• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肌生成抑制素在2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

    2023-01-03 05:58:08董俐羅曉紅牛小娟
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2022年2期
    關(guān)鍵詞:骨骼肌硬化心血管

    董俐 羅曉紅 牛小娟

    糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的流行已成為現(xiàn)今全球健康問(wèn)題的重中之重。研究表明,肌肉量減少、脂肪增多及胰島素抵抗(IR)均與糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)[1]。肌生成抑制素(myostatin,Mstn)是在肌肉組織中表達(dá)的一種分泌性生長(zhǎng)因子,對(duì)骨骼肌具有負(fù)調(diào)節(jié)作用[2-3]。Mstn可參與并激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ, TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo),通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等信號(hào)通路調(diào)控骨骼肌生長(zhǎng)、分化,并參與糖代謝、脂代謝,此過(guò)程涉及多種生理機(jī)制,如內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)[4-5]。近期大量研究表明,Mstn與糖尿病及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,破壞小鼠的Mstn基因不僅能夠改善全身胰島素敏感性,而且能夠通過(guò)減少肝動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的過(guò)度分泌來(lái)對(duì)抗高脂血癥,延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。本文就Mstn在T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)行綜述。

    1 Mstn的概況

    1.1 Mstn的發(fā)現(xiàn)與基因結(jié)構(gòu) Mstn是1997年由Mcphemrn等[2]從小鼠骨骼肌cDNA文庫(kù)中通過(guò)克隆得到的TGF-β超蛋白家族的新成員,又被稱為生長(zhǎng)/分化因子8(growth and differentiation factor 8, GDF-8)。人類Mstn于1998年實(shí)現(xiàn)首次克隆,常以二聚體復(fù)合物的形式出現(xiàn),基因位于染色體2q33.2,由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成,全長(zhǎng)約7.7 kb,含375個(gè)氨基酸,蛋白分子量為45~55 ku[7]。受Mstn影響的基因組區(qū)域稱為Callipyge基因座,在人類中也稱為14q32基因座[8]。

    Mstn作為TGF-β超家族中的激活素/Mstn亞群,同其他家族成員的成熟結(jié)構(gòu)域信號(hào)約有90%的相同性,但Mstn基因C端氨基酸序列相對(duì)更短。Lee等[9]對(duì)人、鼠、牛等多種動(dòng)物的Mstn基因進(jìn)行克隆測(cè)序后,得出了在進(jìn)化過(guò)程中Mstn呈高度同源保守性的結(jié)論。

    1.2 Mstn的調(diào)控及生物學(xué)作用 Mstn主要通過(guò)激活特定的激活素RⅡB受體(activin type ⅡB receptor, ACTRⅡB)來(lái)抑制成肌干細(xì)胞中表達(dá)的蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)通路并促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[10],其表達(dá)主要受叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O(forkhead box transcription factor O, FoxO)的影響。相關(guān)文獻(xiàn)指出,Mstn可通過(guò)抑制IGF-I/P13K/Akt骨骼肌增生通路使肌肉萎縮[11]。在該過(guò)程中,Mstn可通過(guò)抑制Akt的磷酸化提高FoxO的活性,進(jìn)而激活泛素蛋白水解系統(tǒng),增強(qiáng)肌肉萎縮基因的表達(dá)。另外,F(xiàn)oxO1可通過(guò)結(jié)合Mstn啟動(dòng)子區(qū)域來(lái)增強(qiáng)啟動(dòng)子活性,誘導(dǎo)Mstn表達(dá)量增加,同時(shí)使得連接有Mstn啟動(dòng)子的熒光素酶載體的活性增強(qiáng),進(jìn)一步抑制成肌細(xì)胞的分化[12]。

