前庭性偏頭痛發(fā)病機制及治療研究進展

李媛媛 王若儒 孫 旭 吳杭飛 黎佳思

在長期的臨床實踐中，臨床醫(yī)師發(fā)現一部分診斷為偏頭痛的患者在病程中可以同時出現頭暈癥狀，該癥狀既可以獨立于偏頭痛而發(fā)作，也可以和偏頭痛的頭痛癥狀同時出現。因此，在偏頭痛的診斷基礎上，陸續(xù)有學者提出了“偏頭痛相關性頭暈”“偏頭痛性頭暈”“偏頭痛性前庭病”以及“前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)”等概念，并逐漸意識到這可能是一種區(qū)別于偏頭痛的獨立疾病[1]。但目前臨床上對于VM的發(fā)病機制及治療等尚存爭議，臨床漏診誤診率高，因此本文對VM研究現狀及進展進行綜述，旨在幫助臨床醫(yī)師早期識別，及時診治。

1 VM概念的歷史演變

1917年，Boenheim首次提出VM的概念，但此后關于偏頭痛相關性頭暈的系統(tǒng)性研究并不多。直到1999年VM首次作為專業(yè)術語用于此類患者的診斷[2]。對此，Barany學會(由研究前庭的基礎科學家、耳鼻喉科專家和神經病學專家組成的國際組織)發(fā)布了針對前庭癥狀定義的專家共識,并按照國際頭痛疾病分類(international classification of headache disorders，ICHD)的形式對該病進行分類[3]。國際頭痛協(xié)會(international headache society，IHS)和Barany學會經反復修改，最終在2012年公布了VM和很可能的前庭性偏頭痛(probable vestibular migraine，PVM)的診斷標準。自此，VM出現在ICHD第三版的附錄中，開始作為一種新疾病實體。2013年，IHS在ICHD-Ⅲ測試版附錄中對確定的VM予以確認，但未認可PVM的診斷。2018年，IHS正式發(fā)布了ICHD-Ⅲ，并將VM保留在附錄中，旨在獲得充分證據后將其正式納入頭痛的疾病分類中[4]。

2 VM的發(fā)病機制

在目前的國內外研究中，VM的病理生理機制尚未十分明確，但相關動物實驗及臨床研究等發(fā)現，VM與偏頭痛的機制存在許多相似之處。故關于VM發(fā)病機制的假說大多是基于偏頭痛研究提出來的[5]。

2.1 三叉神經-內耳神經血管功能障礙 內耳迷路動脈由三叉神經眼支支配。神經、血管和神經遞質三者的協(xié)同作用是三叉神經-內耳神經血管功能障礙假說的核心[6],該假說認為當三叉神經節(jié)及纖維受到刺激后，會增加內耳血流，同時肥大細胞被激活，進而釋放血管活性物質、炎性介質以及神經致敏物質等。這些活性物質作用于血管壁，使得血管的通透性發(fā)生改變，血漿蛋白外滲，產生無菌性炎癥，刺激痛覺纖維產生疼痛并傳入中樞，進而出現VM相關癥狀。目前認為，皮層擴散抑制(cortical spreading depression，CSD)和降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)可能與該假說相關。CSD被認為是偏頭痛先兆和頭痛發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，CSD釋放花生四烯酸、一氧化氮等作為信號物質，擴散至周圍血管，使血管周圍的三叉神經末梢去極化，進而在一定程度上激活三叉神經-血管系統(tǒng)，介導血管的舒張活動，可能與VM頭痛頭暈癥狀有關[7]。CGRP作為一種神經遞質，存在于三叉神經節(jié)神經元，在三叉神經節(jié)內分泌，還可通過周圍神經和中樞神經末梢釋放，在偏頭痛的病理生理中起著至關重要的作用。CGRP的釋放會引發(fā)一系列反應，包括增加一氧化氮合成和三叉神經的致敏，進而引起疼痛[8]。目前認為，三叉神經-內耳神經血管功能障礙假說可以較為合理的解釋VM的發(fā)生發(fā)展過程。

