新政策環(huán)境下創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管控策略研究

安曉玲 黃文強(qiáng) 蘇雨楠 羅臻

蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

自2015 年以來(lái)，我國(guó)先后發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44 號(hào)）［1］、《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42 號(hào)）［2］和《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2019 年修訂）［3］等一系列政策法律文件，創(chuàng)新藥物研發(fā)的法律政策體系逐步健全，以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥物研發(fā)環(huán)境逐漸形成，同時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)、藥品上市的要求和標(biāo)準(zhǔn)也更高、更嚴(yán)，迎來(lái)了重要的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，具有成本高、時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)。運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理理論，識(shí)別創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理因素，提出針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管控策略，有利于降低創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，提高成功率。

1 創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)因素識(shí)別評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)管理是一門新興的管理學(xué)科，不僅是管理方法，更是解決實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)事件的重要手段。ISO31000 風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)中提出，風(fēng)險(xiǎn)管理是指一個(gè)組織針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)所采取的指揮和控制的協(xié)調(diào)活動(dòng)［4］。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)主要是通過(guò)加強(qiáng)溝通與咨詢、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)和監(jiān)測(cè)與評(píng)審等環(huán)節(jié)［5］，盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率及影響程度，保證風(fēng)險(xiǎn)管理順利進(jìn)行。運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理可以幫助合理分配組織資源、控制進(jìn)度和監(jiān)測(cè)質(zhì)量，達(dá)到縮短研發(fā)時(shí)間、提高試驗(yàn)成功率的目標(biāo)。

創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)是整個(gè)藥物研發(fā)環(huán)節(jié)的中間階段，其能否順利開(kāi)展，直接關(guān)系著創(chuàng)新藥物能否順利上市。通常創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)可分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)。通過(guò)依次進(jìn)行多期臨床試驗(yàn)，研究探索人體對(duì)于創(chuàng)新藥物的耐受程度以及藥物的治療作用、安全性等，全方位評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物臨床價(jià)值，為創(chuàng)新藥物研發(fā)上市提供依據(jù)［6］。同時(shí)，臨床試驗(yàn)涉及申辦方、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織等多方面，包括試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)用藥物管理、生物樣本管理、倫理審查管理、數(shù)據(jù)采集與管理、原始資料及病例報(bào)告表記錄、不良事件和嚴(yán)重不良事件處理等多環(huán)節(jié)，風(fēng)險(xiǎn)種類較多、涉及較廣。通過(guò)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估工具，對(duì)已經(jīng)存在的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，估算風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率、影響程度等，從而確定其主要風(fēng)險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，為制定風(fēng)險(xiǎn)管控策略提供依據(jù)。

2 創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管控策略

創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)存在于臨床試驗(yàn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)，需要加強(qiáng)試驗(yàn)全過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管控，減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，降低風(fēng)險(xiǎn)影響程度。根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)施實(shí)際情況，結(jié)合專家意見(jiàn)，本文從政策法律、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理審查、受試者管理、試驗(yàn)用藥物、生物樣本管理、數(shù)據(jù)管理和安全性報(bào)告管理九個(gè)主要方面提出相應(yīng)的管控策略。

2.1 政策法律風(fēng)險(xiǎn)管控2015 年以來(lái)，我國(guó)陸續(xù)印發(fā)了一系列有關(guān)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的法律政策法規(guī)文件，指導(dǎo)和約束著創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程，對(duì)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)研究產(chǎn)生重要而深刻影響。

2.1.1 深入研究和學(xué)習(xí)運(yùn)用相關(guān)政策法規(guī)。在創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)時(shí)刻關(guān)注國(guó)家有關(guān)創(chuàng)新藥物研發(fā)的政策、法律法規(guī)和規(guī)章制度的變化，深度理解其要求并嚴(yán)格執(zhí)行。例如《中華人民共和國(guó)藥品管理法》［3］《藥品注冊(cè)管理辦法》［7］等提出創(chuàng)新藥物研發(fā)要以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向，注重藥物臨床價(jià)值評(píng)價(jià)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)加強(qiáng)立項(xiàng)依據(jù)、試驗(yàn)方案等的臨床價(jià)值審核，將“臨床價(jià)值”理念貫穿創(chuàng)新藥物的研發(fā)全過(guò)程。此外，還應(yīng)關(guān)注國(guó)家藥品審評(píng)中心發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，為臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與實(shí)施等提供參考與指導(dǎo)。