    近期研究表明,除骨骼肌和心肌外,Mstn也存在于脂肪、心臟及腦等多種組織器官中,并與多種疾病的發(fā)生相關(guān)[1]。目前Mstn的生物學(xué)作用主要涉及以下幾個(gè)方面:(1)參與糖代謝,抑制其表達(dá)對(duì)IR具有改善作用。Mstn可能通過(guò)以下兩種方式參與糖代謝調(diào)節(jié):一是肌肉質(zhì)量低很可能導(dǎo)致葡萄糖處理能力下降,IR加劇[5-6];二是通過(guò)TNF-α等炎癥因子影響胰島細(xì)胞和脂質(zhì)代謝干預(yù)血糖[4]。(2)Mstn的缺失可延緩動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[1]。有研究表明,心臟器質(zhì)性病變及心力衰竭病人血漿Mstn濃度明顯增高[13]。(3)參與脂質(zhì)代謝[14]。(4)抑制肌肉生長(zhǎng)[2]。

    2 Mstn與T2DM

    動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),敲除Mstn基因能夠增加肌肉質(zhì)量,減少脂肪量,并改善IR[15]。后續(xù)研究認(rèn)為,Mstn基因敲除誘導(dǎo)的肌肉增加和脂肪減少與葡萄糖利用率和胰島素敏感性升高有關(guān)[16]。此外,在人類和小鼠模型研究中,肌肉和血漿中的Mstn水平升高與肥胖以及1型糖尿病和T2DM均有關(guān)。但是Mstn對(duì)葡萄糖代謝影響的體外研究結(jié)果是矛盾的。有研究發(fā)現(xiàn),Mstn可抑制胎盤細(xì)胞系中的葡萄糖攝取,但Antony等[17]發(fā)現(xiàn)使用人胎盤提取物可增加葡萄糖攝取。

    T2DM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,一般認(rèn)為與IR、胰島B細(xì)胞分泌功能受損、肝糖分泌過(guò)多等有關(guān),前兩者被認(rèn)為是T2DM的病理生理基礎(chǔ),其中IR與骨骼肌質(zhì)量相關(guān)[18]。導(dǎo)致IR的可能機(jī)制有:(1)炎癥反應(yīng)。“T2DM是一種慢性炎性反應(yīng)性疾病”這一觀點(diǎn)已得到普遍認(rèn)可。(2)胰島素信號(hào)通路受損。具體涉及蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)、SH3GL2蛋白(src homlogy 3-donain growth factor receptor or-bound 2-like, SH3GL2)等一系列具有調(diào)控胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白[19]。

    Mstn影響葡萄糖代謝的機(jī)制可能歸因于以下兩點(diǎn)。一是肌肉組織本身。在正常人群中,骨骼肌對(duì)葡萄糖的清除率可達(dá)80%,且骨骼肌是體內(nèi)最大的糖原儲(chǔ)備庫(kù)和胰島素敏感性組織,故骨骼肌質(zhì)量與T2DM密切相關(guān)[20]。在相關(guān)研究中,僅抑制骨骼肌中的Mstn信號(hào)傳導(dǎo)而不干預(yù)脂肪代謝,胰島素敏感性有明顯改善[21]。Mstn可作為氧化劑,通過(guò)NF-κB和NADPH氧化酶的TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)在骨骼肌細(xì)胞中產(chǎn)生活性氧(ROS)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[13]。二是可能通過(guò)炎性因子,比如TNF-α等干預(yù)血糖調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn),大量TNF-α可破壞胰島B細(xì)胞直接誘發(fā)IR導(dǎo)致糖尿病,同時(shí),TNF-α還具有促進(jìn)脂肪分解的作用,進(jìn)而引起血漿游離脂肪酸水平升高,誘發(fā)高胰島素血癥與IR[20]。Wilkes等[13]在研究小鼠Mstn基因表達(dá)與IR的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),Mstn的產(chǎn)生可能導(dǎo)致TNF-α等炎性反應(yīng)因子增多,促進(jìn)脂質(zhì)在肝臟中儲(chǔ)存并誘導(dǎo)IR。此外,在該實(shí)驗(yàn)中,與對(duì)照小鼠相比,敲除Mstn基因的小鼠肌肉組織中Akt中的絲氨酸473的磷酸化水平顯著增高。Akt是胰島素的許多代謝作用所必需的多效激酶。Akt底物之一的糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)中絲氨酸21/9的磷酸化水平也明顯增高,這一現(xiàn)象進(jìn)一步證實(shí)了Mstn的缺乏可以改善IR[21]。

