有6個(gè)常見變異的等位基因變異頻率為52%-65%，明顯低于東亞人群的變異頻率（95%）。這種遺傳背景的變異性及多樣性可能部分影響了ACE2的功能，致使ACE2的表達(dá)在不同人群中表現(xiàn)出一些微小的差異[14]。

1.5 ACE2蛋白和S蛋白以及蛋白酶在感染中的協(xié)同作用 冠狀病毒S蛋白中S1亞基識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞受體后，需要依賴存在于靶細(xì)胞的蛋白酶將S蛋白切割為S1和S2兩個(gè)亞基。S2是膜融合亞基，在切割后S2亞基才能誘導(dǎo)病毒膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合，完成病毒的侵入過程[26]。

蛋白酶在靶細(xì)胞的位置不同，導(dǎo)致病毒進(jìn)入的途徑也會(huì)不同[47]。主要分為兩種：其一是利用位于細(xì)胞表面的TMPRSS2或弗林蛋白酶來激活S蛋白的“早期內(nèi)源途徑”；其二是利用位于細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶L，在病毒通過胞吞途徑進(jìn)入靶細(xì)胞后再進(jìn)行S蛋白的切割[48]。在宿主細(xì)胞表面表達(dá)具有切割S蛋白活性的蛋白酶的情況下，病毒包膜和細(xì)胞膜可融合，導(dǎo)致病毒直接進(jìn)入細(xì)胞，因此復(fù)制效率較胞吞侵入途徑高100倍[49]。

研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV，HCOV-OC43等多種冠狀病毒均可利用TMPRSS2對(duì)S蛋白進(jìn)行活化和切割[50]。SARS-CoV-2同樣利用了TMPRSS2進(jìn)入細(xì)胞。HOFFMANN等發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)pH值下調(diào)TMPRSS2后，SARS-CoV-2對(duì)細(xì)胞的侵入被抑制[23]。TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他的使用也顯著阻斷了SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的過程。這提示了作為SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的重要輔助因子，對(duì)TMPRSS2抑制劑使用的研究十分有必要，卡莫司他可能是治療COVID-19的有效藥物之一[51]。

S蛋白的受體和切割S蛋白的蛋白酶在冠狀病毒的入侵過程中缺一不可。單細(xì)胞RNA測(cè)序研究證實(shí)，SARS-CoV-2的組織侵入性很可能是由ACE2和TMPRSS2兩者的共同表達(dá)所決定的[52]。例如，在肺上皮細(xì)胞中，富含ACE2的細(xì)胞群也是TMPRSS2表達(dá)最強(qiáng)的細(xì)胞群之一[53]。此外，其他在人呼吸道細(xì)胞表面大量表達(dá)的氣道蛋白酶被證實(shí)也可作用于SARS-CoV的S蛋白，并提高病毒在細(xì)胞表面直接入侵的效率。因此，氣道蛋白酶的特異性分布及ACE2蛋白的高表達(dá)累加，可能是呼吸道相對(duì)于其他器官更易感染SARS-CoV-2的一個(gè)原因[51]。然而，盡管數(shù)據(jù)顯示ACE2在心臟中的表達(dá)比肺組織要高，但相比肺或呼吸道，幾乎沒有病毒顆粒在心肌細(xì)胞中被觀察到，且心肌組織中也并未顯示有實(shí)質(zhì)性損傷，這可能是由于TMPRSS2在心肌細(xì)胞中表達(dá)較少的緣故。這種蛋白酶的缺少通過限制SARS-CoV-2的入侵，在一定程度上降低了心臟的易感性[54]。

除此之外，相關(guān)研究表明弗林蛋白酶也是新冠肺炎潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)。與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2的S蛋白中有一個(gè)富含精氨酸、易被弗林蛋白酶切割的多堿性裂解位點(diǎn)，該位點(diǎn)對(duì)于人類感染SARS-CoV-2的過程是必不可缺的。并且迄今為止在對(duì)所有包含這一裂解位點(diǎn)序列的SARS-CoV-2分離株進(jìn)行測(cè)序的結(jié)果都是保守的[55]。HIV、埃博拉以及流感病毒的序列中也含有弗林蛋白酶切割位點(diǎn)，這可能也是SARS-CoV-2與其他冠狀病毒相比展現(xiàn)出更高傳染性的原因之一[56]。