2.1.2 強(qiáng)化知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)管理。創(chuàng)新藥物研究是技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，全程均需要注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，特別是創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)階段，涉及制藥企業(yè)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析部門和生物樣本處理中心等，參與者眾多，保護(hù)難度大。創(chuàng)新藥物研發(fā)主體要加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，監(jiān)督臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析部門、生物樣本處理中心等做好知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作，如有需要可簽訂相關(guān)保密協(xié)議，同時(shí)應(yīng)及時(shí)申報(bào)相關(guān)專利，全方位地保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)不被侵犯。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析部門、生物樣本處理中心等應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，做好各自技術(shù)資料的保密工作。

2.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)管控臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施與管理的主要場(chǎng)所，合理的團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)、高層次人才比例、管理制度和后勤保障等是實(shí)施創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的重要保障。

2.2.1 完善臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的硬件設(shè)施。良好的硬件設(shè)施是開(kāi)展創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)，應(yīng)高度重視臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)硬件設(shè)施的建設(shè)。特別是對(duì)于Ⅰ期試驗(yàn)研究室，應(yīng)配套病房、急救設(shè)施、餐廳、衛(wèi)生間和門禁系統(tǒng)以及醫(yī)護(hù)人員工作室，包括檔案室、藥品儲(chǔ)存室、配餐室、研究者及其團(tuán)隊(duì)辦公室等，建立全過(guò)程、動(dòng)態(tài)化的監(jiān)管體系。同時(shí)要對(duì)相應(yīng)儀器設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)、維護(hù)，對(duì)醫(yī)用耗材、實(shí)驗(yàn)室耗材和急救藥品等的儲(chǔ)備進(jìn)行檢查，確保臨床試驗(yàn)順利實(shí)施。

2.2.2 制定科學(xué)合理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及管理制度。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及管理制度應(yīng)由熟悉臨床試驗(yàn)工作的相關(guān)人員起草，包括試驗(yàn)用藥品管理、試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理、文檔管理、質(zhì)量控制等，保證簡(jiǎn)練易懂且具有可操作性。當(dāng)新的法律法規(guī)發(fā)布、新技術(shù)運(yùn)用、新設(shè)備引進(jìn)等情況發(fā)生時(shí)，能及時(shí)對(duì)規(guī)程及管理制度進(jìn)行修訂，確保其科學(xué)性、適應(yīng)性和可行性［8］。

2.2.3 加強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)的建設(shè)。研究者及其團(tuán)隊(duì)是創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的主要實(shí)施者，其專業(yè)素養(yǎng)及經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰χ苯佑绊懼R床試驗(yàn)的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可采取定期開(kāi)展講座或分享會(huì)來(lái)加強(qiáng)研究者及其團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)教育，學(xué)習(xí)最新的法律法規(guī)以及專業(yè)知識(shí)和技能，提升研究者及其團(tuán)隊(duì)的能力。同時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)定期對(duì)研究者的培訓(xùn)情況、項(xiàng)目實(shí)施情況等進(jìn)行考核，督促研究者高效、優(yōu)質(zhì)地完成臨床試驗(yàn)。此外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加強(qiáng)對(duì)臨床協(xié)調(diào)員進(jìn)行教育培訓(xùn)，提升其臨床研究能力和素養(yǎng)，進(jìn)而更好地輔助研究者完成臨床試驗(yàn)，提高試驗(yàn)的成功率。

2.3 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)實(shí)施執(zhí)行的規(guī)范與指南。制定操作性強(qiáng)、科學(xué)合理的試驗(yàn)方案對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施非常關(guān)鍵，需要申辦方、研究者和合同研究組織公司等共同討論制定。

2.3.1 加強(qiáng)臨床前研究及立項(xiàng)相關(guān)資料分析研究。制定合理的試驗(yàn)方案離不開(kāi)充分扎實(shí)的臨床前研究。研究者、申辦方和合同研究組織等應(yīng)對(duì)臨床前資料是否齊全、可靠進(jìn)行綜合評(píng)估，充分了解藥物作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)等信息，做好臨床前研究資料的分析研究，盡可能降低臨床試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，在制定臨床試驗(yàn)方案前，申辦方要對(duì)該創(chuàng)新藥物研發(fā)項(xiàng)目前景、行業(yè)進(jìn)展、市場(chǎng)趨勢(shì)等進(jìn)行充分調(diào)研評(píng)估，分析創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值等，梳理可能出現(xiàn)的問(wèn)題和潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床試驗(yàn)方案的制定奠定基礎(chǔ)。