    3 Mstn與動(dòng)脈粥樣硬化

    Joshua等[1]在驗(yàn)證Mstn缺失引起體質(zhì)量增加、改善心臟性能和血管功能的假說(shuō)時(shí)發(fā)現(xiàn),Mstn的減少導(dǎo)致小鼠體內(nèi)β-腎上腺素水平增高,冠狀動(dòng)脈和肌肉微循環(huán)中的小動(dòng)脈擴(kuò)張,而主動(dòng)脈則不受影響。該研究認(rèn)為Mstn的缺失部分模擬了運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管功能的影響,顯著增加了瘦肌肉的質(zhì)量,并導(dǎo)致骨骼肌血管內(nèi)皮依賴性的舒張?jiān)鰪?qiáng)[16]。這表明,肌肉質(zhì)量增加可以充當(dāng)針對(duì)心臟功能、β-腎上腺素能系統(tǒng)和血管內(nèi)皮一氧化氮生物利用度導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化的病理狀態(tài)的緩沖。該研究確定了Mstn缺失對(duì)心血管系統(tǒng)的影響[1],關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是:(1)Mstn缺失對(duì)基礎(chǔ)代謝沒(méi)有明顯作用;(2)Mstn的缺失增加了左室短軸縮短率;(3)血管反應(yīng)性增加,尤其是在肌肉發(fā)達(dá)者中,對(duì)血管內(nèi)皮的刺激作用更顯著。在探索急性心肌梗死(AMI)后GDF8與肌鈣蛋白I峰值水平之間關(guān)系的過(guò)程中,Alexandre等[21]認(rèn)為GDF8水平可以反映AMI期間的心肌損害程度,且GDF8失活是預(yù)防與缺血性心血管疾病發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素的潛在目標(biāo)。

    動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)性疾病,特點(diǎn)是受累動(dòng)脈的病變從血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖并遷移形成新的內(nèi)膜開(kāi)始,先后有多種病變合并存在,VSMC、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞參與該過(guò)程[22]。Mstn不僅在心肌細(xì)胞表達(dá),而且在VSMC中表達(dá),Eveline等[8]進(jìn)一步證明,直接抑制Mstn基因區(qū)域的14q32 microRNA的表達(dá),可減少血管內(nèi)膜增生以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和粥樣斑塊形成,且可刺激新生血管形成。

    Mstn與多種心血管危險(xiǎn)因素相關(guān),而高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一[23]。在代謝綜合征小鼠模型中,GDF8缺失導(dǎo)致肌肉量增加并阻止了血壓升高,肌肉質(zhì)量下降是肥胖引起心血管功能障礙的一種新的危險(xiǎn)因素[24]。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Mstn的活性與載脂蛋白B100(ApoB100)、總膽固醇水平等呈正相關(guān),破壞Mstn不僅改善了高脂飲食引起的脂肪積累,而且減少了肝動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的分泌,保護(hù)肝臟,對(duì)抗促動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的發(fā)展[14-15,22]。

    4 Mstn與T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化

    目前已明確Mstn與糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化均相關(guān),但與糖尿病合并心血管疾病的相關(guān)研究較少,其機(jī)制尚未闡明。Tu等[6]認(rèn)為血脂異常發(fā)揮了重要作用。一方面,Mstn可能直接參與脂肪代謝,加快內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)沉積,同時(shí)可能會(huì)促使機(jī)體釋放炎癥因子損傷內(nèi)皮,增加T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[1,14]。另一方面,胰島素可以作為脂肪分解和肝臟極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)劑[23]。當(dāng)發(fā)生胰島代謝功能紊亂時(shí),血脂代謝出現(xiàn)異常,并導(dǎo)致高脂飲食的小鼠出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化[22]。肥胖的IR小鼠模型在出生后用中和抗體阻斷Mstn,可顯著改善葡萄糖波動(dòng),降低循環(huán)中的甘油三酯,并增加脂肪組織來(lái)源的細(xì)胞因子脂聯(lián)素(adiponectin,APN)的循環(huán)濃度[25]。已知APN是唯一被證明與心血管疾病、代謝綜合征及糖尿病呈負(fù)相關(guān)的脂肪因子[26]。LDL受體/Mstn雙敲除小鼠的VLDL生成減少,脂質(zhì)分布得到改善,表明缺乏Mstn似乎也可以保護(hù)LDL受體無(wú)效的小鼠免于血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化形成[15]。

    糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化都可視為代謝綜合征的表現(xiàn),Mstn可作用于兩種疾病發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié),其中與胰島素代謝紊亂和炎癥反應(yīng)引起的內(nèi)皮損傷關(guān)系密切,且高脂血癥的作用越來(lái)越受到重視。提示Mstn與T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病密切相關(guān)。

    5 臨床意義與展望

    有多項(xiàng)研究表明,拮抗Mstn策略在肌少癥、肥胖癥等疾病中發(fā)揮作用。Mstn抑制劑在治療老年人肌肉衰減綜合征方面有重要作用,甚至有研究稱Mstn抑制劑可以改變進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良(progressive pseudo-hypertrophic muscular dystrophy,DMD)的表型[27]。使用Mstn抗體對(duì)肩袖撕裂后的肌萎縮、纖維化、脂肪浸潤(rùn)等肌肉退變有一定的抑制作用[28]。目前,對(duì)人使用Mstn抑制劑已顯示出其在增加肌肉量和減少脂肪量方面的特異性、安全性和有效性[29-30]。

    Mstn對(duì)T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防以及新的治療方向上有著積極的意義。Mstn不僅可以抵抗皮下和內(nèi)臟脂肪的蓄積及IR,還可以防止血脂異常以及延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。這些研究展示了Mstn抑制劑可作為預(yù)防或治療T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物的可能性。通過(guò)檢測(cè)糖脂代謝異常病人血中的 Mstn水平,可以早期預(yù)測(cè)、識(shí)別心血管事件發(fā)生的高危病人,把 T2DM的干預(yù)提前到糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)階段,同時(shí)為防治T2DM及糖尿病血管病變提供新的藥物治療靶向。因此,研究Mstn對(duì)人類的生理健康意義重大,可能有助于揭示糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制,并可為防治糖尿病并發(fā)癥及嚴(yán)重心血管事件提供新的方案??赏ㄟ^(guò)檢測(cè)肥胖人群Mstn水平,預(yù)測(cè)及預(yù)防T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化,幫助肥胖病人找到有效的減肥方式,同時(shí),Mstn抑制劑可能作為能夠改善IR和阻止脂肪積累及延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的新型藥物被廣泛使用。雖然理論上Mstn應(yīng)用前景廣闊,但由于其作用機(jī)制尚不明確,且其抑制劑對(duì)人體的安全性尚有爭(zhēng)議,故仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明及證實(shí)。

