非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療的研究進(jìn)展

趙恒貽，劉鵬飛，程峰，王超

山東省滕州市中心人民醫(yī)院胸外科，山東滕州 277500

近年來肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢，因肺癌死亡的人數(shù)也在逐漸增加，如今已經(jīng)排在癌癥相關(guān)死亡原因首位。根據(jù)組織病理學(xué)可以將肺癌分為兩個類型，分別為非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌。其中非小細(xì)胞肺癌占比較大，主要包括腺癌、臨床細(xì)胞癌等，通過肺癌TNM分期系統(tǒng)可以將患者分為不同時期，為患者制訂相應(yīng)的治療方案，評估患者臨床治療效果以及生存情況。對于非小細(xì)胞肺癌患者來說，手術(shù)治療是比較有效的手段，但大多數(shù)患者由于病程時間比較長，或者伴隨著嚴(yán)重并發(fā)癥，因此不能接受手術(shù)治療，即便接受手術(shù)治療，術(shù)后五年生存率也比較低，手術(shù)效果難以令人滿意。術(shù)后輔助化療的應(yīng)用有助于消除術(shù)后殘存癌細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，提升患者術(shù)后五年生存率。

1 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療地位確定

非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)手術(shù)治療后雖然有一定治療效果，但是術(shù)后仍然可能會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及局部復(fù)發(fā)等情況，因此需要通過術(shù)后輔助化療這一方式改變現(xiàn)狀[1]。在1995年，國外有相關(guān)研究表明：通過對過去30年間的52項(xiàng)對照研究進(jìn)行回顧性分析，相比于單純接受手術(shù)治療患者來說，術(shù)后應(yīng)用鉑類藥物為基礎(chǔ)輔助化療患者的臨床效果更為顯著，可提升患者術(shù)后五年生存率，盡管互相之間的比較差異無意義（P＞0.05），但是初步顯示非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)鉑類藥物輔助化療能延長患者的生存時間。在后續(xù)幾年間，許多針對非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療設(shè)計(jì)的研究逐漸出現(xiàn)，大多數(shù)研究均表明術(shù)后輔助化療不但能延長生存時間，還能提升生存質(zhì)量，應(yīng)用價值顯著[2]。隨著非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療地位逐漸確定，目前臨床已經(jīng)明確非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療對患者的作用與效果，隨之而來的問題是化療藥物毒性作用，目前市面上的化療藥物毒性比較大，且沒有新化療藥物問世，患者對藥物的耐受程度不足，因此在傳統(tǒng)肺癌診療指南當(dāng)中均建議患者接受單純手術(shù)治療，除了臨床研究之外，不推薦患者接受術(shù)后輔助化療[3]。

隨著新的化療藥物逐漸出現(xiàn)，臨床的研究方向逐漸轉(zhuǎn)為新的化療方案對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后生存情況的影響。在2004年法國有一項(xiàng)術(shù)后輔助化療前瞻性研究報告，報告內(nèi)容為：研究組患者接受順鉑聯(lián)合長春新堿進(jìn)行化療，觀察組則僅僅實(shí)施手術(shù)治療，對患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輔助化療患者的術(shù)后5年生存期有明顯上升，進(jìn)一步隨訪之后顯示，術(shù)后輔助化療能延長患者的生存期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時也在隨訪過程中觀察到術(shù)后輔助化療能延長患者無病生存期[4]。2005年法國也有研究表明：經(jīng)完全切除術(shù)后非小細(xì)胞肺癌患者，化療組患者接受術(shù)后輔助化療，另一組則單純接受手術(shù)治療，結(jié)果顯示化療組患者的五年生存率有明顯提升，患者的生存期也有所延長。這兩項(xiàng)前瞻性研究規(guī)模都相對較大，結(jié)果可信度、可靠度均比較高，基本確定了輔助化療對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后治療中的地位[5]。