2.3.2 重視起始劑量的選擇。在創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)早期研究中，起始劑量的選擇非常重要，如果起始劑量過(guò)高，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件等情況，直接影響受試者的生命健康與安全，并導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗和新藥研發(fā)終止；如果起始劑量太低，會(huì)造成試驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)，成本太高，影響試驗(yàn)的實(shí)施進(jìn)度。因此，應(yīng)高度重視試驗(yàn)藥物起始劑量的選擇，選擇安全有效的起始劑量，保證試驗(yàn)的順利實(shí)施［9］。

2.3.3 提高相關(guān)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的合理性。在受試者入選標(biāo)準(zhǔn)方面，要充分考慮受試者安全性，特別是要排除對(duì)試驗(yàn)干預(yù)措施敏感或易受傷害的個(gè)體或群體［10］，針對(duì)具體的試驗(yàn)項(xiàng)目調(diào)整制定相應(yīng)指標(biāo)。在受試者排除和退出標(biāo)準(zhǔn)方面，以受試者發(fā)生不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度界定，結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的影響，設(shè)定符合試驗(yàn)方案和目的的標(biāo)準(zhǔn)。在療效及安全性指標(biāo)方面，根據(jù)藥物適應(yīng)證、臨床試驗(yàn)?zāi)康牡?，確定藥物臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)等，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、合理，能夠評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的療效與安全性。

2.4 倫理審查風(fēng)險(xiǎn)管控策略倫理審查是保護(hù)受試者權(quán)益的重要環(huán)節(jié)，也是創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管控的關(guān)鍵點(diǎn)。規(guī)范倫理審查，提高其工作質(zhì)量，對(duì)提高創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量和保護(hù)受試者權(quán)益等具有重要意義。

2.4.1 建立有效的倫理委員會(huì)監(jiān)管機(jī)制。倫理委員會(huì)是臨床試驗(yàn)倫理審查的主體，需要制定指導(dǎo)性強(qiáng)、科學(xué)合理的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強(qiáng)與申辦方、主要研究者和實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人等相關(guān)方溝通交流，建立從風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估、知情同意、保險(xiǎn)與補(bǔ)償和定期跟蹤審查等全過(guò)程的監(jiān)管機(jī)制，保證倫理審查過(guò)程規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，從而保護(hù)受試者的權(quán)益。

2.4.2 加強(qiáng)倫理委員會(huì)成員的培訓(xùn)。倫理委員會(huì)成員通常由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、法學(xué)等專業(yè)的人員組成，人員專業(yè)背景、經(jīng)歷均不同，需進(jìn)一步加強(qiáng)成員的教育培訓(xùn)，特別是在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、知情同意書(shū)內(nèi)容和受試者來(lái)源與招募等方面，強(qiáng)化保護(hù)受試者權(quán)益與安全的意識(shí)，不斷提高成員的倫理審查能力，提升臨床試驗(yàn)倫理審查的科學(xué)性、規(guī)范性和合理性［11］。

2.4.3 建立區(qū)域倫理委員會(huì)。借鑒西方發(fā)達(dá)國(guó)家倫理審查的成功經(jīng)驗(yàn)，在有條件的地區(qū)建立區(qū)域倫理委員會(huì)，對(duì)倫理審查資源進(jìn)行整合，承擔(dān)區(qū)域創(chuàng)新藥物或高風(fēng)險(xiǎn)藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查工作，保障受試者安全，進(jìn)一步提高我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查能力和水平［12］。

2.5 受試者管理風(fēng)險(xiǎn)管控策略保護(hù)受試者安全是創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的基本原則。加強(qiáng)受試者管理，有利于更好地保護(hù)受試者權(quán)益，也有利于臨床試驗(yàn)的順利實(shí)施。

2.5.1 提高受試者服藥依從性。提高受試者服藥依從性，有利于提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性以及保證試驗(yàn)順利進(jìn)行。在制定試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)在不影響藥物有效性、安全性評(píng)價(jià)的前提下，盡量減少給受試者帶來(lái)不適的步驟，讓受試者更加舒適地參與試驗(yàn)。同時(shí)，在受試者篩選環(huán)節(jié)，盡可能選擇依從性較好的受試者，并對(duì)其進(jìn)行充分的宣教，了解試驗(yàn)意義、藥物本身的作用、受益與風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容，確保試驗(yàn)順利實(shí)施。