    猜你喜歡
    骨骼肌硬化心血管
    山東:2025年底硬化路鋪到每個(gè)自然村
    COVID-19心血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展
    Apelin-13在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值
    磨削硬化殘余應(yīng)力分析與預(yù)測(cè)
    8-羥鳥(niǎo)嘌呤可促進(jìn)小鼠骨骼肌成肌細(xì)胞的增殖和分化
    骨骼肌細(xì)胞自噬介導(dǎo)的耐力運(yùn)動(dòng)應(yīng)激與適應(yīng)
    額顳葉癡呆伴肌萎縮側(cè)索硬化1例
    lncRNA與心血管疾病
    胱抑素C與心血管疾病的相關(guān)性
    骨骼肌缺血再灌注損傷的機(jī)制及防治進(jìn)展
    久久久久久久国产电影| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲精品成人av观看孕妇| 热99国产精品久久久久久7| 精品一区二区三区视频在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 黑人高潮一二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 夫妻午夜视频| 精品一区在线观看国产| 制服诱惑二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久鲁丝午夜福利片| 久久久国产精品麻豆| 97超碰精品成人国产| 久久狼人影院| 欧美日韩国产mv在线观看视频| av国产久精品久网站免费入址| 久久久久久久久久久久大奶| 香蕉丝袜av| 免费观看av网站的网址| 22中文网久久字幕| 99热国产这里只有精品6| 国产成人91sexporn| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久久久人人人人人| www.av在线官网国产| 免费人妻精品一区二区三区视频| 夫妻午夜视频| 国产精品一二三区在线看| 久久这里有精品视频免费| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品日本国产第一区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产有黄有色有爽视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 自线自在国产av| 十八禁网站网址无遮挡| 观看av在线不卡| 久久久久人妻精品一区果冻| 韩国高清视频一区二区三区| 人妻 亚洲 视频| 国产av码专区亚洲av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 91在线精品国自产拍蜜月| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久99精品国语久久久| www.熟女人妻精品国产 | 少妇精品久久久久久久| 欧美xxⅹ黑人| 国产男女内射视频| 少妇熟女欧美另类| 精品一区二区三卡| 最近中文字幕2019免费版| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲经典国产精华液单| 91精品三级在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产成人精品无人区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| xxx大片免费视频| 咕卡用的链子| 天天影视国产精品| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品女同一区二区软件| 欧美 日韩 精品 国产| 国产午夜精品一二区理论片| 国产成人精品福利久久| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲成人av在线免费| 久久99一区二区三区| 成人亚洲欧美一区二区av| 插逼视频在线观看| 午夜日本视频在线| 国产国语露脸激情在线看| 大片电影免费在线观看免费| 三级国产精品片| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲av中文av极速乱| √禁漫天堂资源中文www| 在现免费观看毛片| 国产精品国产av在线观看| 久久免费观看电影| 在线观看美女被高潮喷水网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费看不卡的av| 蜜臀久久99精品久久宅男| 制服人妻中文乱码| 久久久久久久大尺度免费视频| 99国产精品免费福利视频| 街头女战士在线观看网站| 欧美性感艳星| 如何舔出高潮| 成年动漫av网址| 久久这里有精品视频免费| 久久久久久久久久久久大奶| 综合色丁香网| 国产乱人偷精品视频| 伦理电影大哥的女人| 高清黄色对白视频在线免费看| 街头女战士在线观看网站| 观看av在线不卡| 欧美精品国产亚洲| xxxhd国产人妻xxx| 精品一区二区三区视频在线| 中文字幕制服av| 国产免费又黄又爽又色| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久热在线av| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产综合精华液| 成人二区视频| 国产又色又爽无遮挡免| 考比视频在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 五月天丁香电影| 18禁观看日本| 欧美变态另类bdsm刘玥| 99精国产麻豆久久婷婷| 看非洲黑人一级黄片| 免费大片18禁| 婷婷色av中文字幕| 国产av一区二区精品久久| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲精品,欧美精品| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲综合色惰| 国产亚洲欧美精品永久| 精品少妇内射三级| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 免费看光身美女| 免费人妻精品一区二区三区视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲欧洲国产日韩| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩欧美一区视频在线观看| 五月开心婷婷网| 婷婷色麻豆天堂久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久 成人 亚洲| 免费日韩欧美在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 在线观看三级黄色| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 搡老乐熟女国产| 999精品在线视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产成人免费观看mmmm| 中文字幕av电影在线播放| 永久免费av网站大全| 久久久a久久爽久久v久久| a级片在线免费高清观看视频| 欧美人与善性xxx| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 视频在线观看一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 一二三四在线观看免费中文在 | 亚洲第一av免费看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 日韩在线高清观看一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 下体分泌物呈黄色| 捣出白浆h1v1| √禁漫天堂资源中文www| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品久久久久久久电影| av天堂久久9| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产成人精品福利久久| 午夜日本视频在线| 日韩中文字幕视频在线看片| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久久久久久久成人| 日韩三级伦理在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费高清在线观看日韩| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久久久久人妻| 