3D打印醫(yī)藥制劑的研究進展和應用展望

陳麗萍，金鑫，林琳，范珊珊

(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，浙江 金華 321016)

0 引言

3D打印技術是一種基于數(shù)字化模型構建的化學材料快速成型技術，采用可粘合的化學材料，借助逐層打印的路徑來完成實物模型打印。作為3D打印技術的2大核心基本特征，數(shù)字化建模與快速成型本身是該種技術應用的核心所在，可以滿足當下藥物制劑生產(chǎn)方面的定制化與個體化需求。在藥學領域，3D打印技術最早應用于20世紀90年代初期，而在2015年才出現(xiàn)了左乙拉西坦3D打印片這種基于3D打印技術生產(chǎn)的藥物。伴隨著3D打印技術在醫(yī)學領域中應用及研究的深入，關于3D打印醫(yī)藥制劑的研究及應用也越來越多。文章系統(tǒng)化綜述了3D打印醫(yī)藥制劑(以下稱“3D打印制劑”)近年來的研究進展，并且對其未來的應用進行了展望。

1 3D打印制劑的研究進展

1.1 3D打印制劑劑型研究

劑型是藥物的構成方式，會對藥物藥效及作用的發(fā)揮產(chǎn)生極大影響。當下關于3D打印制劑在劑型方面的研究主要包括如下四個視角：

(1)多重釋藥制劑。鑒于3D打印制劑可以采取逐層打印的方式構成藥物制劑，這就可以使得打印出來的一片制劑可以兼有多種藥物釋放機制。郝文艷等[1]對3D打印技術在藥物速釋方面的機理進行了剖析，指出通過對打印制劑的不同層結構進行差異化設計來實現(xiàn)藥物釋放速度的調節(jié)控制，可以保證更好地發(fā)揮藥物的藥效。比如，可以制作緩釋型、速釋型以及多重藥效釋放速度相結合的制劑，如Khaled等[2]提出一種兼有緩釋與速釋功效的3D打印制劑，其中緩釋層包括內(nèi)層與外層兩層，而速釋層中的藥物成分包括氫氯噻嗪、阿司匹林等藥物，可以實現(xiàn)針對不同種藥物本身藥效釋放需求來對藥效釋放速率進行合理控制，以此更容易提高藥物的效果。

(2)分區(qū)型復方制劑。在借助3D打印技術制備復方制劑期間，可以結合實際的需求制作成層疊分區(qū)型、隔離分區(qū)型等不同類型，保證3D打印制劑中的相關藥物成分彼此相互不接觸，避免藥物配伍不合理而誘發(fā)不良問題。喬森等采用3D打印技術[3]，將氧化二苯基膦和聚乙二醇二丙烯酸酯分別作為光引發(fā)劑與主要輔料，打印出涵蓋撲熱息痛、氨基酚、咖啡因、萘普生、氯霉素、強的松龍和阿司匹林在內(nèi)的六種藥物構成的層疊型3D打印制劑，并且可以相應地分成環(huán)形與圓柱形等不同的形式。

(3)異形制劑?；跀?shù)字化模型的構建，3D打印技術可以構成形狀各不相同的制劑。借助制劑形狀的改變可對藥物藥效釋放行為進行改善，如Elizabeth A等選擇卡維洛爾作為魔性藥物[4]，應用3D打印技術構建了環(huán)形、薄膜、網(wǎng)狀與圓柱形四種形狀的制劑，并且對四者的藥物釋放速度進行了對比研究，結果發(fā)現(xiàn)圓柱形制劑的藥物釋放速度最慢，而薄膜制劑的藥物釋放速度最快。另外，制作成多種不同形狀也可以來滿足視覺上的需求，如針對一些兒童用藥物制劑可以設計為可愛、有趣的形狀，增強兒童患者對藥物的順應性。

(4)其他特殊需求的制劑。除了上述幾種劑型外，基于3D打印技術的應用，也可以結合藥物使用量，使用方式等差異化的需求來對劑型進行合理設計，如大載藥量的劑型，或者速效型制劑等。

1.2 3D打印制劑工藝研究

在現(xiàn)階段的制藥領域中，基于3D打印制劑的工藝主要包括如下四種類型：

(1)液滴-粉末粘合工藝。Tian P.[5]對該種3D打印制劑的工藝進行了系統(tǒng)化分析，指出其主要是借助噴墨頭逐層噴出液滴來使其同預先鋪設的固體粉末之間進行黏合來構成藥物制劑。在3D打印之前，要首先在打印機的供粉設備當中裝入藥粉，而墨盒中擱入粘合劑，之后在操作臺上面鋪設一層固體粉末，然后按照預設置的路徑進行逐層打印，直至完成整個藥物制劑打印為止。這種打印工藝本身制備的藥物制劑涉及到比較大的孔隙率，可以快速崩解與潤濕，尤其適用于制備口崩片類的藥物。