2.2 頭痛和前庭神經傳導通路重疊 前庭通路和顱內痛覺傳導通路存在部分交叉，二者在臂旁核前和丘腦前通路中具有累加效應，兩條途徑共同表達5-HT等神經遞質受體，而這些受體正是抗偏頭痛藥物靶向作用的位點[9]。于煥新等[10]分別對20例VM患者、20例無先兆偏頭痛患者和20例健康對照者的全腦血氧水平依賴性成像(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)進行分析，發(fā)現VM患者的丘腦發(fā)生了正向激活，推測VM的發(fā)病機制可能與前庭神經和疼痛傳導共同的解剖通路-丘腦異常激活有關，為二者神經解剖通路重疊的假說提供了影像學支持。此外有研究[11]發(fā)現，嚙齒類及靈長類動物的三叉神經傷害感受器可經前庭通路傳入其尾部臂旁核，推測這一通路受累與VM患者的前庭和頭痛癥狀可能相關。Wilkinson等[12]通過一項多中心、隨機對照試驗發(fā)現，采用特殊設備產生熱量刺激前庭可以預防偏頭痛的發(fā)作。這些研究提示前庭和頭痛傳導通路存在重疊，解剖學上共同通路的激活為頭暈頭痛兩種癥狀共存提供了解釋。

2.3 中樞信號整合異常 大腦皮質功能區(qū)能夠對傳入的多種感覺信號進行整合，若傳入的前庭信號、疼痛信號和視覺信號等在中樞整合時出現異常，也可能會導致VM癥狀的產生[13]。朱翠婷等[14]通過分析VM目前的影像學進展，發(fā)現這些患者的感覺前庭控制區(qū)域和中樞前庭補償區(qū)域出現了結構及功能的改變。另一項關于VM患者的功能影像學研究[15]發(fā)現，VM發(fā)作間期、無先兆偏頭痛患者和健康對照者的顳頂葉區(qū)信號變化存在明顯差異，VM患者的丘腦激活與對照組相比顯著增加，強度與VM發(fā)生的頻率呈正相關；VM發(fā)作期，BOLD-fMRI中也可以看到雙側丘腦腹前側活動增加。有研究[16]發(fā)現與偏頭痛患者相比，VM患者更易發(fā)生枕部疼痛。Elsherif等[17]通過研究25名VM患者及20名年齡相匹配的健康受試者的枕葉代謝特征，發(fā)現VM患者枕葉存在乳酸鹽峰，提示枕葉活動增加。因此，推測顳頂葉、丘腦及枕葉等中樞結構在VM的信號整合中有重要作用。

2.4 離子通道功能不全 瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)是一組在細胞膜上表達的配體門控離子通道，特定的物理化學刺激(如滲透壓等)會觸發(fā)傷害性TRP，引起神經元的異常興奮，TRP能夠感知并傳導疼痛刺激[18]。此外,這些通道還參與調節(jié)硬腦膜、三叉神經節(jié)和脊髓三叉神經核中CGRP的釋放，因此推測TRP的異常開放可能參與VM的形成[19]。

酸敏感離子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)可以檢測周圍組織的損傷、炎性反應，從而激活疼痛感應纖維并將信號傳遞至腦產生痛覺[20]。動物的偏頭痛模型也解釋了ASIC抑制劑在治療急性偏頭痛和預防性治療方面的作用[21]。但關于ASIC在VM發(fā)病機制中的地位則有待進一步驗證。

2.5 遺傳異常 Hiekkala等[22]通過研究一組家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，FHM)的病例，觀察到這些患者的CACNA1A、ATP1A2和SCN1A基因發(fā)生了改變，這些基因位于常染色體19p13，主要在小腦中編碼a-1-a亞基神經元鈣通道，部分FHM患者在臨床上出現偏頭痛和永久小腦癥狀，和VM的頭暈頭痛相似，遺傳學方面是否存在共性也是近年來研究的熱點。一項對三代均患有VM的韓國家庭中的三個患病成員進行全外顯子測序的研究[23]發(fā)現，TRPM7e基因突變可能通過影響選擇性Ca2+和Mg2+通道在VM中發(fā)揮作用。Paz-Tamayo等[24]分析歷年來關于VM的文獻報道發(fā)現，VM的患病率在歐洲國家(21%)高于亞洲國家(10%)。此外，有偏頭痛、眩暈家族史的患病率是普通人群的4～10倍，且發(fā)病年齡更輕。這些均提示遺傳和環(huán)境在VM的發(fā)病中有著不同程度的影響。