欧美xxⅹ黑人| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久久久精品性色| 久久鲁丝午夜福利片| av免费在线看不卡| 国产精品久久久久久精品古装| 免费av不卡在线播放| 一边亲一边摸免费视频| 久久久久久人妻| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产综合精华液| 极品少妇高潮喷水抽搐| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲综合色惰| 美女国产视频在线观看| 精品一区在线观看国产| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品人妻在线不人妻| 香蕉丝袜av| 精品久久久久久电影网| av卡一久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 男女啪啪激烈高潮av片| 男女边摸边吃奶| 欧美精品国产亚洲| 久久99热6这里只有精品| 亚洲成色77777| 午夜久久久在线观看| 丝袜在线中文字幕| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 在线观看国产h片| 中文字幕制服av| 天天操日日干夜夜撸| 视频中文字幕在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产成人精品在线电影| 两个人看的免费小视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产精品蜜桃在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 性色avwww在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲国产欧美在线一区| 飞空精品影院首页| 欧美精品一区二区大全| 99久久综合免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 一级a做视频免费观看| 飞空精品影院首页| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品少妇内射三级| 亚洲精品一二三| 99香蕉大伊视频| 成年人午夜在线观看视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜激情久久久久久久| 男女午夜视频在线观看 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲色图综合在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 日本wwww免费看| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲国产看品久久| 亚洲av男天堂| 国产亚洲一区二区精品| 伊人亚洲综合成人网| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| av片东京热男人的天堂| 亚洲av免费高清在线观看| 国产欧美亚洲国产| 国产精品女同一区二区软件| 午夜视频国产福利| 亚洲国产欧美在线一区| 成年av动漫网址| 日韩av不卡免费在线播放| 丝袜美足系列| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 午夜福利,免费看| 日韩三级伦理在线观看| 国产乱人偷精品视频| 国产精品成人在线| 九色亚洲精品在线播放| 人体艺术视频欧美日本| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品国产av在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产在线一区二区三区精| 蜜臀久久99精品久久宅男| 老司机亚洲免费影院| 九草在线视频观看| 亚洲情色 制服丝袜| 在线观看一区二区三区激情| 桃花免费在线播放| 秋霞在线观看毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| a级毛片黄视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品一二三| 欧美精品国产亚洲| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲精品第二区| 国产免费福利视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| videosex国产| 日日爽夜夜爽网站| 宅男免费午夜| 久久久精品94久久精品| 免费人成在线观看视频色| 久久久久久伊人网av| 蜜桃国产av成人99| 一区二区三区精品91| www日本在线高清视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产麻豆69| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品 国内视频| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲成人av在线免费| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 制服丝袜香蕉在线| 黄色配什么色好看| 一级,二级,三级黄色视频| 久久久久久久精品精品| 纯流量卡能插随身wifi吗| 九草在线视频观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 老司机影院成人| 尾随美女入室| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 欧美bdsm另类| 又黄又粗又硬又大视频| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 成人国语在线视频| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久精品人妻al黑| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产深夜福利视频在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久av网站| 欧美少妇被猛烈插入视频| 在线观看人妻少妇| 亚洲综合色惰| 91成人精品电影| 极品人妻少妇av视频| 男人舔女人的私密视频| 日韩精品有码人妻一区| 18禁观看日本| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产黄频视频在线观看| 久久久精品区二区三区| 久久99精品国语久久久| 日韩一区二区三区影片| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲精品456在线播放app| 国产黄频视频在线观看| 激情视频va一区二区三区| a级毛片在线看网站| 在线精品无人区一区二区三| 精品一区在线观看国产| kizo精华| 黄片播放在线免费| 亚洲精品美女久久av网站| 美女xxoo啪啪120秒动态图| av视频免费观看在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 精品人妻在线不人妻| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美97在线视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 天天影视国产精品| 一级a做视频免费观看| h视频一区二区三区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日本欧美视频一区| 有码 亚洲区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 少妇的逼好多水| 精品视频人人做人人爽| 欧美另类一区| 18禁国产床啪视频网站| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 男女国产视频网站| 久久亚洲国产成人精品v| 中国国产av一级| 尾随美女入室| av国产精品久久久久影院| 成年人免费黄色播放视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 捣出白浆h1v1| 亚洲高清免费不卡视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 美女内射精品一级片tv| 国产有黄有色有爽视频| 美国免费a级毛片| 熟女电影av网| 精品一区二区三区视频在线| 