2 影響非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療患者選擇的因素

2.1 體力狀況或卡氏功能狀態(tài)評分

臨床上常常會應(yīng)用到體力狀況或卡式功能狀態(tài)評分評估患者術(shù)后身體情況，從而判斷患者術(shù)后對輔助化療的耐受性，目前在臨床研究當(dāng)中，出于對患者安全性的考慮，一般納入體力狀況評分（卡氏功能狀態(tài)評分）為0～1分（80～100分）的患者，這部分患者經(jīng)術(shù)后輔助化療能從中獲益，而剛好評分為2分（50～70分）的患者接受術(shù)后單藥化療或聯(lián)合化療都存在一定風(fēng)險，2分以上（50分以下）患者并不建議使用細(xì)胞毒性藥物，需要以支持治療為主，因此體力狀況評分或卡氏功能狀態(tài)評分是評估患者能否耐受輔助化療的重要指標(biāo)[6]。臨床在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療前可以通過體力狀況評分或卡式功能狀態(tài)評分評估患者的耐受情況，當(dāng)患者的卡式功能狀態(tài)評分在70分以上、體力狀況評分為2分以內(nèi)方能考慮開展輔助化療。

2.2 合并癥

肺癌患者大多數(shù)都會合并一些基礎(chǔ)疾病，如心腦血管疾病等，應(yīng)用Charlson評分能評估患者的和病癥嚴(yán)重程度，評分越高則表明合并癥越多，且癥狀越嚴(yán)重，患者的生存情況越差[7]。對于非小細(xì)胞肺癌患者來說，合并癥比較多通常需要長時間恢復(fù)，大部分有合并癥患者都會延遲術(shù)后開始治療時間，或減少化療藥物使用劑量，甚至不接受化療。根據(jù)臨床相關(guān)研究報告表明：合并有其他嚴(yán)重疾病或Charlson評分在3分以上患者生存情況比較差，但并沒有證據(jù)表明患者合并癥越多，越要延長患者術(shù)后輔助化療開始時間，也沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療開始時間與患者術(shù)后生存期之間有必然聯(lián)系[8]。因此對于非小細(xì)胞肺癌患者來說，合并癥不嚴(yán)重或Charlson評分在3分以下患者，滿足適應(yīng)證之后需要及時接受術(shù)后輔助化療。

2.3 年齡

相比于中青年群體來說，老年人是肺癌高發(fā)群體，在過去十年內(nèi)，老年人肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢，病死率也有明顯上升，且大多數(shù)老年肺癌患者都屬于特殊人群，患者機(jī)體功能逐漸減退，體能狀況也逐漸下降，許多患者術(shù)后合并有其他疾病，同時手術(shù)會影響到患者身心健康，進(jìn)一步增加術(shù)后輔助化療危險性。臨床上有許多老年患者都擔(dān)心接受不了化療不良反應(yīng)或者擔(dān)心化療效果而放棄術(shù)后輔助化療，只有少部分患者認(rèn)為可以從術(shù)后輔助化療中獲益[9]。有研究表明：對65周歲以上非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隨訪，觀察患者術(shù)后生存情況，其中部分患者接受術(shù)后輔助化療方案，結(jié)果顯示在80歲以內(nèi)患者術(shù)后輔助化療能夠獲益，80歲以上患者則沒有明顯的生存獲益。由此可見，老年人雖然能在術(shù)后輔助化療中獲益，但是與患者的年齡、體能等因素有關(guān)。但由于老年患者入組研究比例比較小，且沒有專業(yè)前瞻性研究，因此仍然需要進(jìn)一步深入研究。老年非小細(xì)胞肺癌患者也不能放棄輔助化療，尤其是80歲以下老年群體，在適應(yīng)證允許情況下應(yīng)該要積極采取術(shù)后輔助化療[10]。