2.5.2 完善受試者補(bǔ)償機(jī)制。一方面，申辦方應(yīng)和受試者簽訂合理的補(bǔ)償協(xié)議，當(dāng)出現(xiàn)損害事件時(shí)，及時(shí)協(xié)助受試者進(jìn)行治療及提供補(bǔ)償，保護(hù)受試者的生命健康安全；另一方面，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力較弱的申辦方來(lái)說(shuō)，應(yīng)強(qiáng)制其為受試者購(gòu)買保險(xiǎn)，確保在發(fā)生較大損害事件時(shí)，受試者能接受及時(shí)的救治與相應(yīng)的賠償。此外，建議相關(guān)部門能在全國(guó)或區(qū)域范圍內(nèi)設(shè)立臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)基金，進(jìn)一步完善我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)社會(huì)保障體系［13］，提高藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)能力。

2.6 試驗(yàn)用藥物風(fēng)險(xiǎn)管控策略試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量與穩(wěn)定性直接影響著試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，同時(shí)也影響受試者生命健康安全。加強(qiáng)試驗(yàn)用藥物管理對(duì)保護(hù)受試者權(quán)益、提高試驗(yàn)結(jié)果可靠性、降低試驗(yàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)等具有重要意義。

2.6.1 全面掌握試驗(yàn)用藥物的基本情況。由于創(chuàng)新藥物未經(jīng)過(guò)臨床使用，藥物的風(fēng)險(xiǎn)極高，需要對(duì)藥物本身的特性進(jìn)行充分分析，如藥物藥理毒理學(xué)情況、劑型分型、作用靶點(diǎn)等，全面評(píng)估創(chuàng)新藥物的風(fēng)險(xiǎn)類型和程度大小，以做好風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警與管控計(jì)劃。同時(shí)，試驗(yàn)用藥物本身質(zhì)量也應(yīng)受到重視，關(guān)注試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)廠家資質(zhì)、生產(chǎn)車間是否滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［14］要求和試驗(yàn)過(guò)程中每個(gè)批次的試驗(yàn)用藥品是否有合格的檢驗(yàn)報(bào)告，保證試驗(yàn)用藥物質(zhì)量。

2.6.2 加強(qiáng)試驗(yàn)用藥物保存管理。加強(qiáng)試驗(yàn)用藥物保存硬軟件設(shè)施建設(shè)，對(duì)于項(xiàng)目多、規(guī)模較大的機(jī)構(gòu)，建議建立中心藥房，配備低溫冰箱、溫濕度監(jiān)控設(shè)備等設(shè)施設(shè)備［15］，保證24 小時(shí)實(shí)時(shí)監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)不同保存條件的藥物分區(qū)管理，保證試驗(yàn)用藥物在試驗(yàn)期間和試驗(yàn)結(jié)束后留樣階段的溫濕度條件可控、可溯源。同時(shí)，建立健全信息化的臨床試驗(yàn)藥物管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)或半自動(dòng)化管理，可減少人工抄寫(xiě)、核對(duì)出現(xiàn)的錯(cuò)誤，提高管理效率。

2.7 生物樣本管理風(fēng)險(xiǎn)管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是由生物樣本檢測(cè)得來(lái)的。加強(qiáng)生物樣本管理，保證樣本檢測(cè)過(guò)程規(guī)范，提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

2.7.1 強(qiáng)化生物樣本采集管理。在生物樣本采集之前，質(zhì)量管理人員應(yīng)仔細(xì)確認(rèn)核對(duì)相關(guān)儀器設(shè)備、材料和試劑等，制定完善生物樣本管理流程，做好生物樣本采集準(zhǔn)備。并采取雙人雙核的模式，對(duì)生物樣本采集容器的標(biāo)簽與當(dāng)前采集點(diǎn)是否一致進(jìn)行審核，并在采集時(shí)高度關(guān)注受試者編號(hào)與生物樣本采集容器編號(hào)是否一致，確保采集不出差錯(cuò)。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)士的相關(guān)培訓(xùn)，注意采血時(shí)間、采血量和采血角度及速度，避免出現(xiàn)采血超窗以及采血量不夠、溶血等情況。

2.7.2 強(qiáng)化生物樣本處理階段管理。加強(qiáng)生物樣本處理人員的相關(guān)培訓(xùn)，能夠規(guī)范使用儀器，多次模擬操作流程，避免處理過(guò)程中出現(xiàn)操作失誤而導(dǎo)致生物樣本被破壞。同時(shí)，設(shè)備管理人員應(yīng)對(duì)儀器、設(shè)備進(jìn)行定期檢查，確保其能正常使用，特別是在使用離心機(jī)前，需雙人核對(duì)機(jī)器參數(shù)設(shè)置是否與方案一致且能否正常運(yùn)轉(zhuǎn)［16］。