1024视频免费在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久99精品国语久久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 日日啪夜夜爽| 国产男人的电影天堂91| av视频免费观看在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 欧美激情国产日韩精品一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 大香蕉久久网| 一本久久精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 中文字幕精品免费在线观看视频 | av卡一久久| 色网站视频免费| 丰满少妇做爰视频| 国产高清不卡午夜福利| 欧美国产精品va在线观看不卡| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 永久免费av网站大全| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久精品区二区三区| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲精品一区蜜桃| 国产男人的电影天堂91| 日韩在线高清观看一区二区三区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 看十八女毛片水多多多| 又黄又粗又硬又大视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 麻豆乱淫一区二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 伊人久久国产一区二区| 高清av免费在线| 另类亚洲欧美激情| 天美传媒精品一区二区| 岛国毛片在线播放| 欧美人与性动交α欧美软件 | 另类精品久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看| av视频免费观看在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 精品酒店卫生间| videossex国产| 日本-黄色视频高清免费观看| av在线观看视频网站免费| 国产精品熟女久久久久浪| 精品人妻偷拍中文字幕| 丝袜在线中文字幕| 我的女老师完整版在线观看| 国产av一区二区精品久久| 综合色丁香网| 精品国产露脸久久av麻豆| 曰老女人黄片| 久久99蜜桃精品久久| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品国产三级国产av玫瑰| h视频一区二区三区| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲av电影在线进入| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美日韩亚洲高清精品| 成人国产av品久久久| 欧美日韩av久久| 亚洲精品,欧美精品| 国产爽快片一区二区三区| 各种免费的搞黄视频| 少妇的逼水好多| 观看美女的网站| 久久国产精品大桥未久av| 男人爽女人下面视频在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲图色成人| 国产激情久久老熟女| 熟女av电影| av卡一久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 男女高潮啪啪啪动态图| 女人久久www免费人成看片| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 成年av动漫网址| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲,欧美精品.| 午夜福利视频精品| 成人毛片60女人毛片免费| 国产精品一二三区在线看| 亚洲国产av新网站| 两个人免费观看高清视频| 午夜免费鲁丝| 熟女电影av网| 国产精品一二三区在线看| 精品久久久久久电影网| 两个人免费观看高清视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 寂寞人妻少妇视频99o| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品一区二区免费观看| 午夜免费观看性视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 大话2 男鬼变身卡| 国产一级毛片在线| 一本色道久久久久久精品综合| 国产成人午夜福利电影在线观看| 丝袜美足系列| 日韩av在线免费看完整版不卡| 中文字幕制服av| 午夜激情久久久久久久| 久久久久精品人妻al黑| 欧美国产精品va在线观看不卡| 黄片无遮挡物在线观看| 国产高清三级在线| 综合色丁香网| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲成人一二三区av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 蜜桃国产av成人99| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 熟女av电影| 人妻人人澡人人爽人人| 蜜臀久久99精品久久宅男| 高清在线视频一区二区三区| 欧美精品av麻豆av| 国产成人精品在线电影| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲av成人精品一二三区| 精品人妻在线不人妻| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久久久久人妻| 夫妻午夜视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 水蜜桃什么品种好| 亚洲国产av新网站| 18+在线观看网站| 丰满少妇做爰视频| 亚洲精品,欧美精品| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲国产精品一区三区| 香蕉丝袜av| 免费看av在线观看网站| 国产男人的电影天堂91| 在线天堂中文资源库| 下体分泌物呈黄色| 久久久久精品久久久久真实原创| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产视频首页在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中国三级夫妇交换| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久精品国产自在天天线| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 色5月婷婷丁香| 国产在视频线精品| 国产精品一国产av| 青春草视频在线免费观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日韩av在线免费看完整版不卡| 97在线人人人人妻| 黄片播放在线免费| 成人毛片60女人毛片免费| 18禁观看日本| 成人影院久久| 在线天堂最新版资源| 妹子高潮喷水视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 看十八女毛片水多多多| 麻豆乱淫一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产乱来视频区| 成人黄色视频免费在线看| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品久久久久久电影网| 精品人妻在线不人妻| 咕卡用的链子| 亚洲天堂av无毛| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 黄片无遮挡物在线观看| 精品视频人人做人人爽| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产极品天堂在线| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久 成人 亚洲| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日本欧美视频一区| 久久韩国三级中文字幕| 丝袜人妻中文字幕| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美精品高潮呻吟av久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 一区二区三区精品91| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品|