中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的作用機(jī)制研究概況

何賽飛 田雪梅 汪婧

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱，并累及外周結(jié)構(gòu)組織，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，晚期可導(dǎo)致脊柱強(qiáng)直及結(jié)構(gòu)破壞[1］。我國AS 患病率約0.3%[2］，男女比例約2~3 ∶1，有家族聚集傾向。AS 發(fā)病普遍認(rèn)為與HLA-B27、IL23R、IL-1、RUNX3、TNF、TLP、T 細(xì)胞受體信號(hào)通路等關(guān)系密切，為世界性疑難問題。因此，有效的鎮(zhèn)痛、抑制附著點(diǎn)炎、延緩纖維化、骨化，減少新骨生成，延緩骨破壞是治療的關(guān)鍵。近年來中醫(yī)藥治療AS 取得了良好的臨床療效，本文就中醫(yī)藥治療AS 的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)AS 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS 屬“痹病”“大僂”范疇，本虛于內(nèi)，標(biāo)實(shí)于外?！端貑?生氣通天論》中曰：“陽氣者……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，提出本病以腎督陽虛為本，寒邪入侵，陽氣不化，腠理開闔不利，致寒邪內(nèi)盛，內(nèi)外合邪，筋骨失榮，終致脊柱佝僂而成本病。王肯堂在《證治準(zhǔn)繩》中曰：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也；腎虛其本也”，亦表明AS 的發(fā)病以腎虛為本，風(fēng)寒濕熱邪內(nèi)侵為標(biāo)，為虛實(shí)夾雜之證。

現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)AS 的發(fā)病及治療在此基礎(chǔ)有不同的認(rèn)識(shí)。路志正[3］認(rèn)識(shí)到本病病程較長(zhǎng)，在疾病進(jìn)展過程中產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，其又作為致病因素影響疾病發(fā)展，故臨床常以補(bǔ)腎強(qiáng)脊之法治病之本，配合祛風(fēng)散寒、清熱、活血化痰瘀之法，標(biāo)本兼顧。金實(shí)[4］認(rèn)為，AS 發(fā)病與“正虛絡(luò)空”相關(guān)，提出從“絡(luò)”論治。汪洋[5］認(rèn)為，AS 發(fā)病源于內(nèi)外合邪，以正虛為本，正虛又以脾虛為先，注重調(diào)補(bǔ)后天以滋先天。王為蘭[6］認(rèn)為AS 活動(dòng)期以濕熱毒邪阻絡(luò)為主，緩解期為腎虛督滯所致，故活動(dòng)期以瀉實(shí)為主，緩解期以補(bǔ)虛為要。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AS 的認(rèn)識(shí)

AS 病因尚未明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為與家族遺傳、機(jī)械應(yīng)力及微生物菌群等因素相關(guān)，其病理過程可分為活動(dòng)性炎癥期、骨質(zhì)疏松期以及增生生長(zhǎng)期[7］。AS 初期表現(xiàn)為炎性腰背痛、晨僵及肌腱韌帶附著點(diǎn)炎、骨炎和滑膜炎等慢性炎癥為特征，此時(shí)破骨細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)地位，逐漸出現(xiàn)骨破壞，以骶髂關(guān)節(jié)最常見。隨疾病進(jìn)展，出現(xiàn)炎癥-修復(fù)的轉(zhuǎn)換，前列腺素、Wnt 蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白等促進(jìn)成骨細(xì)胞活躍，此時(shí)成纖維細(xì)胞增殖、病理性成骨占優(yōu)勢(shì)，逐漸出現(xiàn)肌腱韌帶異位骨化，逐漸形成“骨橋”，脊柱呈竹節(jié)樣改變，骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，活動(dòng)受限并致殘。炎癥反應(yīng)和病理性成骨形成貫穿AS病理演變的始終，這一過程與Th 細(xì)胞及Tregs 之間的表達(dá)失衡，經(jīng)典WNT/（catenin）信號(hào)通路[8］、BMP/Smad等信號(hào)通路活化及護(hù)骨素（OPG）、NF-κB 受體活化因子配基（RNAKL）、NF-κB 受體活化因子（RANK）組成的OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)密切相關(guān)。