2.7.3 強(qiáng)化生物樣本保存與轉(zhuǎn)運(yùn)階段管理。在生物樣本保存時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案要求的保存條件進(jìn)行存放，并做好相關(guān)設(shè)備檢查維修，配備備用冰箱，保證保存條件符合要求。在轉(zhuǎn)運(yùn)階段，應(yīng)選擇信用評(píng)價(jià)高的冷鏈公司，準(zhǔn)備好生物樣本轉(zhuǎn)運(yùn)的發(fā)泡塑料箱、溫濕度記錄儀等，并將轉(zhuǎn)運(yùn)的全過(guò)程詳細(xì)記錄，全程監(jiān)控完成樣本轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.8 數(shù)據(jù)管理風(fēng)險(xiǎn)管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是藥品申請(qǐng)上市審評(píng)審批的重要依據(jù)。建立基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)管理機(jī)制，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)內(nèi)的數(shù)據(jù)自查核查，有利于創(chuàng)新藥物的成功上市。

2.8.1 加強(qiáng)數(shù)據(jù)采集管理。數(shù)據(jù)采集記錄工作涉及受試者、研究者、臨床協(xié)調(diào)研究員和申辦方等人員，需要多方共同配合，來(lái)保證數(shù)據(jù)采集的真實(shí)性、有效性。依從性好的受試者能夠清楚、全面地回答相關(guān)問(wèn)題及不良反應(yīng)；經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者能對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行及時(shí)分析，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并解決問(wèn)題；臨床協(xié)調(diào)研究員能夠分擔(dān)研究者電子數(shù)據(jù)錄入及資料整理的工作，幫助試驗(yàn)的順利實(shí)施；申辦方應(yīng)全程監(jiān)督和核查臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠。

2.8.2 建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)。創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)為高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，需要建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)，對(duì)臨床研究過(guò)程中的全部數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立的第三方評(píng)估，考核臨床試驗(yàn)各階段數(shù)據(jù)的安全性與有效性，對(duì)試驗(yàn)下一步的開(kāi)展提出建議，確保臨床試驗(yàn)順利實(shí)施。

2.9 安全性報(bào)告管理風(fēng)險(xiǎn)管控策略臨床試驗(yàn)期間受試者的安全性監(jiān)測(cè)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中的重要部分，高質(zhì)量的安全性報(bào)告有助于保護(hù)受試者安全和利益，促進(jìn)試驗(yàn)順利實(shí)施。

2.9.1 健全安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告響應(yīng)機(jī)制。申辦方應(yīng)建立健全安全性快速報(bào)告響應(yīng)機(jī)制，建立內(nèi)部安全性報(bào)告管理規(guī)范，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》［17］向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告。同時(shí)，對(duì)于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，如明顯影響藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估、可能導(dǎo)致藥品用法改變等，也應(yīng)及時(shí)報(bào)告。此外，建立健全臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)信息庫(kù)，完善相應(yīng)的可溯源機(jī)制，保證數(shù)據(jù)可查詢，以便及時(shí)修正與補(bǔ)充［18］。

2.9.2 加強(qiáng)藥物警戒人才隊(duì)伍的建設(shè)。目前我國(guó)大多數(shù)研發(fā)企業(yè)對(duì)臨床試驗(yàn)期間藥物警戒工作的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)不足，藥物警戒人才隊(duì)伍建設(shè)仍處于起步階段。一方面，可通過(guò)設(shè)置藥物警戒工作人員學(xué)歷和專業(yè)門檻，如專業(yè)為臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)等、學(xué)歷為碩士及以上，提高人才隊(duì)伍的專業(yè)素養(yǎng)。另一方面，定期對(duì)藥物警戒工作人員進(jìn)行相關(guān)法律法規(guī)、指南規(guī)范、專業(yè)能力提升等方面的培訓(xùn)，有針對(duì)性地提高工作人員的職業(yè)素養(yǎng)，并進(jìn)行相應(yīng)的考核評(píng)估，增強(qiáng)培訓(xùn)效果。

3 小結(jié)

創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)不斷發(fā)生變化，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管控將有助于創(chuàng)新藥物的順利實(shí)施。特別是政策法律、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理審查、受試者管理、試驗(yàn)用藥物、生物樣本管理、數(shù)據(jù)管理和安全性報(bào)告管理等主要環(huán)節(jié)，制定動(dòng)態(tài)化的風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃及應(yīng)對(duì)策略，定期跟蹤檢查，降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和影響程度，提高風(fēng)險(xiǎn)管控效能。