腸道菌群相關(guān)的抗抑郁治療研究進(jìn)展

王倩男，黃心慧，楊民緒，楊星瑞，朱可涵，周婷婷,2

（1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院, 上海 200433；2. 上海市藥物(中藥)代謝產(chǎn)物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200433）

人體表面及內(nèi)部生活著數(shù)量巨大、種類(lèi)多樣的微生物，其中絕大部分是由細(xì)菌菌群組成的。腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在相互作用，腸道微生物的異?？梢酝ㄟ^(guò)“菌-腸-腦”軸參與到機(jī)體認(rèn)知和社會(huì)行為等的復(fù)雜調(diào)控中，且已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌失調(diào)與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[1]，會(huì)通過(guò)多種不同的方式和途徑加速或誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生。口服藥物治療是目前常用的方式，可在一定程度上減緩病人癥狀，但是目前部分抗抑郁藥物仍具有一定的局限性[2]?，F(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以通過(guò)多重機(jī)制來(lái)控制抑郁樣行為[3]，這為我們探索抗抑郁藥物的研發(fā)提供了一個(gè)新的方向。本綜述將從抑郁癥、腸道菌代謝產(chǎn)物、作用分子水平出發(fā)探討抑郁癥的機(jī)制，在對(duì)現(xiàn)有益生菌生物制劑治療抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)腸道菌這一新靶點(diǎn)進(jìn)行展望，為尋找抗抑郁藥物研發(fā)的方向提供幫助。

1 與抑郁癥致病相關(guān)的分子機(jī)制

目前抑郁癥確切的病理生理機(jī)制仍不清楚，多集中在單胺神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、腎上腺軸功能障礙、缺乏神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和促炎細(xì)胞因子過(guò)度等方面，隨著腸道菌在抑郁癥中的調(diào)控機(jī)制逐漸被揭示，腸道菌對(duì)相關(guān)致抑郁小分子的作用也逐漸被證實(shí)。

1.1 免疫因子

據(jù)報(bào)道,細(xì)胞炎性因子在正常大腦以及大腦發(fā)育過(guò)程中十分重要，促炎因子可以直接或通過(guò)強(qiáng)效激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）來(lái)誘導(dǎo)或加速抑郁癥的發(fā)病[4]。HPA 軸功能異常是抑郁病理生理機(jī)制的重要組成部分之一。目前有關(guān)抑郁癥發(fā)病機(jī)制中作用的促炎性細(xì)胞因子有TNF-α、IL-1和IL-6 等，另外新的分子和機(jī)制也逐漸被發(fā)現(xiàn)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在注入促炎性細(xì)胞因子后出現(xiàn)了一系列與抑郁癥表現(xiàn)非常相似的行為學(xué)變化[5]。

1.2 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)之一, BDNF 是神經(jīng)生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子, 當(dāng)BDNF 水平受到影響減少時(shí)會(huì)對(duì)抑郁癥的發(fā)生起到促進(jìn)作用[6]，有研究表明BDNF 可以參與神經(jīng)突觸可塑性調(diào)控，與情緒障礙有很大的聯(lián)系。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞交流的信使, 在個(gè)體心理和行為中發(fā)揮著重要作用, 抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì)異常有直接關(guān)系[7]。抑郁癥假說(shuō)之一表明抑郁是由于腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺乏引起的，另外有研究發(fā)現(xiàn)，其他的神經(jīng)遞質(zhì)也有可能對(duì)抑郁癥產(chǎn)生影響[8]。

1.4 HPA 軸相關(guān)因子

HPA 軸是指下丘腦-垂體-腎上腺軸，糖皮質(zhì)激素就是這條軸上的介質(zhì)之一。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)維持機(jī)體正常生理狀態(tài)十分重要，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可對(duì)抑郁的產(chǎn)生起到重要影響[9]。HPA 軸的異常是導(dǎo)致神經(jīng)行為異常的原因之一。

2 抑郁癥和腸道菌的相互作用

某些針對(duì)抑郁患者或抑郁大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，正常與抑郁狀態(tài)下其腸道菌群的豐度存在顯著差異，即抑郁狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腸道菌豐度的改變[10-15]，大多導(dǎo)致擬桿菌門(mén)豐度增高而厚壁菌門(mén)豐度降低[10-13]。反之，腸道菌的紊亂對(duì)抑郁癥的發(fā)生起到誘導(dǎo)或加速作用這一點(diǎn)也在多項(xiàng)研究中得到肯定[16]。

2.1 抑郁狀態(tài)腸道菌群多樣性的變化

2.1.1 門(mén)水平

在門(mén)水平上，Liu 等[10]通過(guò)對(duì)抑郁癥患者和健康者進(jìn)行比對(duì)發(fā)現(xiàn)兩種狀態(tài)下的腸道群的顯著不同，擬桿菌門(mén) Bacteroidetes 增高，而厚壁菌門(mén)Firmicutes 降低。除此之外，Chen 等[11]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸道菌在擬桿菌門(mén)Bacteroidetes、變形菌門(mén) Proteobacteria 、厚壁菌門(mén)Firmicutes、放線(xiàn)菌門(mén) Actinobacteria 這4 個(gè)門(mén)中存在顯著差異。