3 中醫(yī)藥治療AS 的作用機(jī)制

3.1 內(nèi)治法

3.1.1 下調(diào)炎癥因子水平，改善炎癥反應(yīng)。AS 的發(fā)病與機(jī)體炎癥性應(yīng)答及免疫應(yīng)答激活相關(guān)。研究表明[9］AS 患者外周血Th17 細(xì)胞比例及細(xì)胞因子IL-17、IL-23、TNF-α 水平高于健康人群，Th17 異常分化會(huì)導(dǎo)致IL-17 增高，而IL-23 則促進(jìn)已分化的Th17 存活能力和擴(kuò)增能力進(jìn)一步提高，間接促進(jìn)IL-17 合成，發(fā)揮致炎和骨破壞的作用，是AS 炎癥細(xì)胞網(wǎng)路中的關(guān)鍵因子[10］。TNF-α 與多種炎癥因子（IL-1、IL-17、MMP-3等）作用類似[11-12］，且具有協(xié)同作用，可共同加重肌腱附著點(diǎn)炎癥及破骨細(xì)胞增殖。同時(shí)又聯(lián)通于Wnt/（catenin）信號(hào)通路、BMP/Smad 信號(hào)通路，共同促進(jìn)成骨細(xì)胞形成及成纖維細(xì)胞成骨分化[13］。徐永躍[14］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方可能通過下調(diào)PGIA 模型大鼠血清中SI、TI、IL-23、IL-17、血清TNF-α 分子表達(dá)水平，達(dá)到延緩關(guān)節(jié)炎性免疫損傷所致骨質(zhì)破壞的作用。王云飛[15］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎清熱湯聯(lián)合西藥在改善中醫(yī)證候療效、BASDAI 評(píng)分、降低ESR、CRP 指標(biāo)、降低TNF-α 炎性細(xì)胞因子水平方面優(yōu)于西藥聯(lián)合。

3.1.2 調(diào)節(jié)骨代謝，抑制骨化及纖維化。骨代謝紊亂、異位骨化是AS 病理過程中的重要環(huán)節(jié)，主要累及脊柱及關(guān)節(jié)附近的結(jié)締組織，其主要成分是成纖維細(xì)胞。現(xiàn)有研究表明成纖維細(xì)胞在體外特定情況下顯示出分化為成骨細(xì)胞的潛力[16］，在CKLF1 的影響下，成纖維細(xì)胞增殖及病理性骨化與AS 病程進(jìn)展關(guān)系密切，作為成骨前體細(xì)胞，可能是骨化的靶細(xì)胞[17］。其中RANKL、RANK 和OPG 是參與炎性關(guān)節(jié)炎骨破壞的重要因子。勾志靜等[18］給AS 對(duì)照組口服補(bǔ)腎強(qiáng)脊顆粒，檢測(cè)到血清BMP 受體及Smad 水平均降低，可能通過抑制BMP/Smad 信號(hào)通路的活化實(shí)現(xiàn)。朱俊嶺等[19］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎舒脊顆?？捎绊慉S 患者膝關(guān)節(jié)液中成纖維細(xì)胞膠原的表達(dá)，可調(diào)節(jié)DNA 合成，抑制細(xì)胞增殖，以發(fā)揮抗纖維化作用。李燦等[20］研究發(fā)現(xiàn)壯督驅(qū)寒合劑可以抑制miR-29a 及β-catenin 的表達(dá)，激活DKK1 的表達(dá)，且高劑量組效果較西藥組及中藥低劑量組顯著，提示壯督驅(qū)寒合劑可以通過miR-9a 參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控，延緩AS 的新骨形成。徐波[21］研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)脊陽和湯可抑制AS 小鼠關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤，抑制TNF-α、MMP-3 及RANKL 的水平，提高OPG 含量，從而保護(hù)軟骨組織，延緩異位骨化。