然而，目前關于VM的基因學研究仍較少，相關的致病基因仍有待進一步研究。

3 VM的治療

2018年ICHD-Ⅲ發(fā)布了最新的VM診斷標準[4],但目前國內外針對VM的治療尚未形成共識，臨床上對VM的治療基本上是參考偏頭痛的綜合管理模式，缺乏有針對性的指南[25]。當VM急性發(fā)作時，臨床中主要針對眩暈、嘔吐等前庭癥狀進行對癥處理，頭痛嚴重時可以使用鎮(zhèn)痛藥；對于發(fā)作頻繁且影響生活質量的患者，在發(fā)作間期可借鑒偏頭痛的預防治療原則[26-27]。

3.1 急性發(fā)作期的治療 臨床上，曲普坦類等治療偏頭痛的藥物及前庭抑制劑在VM急性發(fā)作期被視為首選[21],但目前沒有循證醫(yī)學支持，只有少數關于VM治療的隨機對照研究。呂春翔[28]通過偏頭痛患者的臨床對照研究發(fā)現，苯甲酸利扎曲普坦起效時間短，副作用少，常用于VM患者，能夠快速全面的緩解頭痛癥狀。除此之外，曲普坦類藥物與安慰劑相比，也未表現出明顯的副作用。也有學者提出，中醫(yī)針刺治療能夠緩解急性發(fā)作，認為中西醫(yī)結合的方法更具有優(yōu)勢[29]。目前，針對VM急性發(fā)作期的治療仍借鑒于偏頭痛，能否從中探索出VM更優(yōu)化的治療，有賴于今后的大規(guī)模臨床研究。

3.2 發(fā)作間期的預防性治療 及時進行預防性治療對頻繁發(fā)作的患者來說更為重要。臨床隨訪發(fā)現，適當進行前庭康復及應用預防偏頭痛藥物能夠減少頭痛、頭暈的發(fā)作頻率[30-31]。根據歐洲神經病協(xié)會聯盟最新推薦[32]，目前臨床上常用的預防性藥物主要包括鈣通道阻滯劑(氟桂利嗪等)、β受體阻滯劑(美托洛爾等)、抗癲癇藥(托吡酯、拉莫三嗪等)、抗抑郁藥(文拉法辛等)。研究較為成熟的是鈣離子拮抗劑氟桂利嗪，該藥易透過血腦屏障，能有效降低細胞內鈣超載并同時解除血管痙攣，改善內耳血流，達到預防VM的目的[33]。Salmito等[34]通過隨訪47例門診確診的VM和PVM患者，發(fā)現阿米替林、氟桂利嗪、普萘洛爾和托吡酯均能夠改善前庭癥狀和頭痛。但Bayer等[35]通過對130例VM患者防治的隨機雙盲對照試驗，發(fā)現美托洛爾在預防VM上并不優(yōu)于安慰劑。

針對發(fā)作間期的不平衡感等癥狀，前庭康復訓練也被推薦使用。Vitkovic等[36]發(fā)現，前庭康復對頭暈伴頭痛患者是一種有效的治療措施。Liu等[37]對VM患者進行1個月前庭康復訓練后，發(fā)現患者的眩暈障礙量表得分較基線水平顯著降低。且前庭康復后VM患者的左后小腦的低頻波動幅度值顯著增加，表明前庭康復對VM患者的前庭癥狀有正向作用，小腦不對稱的過度活躍可能是前庭功能障礙的功能性補償。Alghadir等[38]肯定了前庭康復在改善VM癥狀方面的積極作用，但認為需要更多的前瞻性、隨機對照研究來探索VM患者前庭癥狀改善的程度。

綜上所述，VM作為與偏頭痛相關但又不同的新疾病實體，已經引起越來越多的關注及研究，但目前尚缺乏大規(guī)模、多中心的隨機雙盲對照試驗，其發(fā)病機制，診治標準尚待進一步探索。未來大數據分析結合神經功能影像、基因檢測等分子生物學技術可能有助于明確其致病機制，從而為VM提供精確的治療靶點。