2 ACE2蛋白在SARS-CoV-2致病機(jī)制中可能起到的作用

相關(guān)研究報(bào)道，由SARS-CoV-2直接導(dǎo)致的細(xì)胞損傷只是致病機(jī)制之一，真正導(dǎo)致患者出現(xiàn)致命炎癥等重癥癥狀乃至死亡的關(guān)鍵因素是細(xì)胞因子風(fēng)暴[57-58]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在新冠感染重型及危重型患者中可觀察到細(xì)胞因子風(fēng)暴(CS)發(fā)生[8]。CS可進(jìn)一步引起肺毛細(xì)血管滲漏、肺組織大面積水腫，并進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）甚至多器官衰竭[59]。據(jù)報(bào)道，MERS、SARS-CoV-2患者疾病的嚴(yán)重程度與其血清中CS的強(qiáng)弱程度呈正相關(guān)[8,60]。細(xì)胞因子風(fēng)暴是指由于病毒、細(xì)菌等微生物感染引起的過激炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)免疫穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致組織受損的現(xiàn)象[61]。

目前尚不完全清楚SARS-CoV-2是如何通過細(xì)胞因子風(fēng)暴驅(qū)動(dòng)COVID-19的肺損傷、重癥肺炎等病理變化，但被研究得最多的機(jī)制是RAS（腎素-血管緊張素）系統(tǒng)[62]。除了作為病毒結(jié)合的受體，ACE2在RAS系統(tǒng)中也扮演著至關(guān)重要的角色。RAS系統(tǒng)主要通過兩條軸線調(diào)節(jié)人體血壓、水、電解質(zhì)的平衡。其一，ACE-AngⅡ-AT1R軸線：血管緊張素原在腎素的作用下分解為血管緊張素（AngⅠ），AngⅠ在ACE的作用下生成AngⅡ，其通過AngⅡ1型受體（AT1R）發(fā)揮收縮血管、促進(jìn)炎癥的作用。其二，ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸線：ACE2催化AngⅡ生成Ang-（1-7），后者主要通過Mas受體發(fā)揮擴(kuò)張血管、抑制炎癥的作用[63]。兩條軸線共同維持著RAS系統(tǒng)的平衡[41]。

人體感染冠狀病毒后導(dǎo)致肺損傷的一種可能的機(jī)制或許與ACE2與病毒結(jié)合后的下調(diào)有關(guān)。ACE2的減少導(dǎo)致AngⅡ的高水平表達(dá)，使得肺毛細(xì)血管通透性增加并導(dǎo)致肺水腫[64]。Imai[65]的發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了這點(diǎn)：在酸吸入或由膿毒癥引起的急性肺損傷的小鼠模型中，敲除ACE2基因可使AngⅡ水平升高更明顯，肺損傷更嚴(yán)重。在SARS病毒Spike-Fc蛋白引起的小鼠急性肺損傷模型中，ACE2表達(dá)下調(diào)后也得到了同樣的結(jié)果[66]。Liu[67]對(duì)2019-nCoV感染肺炎患者和健康對(duì)照者的AngⅡ水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)前者的血漿AngⅡ水平顯著高于后者，且AngⅡ水平與病毒滴度和肺損傷程度成線性相關(guān)。另一方面，過多的AngⅡ會(huì)通過ADAM22切割腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)和IL-6，產(chǎn)生可溶性IL-6[68]。IL-6作為促炎性細(xì)胞因子之一可放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇了細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷出現(xiàn)。

除此之外，ACE2與緩激肽代謝產(chǎn)物的相關(guān)作用也是加劇細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因之一。緩激肽具有擴(kuò)張血管、增加血管通透性以及促進(jìn)炎癥的作用。研究顯示ACE2可以通過剪切緩激肽活性代謝產(chǎn)物DABK羧基末端的一個(gè)氨基酸的方式來抑制該代謝產(chǎn)物與緩激肽B1受體（BKB1R）的結(jié)合。ACE2的減少導(dǎo)致緩激肽與受體的結(jié)合受阻，間接導(dǎo)致了緩激肽含量增高。在內(nèi)毒素吸入導(dǎo)致的小鼠肺損傷模型中，ACE2活性降低致使DABK-BKB1R軸被激活，導(dǎo)致炎性因子釋放，肺部炎癥和損傷被進(jìn)一步加劇[63,69]。

生物信息分析學(xué)還發(fā)現(xiàn)，在肺癌組織中ACE2表達(dá)的增高部分是由miR-125b-5p-ACE2-IL6軸調(diào)控的，且miR-125b-5p-ACE2-IL6促進(jìn)ACE2表達(dá)，抑制IL-6的表達(dá)。因此如果肺癌患者合并SARS-CoV-2感染，可能會(huì)由于ACE2的下調(diào)而導(dǎo)致IL-6表達(dá)上調(diào)，從而引發(fā)更嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴[70]。