2.4 血清癌胚抗原水平

血清癌胚抗原水平能夠揭示微轉(zhuǎn)移灶以及殘存腫瘤細(xì)胞，對于無法經(jīng)病理檢查以及影像學(xué)檢查的微轉(zhuǎn)移灶與殘存腫瘤細(xì)胞均有較大作用，給非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者是否需要接受輔助化療提供參考。血清癌胚抗原水平會受到吸煙狀態(tài)與腎臟代謝功能影響，術(shù)后患者的血清癌胚抗原水平相比于術(shù)前更能精準(zhǔn)判斷患者預(yù)后，原因在于前者很少受到吸煙狀態(tài)影響[11]。有研究表明：通過術(shù)后血清癌胚抗原水平能判斷患者預(yù)后情況，血清癌胚抗原水平持續(xù)上升表明患者的預(yù)后比較差，需要考慮接受輔助化療。另外也有研究表明：血清癌胚抗原水平高低與腫瘤侵襲性、預(yù)后等均有一定關(guān)聯(lián)，術(shù)后血清水平持續(xù)上升患者需要接受輔助化療，有研究將這一臨界值定為7.0 ng/mL，血清水平越高，化療效果越明顯，血清水平下降程度也能應(yīng)用于化療藥物療效判定中[12]。

3 術(shù)后輔助靶向治療應(yīng)用前景

盡管臨床有研究表明術(shù)后輔助化療能提升非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后五年生存率，但是臨床效果難以令人滿意，且化療藥物帶來的不良反應(yīng)不能忽視，導(dǎo)致患者化療處于一個平臺期。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制對于表皮生長因子基因存在突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療效果相比于常規(guī)化療更好，是目前有突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案[13]。在這一背景下，能夠考慮將靶向治療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療患者中，從而促使患者獲得更好的生存效益，盡管目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助治療當(dāng)中的應(yīng)用效果尚不明確，但是國內(nèi)外有許多研究在研究這一問題，包括一系列回顧性研究及前瞻性研究[14]。

BR19試驗(yàn)是針對Ib～I(xiàn)IIa期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后患者的一個大型臨床試驗(yàn)，在研究當(dāng)中一共入選有503例患者，患者術(shù)后隨機(jī)分為兩組，一組為吉非替尼組，另一組是安慰劑組，分別有251例與252例患者，經(jīng)2年時間治療，直到隨訪結(jié)束，吉非替尼組患者的OS與DFS并沒有陽性結(jié)果，安慰劑組也并沒有陽性結(jié)果，原因可能在于入組患者比較少，研究時間比較短等[15]。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制輔助治療的研究結(jié)果在2014年公開發(fā)表，研究結(jié)果顯示：厄洛替尼持續(xù)2年治療相比于安慰劑患者來說并沒有延長非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DFS。在亞組分析當(dāng)中，表皮生長因子突變患者厄洛替尼能延長DFS，說明將厄洛替尼應(yīng)用于表皮生長因子突變的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療中是可行的，應(yīng)用效果良好[16]。

在非小細(xì)胞肺癌患者的輔助靶向治療過程追蹤，不斷有新的臨床研究結(jié)果公布，其中比較受到關(guān)注的是Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究，這項(xiàng)研究主要是在表皮生長因子突變的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者中比較常規(guī)含鉑化療藥物與吉非替尼的臨床效果，結(jié)果顯示吉非替尼能提升患者的DFS，降低藥物的不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量[17]。這一研究獲益群體主要是N2陽性患者，早期患者并沒有明顯受益。盡管研究結(jié)果證明術(shù)后靶向治療不但會對患者生存時間產(chǎn)生積極作用，還能降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，但是對于Ib期非小細(xì)胞肺癌患者來說并沒有明顯的生存受益，且臨床缺乏大型試驗(yàn)研究結(jié)果支持，術(shù)后輔助靶向治療仍然面領(lǐng)著爭議以及挑戰(zhàn)[18]。

綜上所述，術(shù)后輔助化療能適當(dāng)提升非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率，患者可獲得不同程度生存獲益，但是在這一過程中不能忽視化療給患者帶來的不良反應(yīng)。同時化療藥物本身對患者身體影響比較大，在患者選擇術(shù)后輔助治療時應(yīng)該要合理評估患者的實(shí)際情況，明確患者對術(shù)后輔助化療的耐受程度，選擇相應(yīng)的化療藥物進(jìn)行輔助治療，延長患者生存期。在后續(xù)的研究當(dāng)中，輔助靶向治療是一項(xiàng)新的研究方向，給患者術(shù)后輔助治療帶來新希望，且免疫治療也逐漸受到臨床重視，在后續(xù)研究中會出現(xiàn)越來越多臨床數(shù)據(jù)，從而為患者術(shù)后輔助化療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，延長非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存時間。