(2)熔融沉積成型工藝。石靖對該種3D打印工藝在藥物制劑生產(chǎn)中的應用進行了剖析[6]，指出其主要是借助擠出機將聚合物和藥物一同構成絲材，之后再借助3D打印設備對其加熱熔融來擠出細絲，之后按照預先設計的數(shù)字模型構建文件及要求，逐層堆積來構成藥物制劑。該種3D打印制劑的生產(chǎn)工藝本身具有效率高、成本低等應用優(yōu)勢，但是卻不適宜應用于具有熱不穩(wěn)定特性藥物的藥劑打印。

(3)壓力擠出成型工藝。劉冬涵等對該種3D打印制劑的生產(chǎn)工藝進行了剖析[7]，指出其首先是將輔料和藥物一同制備為半固體混合物，之后將它們灌裝入注射器當中，借助注射器壓力作用來將混合物從針頭部位處擠壓出來構成絲狀。經(jīng)過按照預定數(shù)字模型構建及要求可以逐層堆積這些絲狀藥物，最終可以形成干燥的藥物制劑。該種制劑生產(chǎn)工藝中比較常用的輔料主要包括微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素和甘露醇等，實際應用中的條件比較溫和，可以應用于具有熱不穩(wěn)定性藥物的3D打印當中。但是其成型會受到半固體混合物本身流動特性的影響，如果流動性不足，那么就容易因為注射器擠出困難而對制劑的打印速度與質量帶來不利影響。

(4)光固化成型技術。這種3D打印制劑的工藝是運用激光技術來對包含藥物的液態(tài)樹脂進行固化處理，其中的液態(tài)樹脂涵蓋了光引發(fā)劑與單體，在激光照射下可以使單體聚合為固態(tài)制劑。易少凌等指出這種3D打印工藝本身的精密度與分辨率都比較高[8]，生產(chǎn)效率也較高，但是由于涉及到激光技術以及比較多的光引發(fā)劑，整體的操作安全要求高，成本也較高。

1.3 3D打印制劑質量控制研究

相較于以往的制劑生產(chǎn)工藝，3D打印技術的制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)勢在于可以滿足定制化和個性化藥物制劑的生產(chǎn)需求。如果在應用3D打印工藝生產(chǎn)藥物制劑期間繼續(xù)應用傳統(tǒng)藥物制劑生產(chǎn)中按生產(chǎn)批次抽樣檢測的質控手段，那么必然會增加3D打印制劑生產(chǎn)的成本，不利于該種藥物制劑生產(chǎn)工藝的推廣及普及。為了促進3D打印制劑生產(chǎn)工藝的普及及發(fā)展，Trenf ield等基于對乙酰氨基酚片這一藥物制劑的3D打印實例[9]，提出一種有效應用拉曼共聚焦顯微鏡與近紅外光譜儀的無損質控技術，可以一次來對制劑的含量與分布情況進行準確監(jiān)測。Djim Kanters等也深入探討了3D打印工藝在醫(yī)學領域應用中的質量保證措施[10]，包括計算機輔助設計(CAD)軟件，根據(jù)3D打印制劑的打印工藝應用流程，對QC模型構建，打印過程的質控方式方法及要點等都進行了重點論述。在進入2020年之后，Trenf ield等又進一步提出一種基于近紅外光譜對氨氯地平賴諾普利復方3D打印片含量進行測定的方法[11]，結果發(fā)現(xiàn)該種檢測方法可以對3D打印片當中的藥物含量進行無損測定，同時具有非常好的檢測特異性、準確度及線性，可以用于控制基于3D打印技術所生產(chǎn)制劑的質量。由此可見，當下基于3D打印制劑質量控制方面的研究比較多，它們都可以很好地支持未來3D打印制劑技術的普及、推廣與應用，避免因為質量問題而直接影響了3D打印制劑在未來的順利應用與發(fā)展。