3.1.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用。翟建英等[22］用佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型、醋酸腹腔疼痛刺激及熱板疼痛刺激模型，分別觀察補(bǔ)腎舒脊顆粒對(duì)模型大鼠血清TNF-α 含量的影響以及鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果顯示補(bǔ)腎舒脊顆?？山档脱錞NF-α；延長(zhǎng)醋酸致小鼠腹腔疼痛刺激的潛伏期，減少扭體反應(yīng)次數(shù)；提高熱板法致小鼠足趾疼痛刺激不同時(shí)間點(diǎn)的痛閾值。故中醫(yī)藥在治療AS 時(shí)可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用。

3.1.4 免疫調(diào)節(jié)作用。IgA，IgG，IgM 是機(jī)體免疫系統(tǒng)被抗原激活后，由B 細(xì)胞分泌的一類具有免疫功能的球蛋白，可激活補(bǔ)體，抑制病原微生物黏附宿主細(xì)胞，阻止病毒感染的靶作用，為評(píng)價(jià)AS 常用的免疫指標(biāo)。翟建英等[23］采用Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的DBA/1 小鼠免疫性關(guān)節(jié)炎模型觀察補(bǔ)腎舒脊顆粒提取物對(duì)關(guān)節(jié)炎模型小鼠AI 評(píng)分、脾臟濕質(zhì)量和血清中抗Ⅱ型膠原抗體含量的影響。結(jié)果顯示AI 指數(shù)評(píng)分較模型組顯著降低，且能夠顯著降低模型動(dòng)物脾臟濕質(zhì)量和血清抗Ⅱ型膠原抗體IgG 的表達(dá)，提示補(bǔ)腎舒脊顆粒具有良好的體液免疫抑制作用。張仲博等[24］研究發(fā)現(xiàn)加味安腎湯能明顯降低TNF-α，MIF、IL-23 水平，提高免疫功能指標(biāo)（IgA、IgG、IgM）水平，抑制病原微生物復(fù)制，增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力，減輕炎性因子對(duì)機(jī)體的侵害。

3.2 外治法 外治法在改善AS 患者整體癥狀及局部關(guān)節(jié)活動(dòng)度過程中占據(jù)重要地位。目前關(guān)于外治法的研究主要集中在對(duì)臨床癥狀、體征、局部組織力學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)變化及相關(guān)炎癥因子指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化的觀察，對(duì)于進(jìn)一步探討中醫(yī)外治法輔助治療AS 機(jī)制的中間環(huán)節(jié)及更深層次的挖掘外治法作用機(jī)制的相關(guān)研究較少。

3.2.1 針刺療法。針刺療法具有活血化瘀、舒筋活絡(luò)、調(diào)和陰陽等作用，被廣泛用于AS。呂靖志等[25］用盤龍針刺頸夾脊穴聯(lián)合溫針灸治療AS，結(jié)果顯示，治療組BASDAI 評(píng)分、BASFI 評(píng)分、BASMI 評(píng)分、脊柱炎癥、總體評(píng)價(jià)均低于對(duì)照組，表明針刺夾脊穴能夠緩解脊柱的病理性牽拉及背部肌肉痙攣，減輕脊髓、血管及神經(jīng)的壓迫，改善血液及組織液循環(huán)、抑制局部炎癥介質(zhì)、改善肢體活動(dòng)。黨杰等[26］采用密集型銀質(zhì)針針刺導(dǎo)熱療法聯(lián)合口服追風(fēng)蠲痹湯治療AS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者BASDAI 評(píng)分、VAS 評(píng)分較治療前明顯降低，提示導(dǎo)熱針刺可松解粘連組織，緩解肌肉痙攣，從而達(dá)到消除無菌性炎癥、鎮(zhèn)痛目的，以改善關(guān)節(jié)功能。許江[27］針刺風(fēng)池穴、腎俞穴、夾脊穴、肝俞穴、阿是穴治療AS，結(jié)果顯示治療組治療后胸廓活動(dòng)度、指地距、枕墻距、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、GQOLI-74 各維度評(píng)分較對(duì)照組改善，說明針刺治理能有效減少局部炎性介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