3 與ACE2相關(guān)的治療、預(yù)防藥物研發(fā)現(xiàn)狀

3.1 治療藥物 目前針對(duì)ACE2在SARS-CoV-2感染中的作用，所研發(fā)的藥物或治療方案主要有三個(gè)方面。

首先考慮使用阻斷S蛋白與ACE2受體結(jié)合的藥物如氯喹。氯喹作為一種在臨床上應(yīng)用已久的藥物，不僅可抗瘧疾，還具備廣譜的抗病毒作用[71]。研究發(fā)現(xiàn)氯喹的作用機(jī)制之一是通過干擾宿主細(xì)胞ACE2末端的糖基化而間接影響病毒與靶細(xì)胞的結(jié)合[72]。此外，重組性人源ACE2蛋白（rhACE2蛋白）被證明不僅可有效阻斷SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的通路[73]，還在治療肺動(dòng)脈高壓癥的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中展示了良好的療效[74-75]。

此外，由于ACE2對(duì)器官的保護(hù)作用，增加機(jī)體循環(huán)中ACE2濃度也是新冠肺炎可能的治療方案[51]。ACE抑制劑與AngⅡ受體阻滯劑（ARB）均可上調(diào)ACE2表達(dá)。研究顯示培哚普利（ACE抑制劑）可通過減少Ang水平而抑制ADAM22（可剪切心肌細(xì)胞膜上的ACE2[76]）的激活，從而增加心肌ACE2的表達(dá)。但ACEⅠ增加ACE2活性的作用有限[58]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)氯沙坦（ARB）可改善由SARS-CoV引起的肺損傷，因此ARB可能是可迅速應(yīng)用于臨床治療急性心肺損傷的藥物之一[77-79]。

由于ACE2對(duì)SARS-CoV-2重癥患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴的影響，目前細(xì)胞因子單抗的治療方式也已被提上議程。托珠單抗（白細(xì)胞介素（IL-6）受體單抗）、依那西普（腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑）等已在我國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，但其療效還有待進(jìn)一步臨床證實(shí)[80]。

3.2 預(yù)防方案 針對(duì)ACE2與SARS-CoV-2中S蛋白的高親和力，一些專家給出了如下的預(yù)防策略：①直接采用ACE2抗體。然而目前尚缺乏ACE2序列。②采用可溶性RBD。由于S蛋白通過RBD識(shí)別ACE2，因此理論上來說給予可溶性RBD可抑制病毒與ACE2的結(jié)合。③制造ACE2-Fc人工抗體。融合ACE2結(jié)合域蛋白與其抗體的可結(jié)晶片段（Fc），注入后可與循環(huán)中的SARS-CoV-2相結(jié)合[81]。ACE2-Fc人工抗體已在小鼠模型中被證明可控制血壓并可有效阻止器官的進(jìn)一步受損，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)預(yù)防方案[82]。④COVID-19患者體內(nèi)獲取的高親和力單克隆抗體有可能在緊急預(yù)防、治療方面發(fā)揮重要作用。Duan[83]等證實(shí)與康復(fù)者血漿相比，恢復(fù)期血漿具有較好的耐受性且其單克隆抗體具有更高的特異性，也更易于生產(chǎn)或大規(guī)模制備。但篩選的單抗還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)估[68]。

由于S蛋白較為保守，且其RBD對(duì)與靶細(xì)胞受體結(jié)合起著決定性作用，因此目前SARS-CoV-2疫苗研究的主要靶標(biāo)分子仍舊是S蛋白[61,84]。但正確地掌握S蛋白及ACE2的晶體結(jié)構(gòu)對(duì)SARSCoV-2疫苗設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有重大意義。

4 結(jié)語

ACE2在新冠病毒致病的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。本文主要闡述了ACE2與病毒結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及其分布位置對(duì)感染后機(jī)體的影響，分析了ACE2與患者出現(xiàn)肺炎癥狀的聯(lián)系。研究ACE2的受體結(jié)構(gòu)及其生理作用有助于研發(fā)阻斷病毒與受體結(jié)合的藥物以及對(duì)已感染患者心肺功能的改善。但目前對(duì)ACE2在感染機(jī)制、預(yù)后評(píng)估方面的作用仍有待各界學(xué)者進(jìn)行進(jìn)一步探討。