1.4 3D打印制劑應用研究

隨著3D打印制劑的相關研究的深入，一些學者及科研人員開始將其應用于臨床實踐當中，如林威等指出氫氯噻嗪片劑與螺內(nèi)酯片劑二者在臨床實踐應用中需要藥師進行分片的比例高達100%和89.7%[12]。為了確保3D打印的分劑量片臨床應用的有效性與安全性，就必須要注意對3D打印制劑的臨床應用過程進行質量管控，避免因為藥師使用不到位而影響其實際藥效的正常發(fā)揮。與此同時，通過對3D打印制劑的應用實踐進行分析，也可以為各種3D打印制劑的臨床應用方案設計提供必要的指導。Zheng Zijie等對比分析了基于3D打印技術制備的螺內(nèi)酯與氫氯噻嗪片劑與藥師分片片劑在質量[13]、含量及外觀方面的差異性，結果發(fā)現(xiàn)各種3D打印制劑本身的表面光滑，顏色一致，外觀均為白色，但是藥師手工分片卻存在表面粗糙和大小不規(guī)則情況，驗證了3D打印制劑在臨床中應用具有可行性。

相較于常規(guī)的藥劑形態(tài)，3D打印制劑在形狀、顏色、大小等方面呈現(xiàn)為多樣化特征，并且生產(chǎn)起來非常便利，這是傳統(tǒng)制劑所不具備的巨大優(yōu)勢。特別是針對兒童群體或者伴有紅綠色盲等視覺障礙等人群中，通過對相應的制劑顏色、形狀及尺寸大小等進行多樣化設計，可以更好地提高這些人群服用3D打印制劑的依從性，避免因為單一的藥劑形態(tài)與顏色而直接影響了患者服用藥物的依從性。根據(jù)Zheng Zijie等研究可知，3D打印片本身的平均血藥水平同目標值非常接近，同時本身具有比較小的變異性，加之3D打印咀嚼片本身涉及到多樣化的顏色與口味，所以這樣會進一步提高患者服用這些3D打印制劑本身的依從性。

2 3D打印制劑的應用展望

量進行有效控制，長期服用之后會對他們的肝腎功能造成嚴重損傷，甚至會造成體內(nèi)電解質紊亂等一些不良反應。此時如果可以應用3D打印技術，就可以綜合考慮這些患者的年齡、病情、生理與病理特征等針對性制定符合他們疾病治療需求與規(guī)律的個性化3D打印制劑，保證可以做到精準用藥的同時，降低服用藥物之后不良反應發(fā)生概率，增強了用藥的安全性。

此外，針對老年人、兒童以及伴有慢性疾病的患者，都可以針對性開發(fā)適宜他們的3D打印制劑，保證了用藥的安全性。

二是可以提升患者治療的依從性?；?D打印技術的應用，可以開發(fā)出許多個性化的制劑[16]，如針對幼兒或兒童可以開發(fā)色彩豐富，造型有趣的制劑，以此更容易提高他們服用藥物的依從性。與此同時，基于3D打印技術的應用也可以面向于老年人群開發(fā)符合他們的專屬復方3D打印制劑，只需要一片3D打印藥片即可涵蓋全部老年人一次需要服用全部藥物的種類與數(shù)量，保證服用藥物精準性與劑量準確性的基礎上，降低了他們服用藥物的難度，尤其是可以避免老年人群出現(xiàn)自行刪減藥物、錯誤或忘記服用藥物等問題，相應的用藥依從性也可以得到顯著提高，這些都是未來3D打印制劑未來廣泛應用的重要方向。

3 結語

綜上所述，3D打印醫(yī)藥制劑本身是對傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)工藝的一種徹底革新，可以促使制劑生產(chǎn)水平提高到一個新的層次，尤其是可以滿足定制化、個性化的制劑生產(chǎn)需求。但是3D打印制劑在未來發(fā)展過程中也會面臨著質控問題、成本問題、藥師培訓問題等一系列比較突出的問題，這些都是未來發(fā)展3D打印醫(yī)藥制劑中需要直面的問題。

當下3D打印制劑在制藥領域和臨床上已經(jīng)得到了應用，并且相關方面的研究成果也越來越多?；?D打印技術的運用，可以制作多種類型傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)線無法生產(chǎn)的藥物制劑，并且其在定制化、個性化的制劑生產(chǎn)方面優(yōu)勢非常突出[14]。隨著3D打印制劑研究的深入及應用的普及，未來3D打印制劑會得到更為廣泛的應用，相應的應用效果優(yōu)勢也越發(fā)突出。可以預見，未來3D打印制劑的應用會更加側重如下二個方面：

一是制劑安全性。兒童、老年人等本身在生理上較成年人有一定區(qū)別，所以在藥物的釋放效率、藥量等方面具有差異性要求。通過應用3D打印制劑可以實現(xiàn)個性化定制目標，所以藥物的安全性更高[15]。

針對諸如伴有糖尿病以及“三高”疾病的患者，用藥個性化定制目標更為必要。由于他們平時需要長期服用藥物，并要結合這些病情的嚴重程度來對用藥劑