3.2.2 灸法。灸法具有益腎通督、溫陽散寒、通痹止痛、平衡陰陽之用，尤其是督灸法，亦廣泛用于AS。葉雪英等[28］采用督灸治療腎虛督寒型AS，結(jié)果顯示，治療組ESR 及CRP 水平治療后較對(duì)照組大幅降低，認(rèn)為取得療效可能與改善炎癥反應(yīng)相關(guān)。左政等[29］治療組予長(zhǎng)蛇灸（選取大椎至腰俞、兩側(cè)夾脊穴2 組穴位），對(duì)照組予SASP 配合NSAIDs 治療4 周后，檢測(cè)FoxP3、T-bet 的mRNA 表達(dá)水平及CD+4CD+25Treg、CD+4Thl 細(xì)胞比率增加高于對(duì)照組，CD+4Th17 細(xì)胞比率下降高于對(duì)照組，說明長(zhǎng)蛇灸通過介導(dǎo)Thl7/Treg/Thl，調(diào)控了AS患者的細(xì)胞免疫紊亂，且可能具有雙向調(diào)節(jié)作用。杜文忠等[30］用三伏督脈鋪灸治療AS 總有效率達(dá)93.1%，初步認(rèn)為督灸的作用機(jī)制可能與提高機(jī)體免疫力相關(guān)。

3.2.3 針刀治療。針刀療法閉合性手術(shù)療法，可以松解軟組織的粘連及攣縮組織，是臨床治療疼痛的有效方法之一，目前已被廣泛地應(yīng)用與AS 患者。闞麗麗等[31］等采用疏筋解結(jié)針刀閉合松解術(shù)治療AS 患者4 周后，患者臨床癥狀、體征（包括Schober 試驗(yàn)、晨僵時(shí)間和擴(kuò)胸度）、BASDAI 評(píng)分、BASFI 評(píng)分、VAS 評(píng)分均較對(duì)照組改善，其認(rèn)為針刀療法通過松解粘連組織，調(diào)節(jié)人體力學(xué)平衡，恢復(fù)患者的功能狀態(tài)。楊喜云等[32］通過觀察AS 患者針刀治療后BASDAI 評(píng)分、BASFI 評(píng)分、脊柱疼痛Likert 四級(jí)積分及外周血中P 物質(zhì)、IL-6、IL-2 和TNF-α 指標(biāo)，結(jié)果顯示較治療前均降低，且明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示針刀治療對(duì)AS 患者外周血中P物質(zhì)、IL-6、IL-2、TNF-α 的表達(dá)有一定的調(diào)控作用，可能是其產(chǎn)生療效的機(jī)制之一。

4 小結(jié)

綜上，研究表明中醫(yī)內(nèi)治療法主要通過下調(diào)炎癥因子水平、調(diào)節(jié)骨代謝、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮其治療作用；中醫(yī)外治法主要通過影響局部組織力學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)等因素發(fā)揮其臨床療效。目前中醫(yī)藥在治療AS 過程中取得了較好的臨床療效，但仍缺乏分子生物學(xué)水平的研究，對(duì)中藥復(fù)方及其中醫(yī)療法具體的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)不足；且無統(tǒng)一用藥標(biāo)準(zhǔn)，很難明確具體發(fā)揮作用的藥物及其作用靶點(diǎn)。因此，深入研究中醫(yī)藥治療AS 可能存在的作用機(jī)制，有助于更科學(xué)、更系統(tǒng)的指導(dǎo)臨床治療。