在正常與抑郁模型大鼠腸道菌中，差異同樣顯著存在。Yu 等[12]的實(shí)驗(yàn)研究表明了這一點(diǎn)，他們用16S rRNA 基因測(cè)序法，對(duì)由慢性多變壓力刺激建立的抑郁大鼠模型進(jìn)行基因測(cè)定，發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比，抑郁大鼠模型腸道中厚壁菌門(mén)Firmicutes含量是減少的，而擬桿菌門(mén)Bacteroidetes 含量是增多的。同樣證實(shí)這一點(diǎn)的還有劉佳琳[13]，她通過(guò)對(duì)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激實(shí)驗(yàn)所造的抑郁模型大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比，抑郁模型大鼠盲腸內(nèi)容物中擬桿菌門(mén)Bacteroidetes 和變形菌門(mén)Proteobacteria 相對(duì)豐度升高，厚壁菌門(mén)Firmicutes的相對(duì)豐度降低。

2.1.2 科、屬水平

在科、屬水平上，Jiang 等[14]采用測(cè)定16S RNA這一細(xì)菌身份證片段基因的方法測(cè)定 30 例抑郁癥患者腸道微生物的變化，發(fā)現(xiàn)氨基酸球菌屬Acidaminococcus在抑郁癥患者中表達(dá)上調(diào)。而榮晗等[15]通過(guò)選取30 歲以上的復(fù)發(fā)性抑郁癥患者做腸道菌群豐度和種類(lèi)及基因功能測(cè)定研究，也證實(shí)了氨基酸球菌屬表達(dá)上調(diào)。

在大鼠抑郁模型中，Yu 等[12]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑郁狀態(tài)大鼠腸道中的分節(jié)絲狀菌Candidatus Arthromitu、顫桿菌克屬Oscillibacter明顯增加，Marvinbryantia、棒狀桿菌屬Corynebacterium、冷桿菌屬Psychrobacter、ChristensenellaLactobacillus、Peptostreptococcaceaeincertae se-dis、Anaerovorax、Clostridialesincertae sedis 和糞球菌屬Coprococcus明顯降低。劉佳琳[13]探究的抑郁模型大鼠顯示，寡源桿菌屬Oligella、另枝菌屬Alistipes和脫硫弧菌屬Desulfovibrio相對(duì)豐度顯著增高而乳桿菌屬Lactobacillus和羅姆布茨菌屬Romboutsia相對(duì)豐度顯著降低。

2.2 腸道菌多樣性改變可能是引發(fā)抑郁的原因之一

有研究顯示腸道微生物可以調(diào)控HPA 軸、細(xì)胞因子和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)等，Messaoudi 等[16]將含有雙歧桿菌及乳桿菌的配方物質(zhì)及空白安慰劑隨機(jī)分配給重度抑郁癥患者口服后,通過(guò)嚴(yán)格的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),試驗(yàn)組患者的精神壓力、抑郁、焦慮、敵對(duì)癥狀評(píng)分均有顯著改善，這表明通過(guò)補(bǔ)充益生菌可以改善抑郁行為。綜合目前對(duì)抑郁癥的腸道微生物多樣性研究報(bào)道可以看出，擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)是抑郁癥的代表微生物，擬桿菌門(mén)與抑郁癥正相關(guān)，而厚壁菌門(mén)與抑郁癥負(fù)相關(guān)。擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)比例的改變會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。這些方面均提示腸道菌群可能與抑郁癥的發(fā)病存在相關(guān)性。

3 腸道菌代謝產(chǎn)物對(duì)抑郁的影響

腸道菌代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、吲哚等，被認(rèn)為通過(guò)以下幾種機(jī)制調(diào)節(jié)抑郁行為：對(duì)中央受體的直接作用；激活神經(jīng)、免疫或內(nèi)分泌途徑的外周受體；組蛋白去乙?；駾NA 甲基化的表觀遺傳調(diào)控。通過(guò)代謝產(chǎn)物了解這些機(jī)制，有利于加深我們對(duì)抑郁癥病因的理解，從而利用這些生物活性分子開(kāi)發(fā)新策略進(jìn)行有益的精神治療。

3.1 短鏈脂肪酸（SCFAs）

SCFAs 是由腸道菌群厭氧發(fā)酵不可消化的碳水化合物產(chǎn)生，極易在大腸中被吸收。已有研究表明SCFAs 參與消化、免疫和中樞系統(tǒng)功能，通過(guò)控制3 個(gè)最豐富的SCFAs（丙酸、乙酸和丁酸鹽）可以緩解小鼠的抑郁癥狀[17]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥（MDD）病人體內(nèi)出現(xiàn)了丙酸、乙酸和丁酸鹽的減少[18]，而生活質(zhì)量較高的人群擁有更多能夠產(chǎn)生丁酸鹽的腸道菌，如棲糞桿菌屬Faecalibacterium和糞腸球菌屬Coprococcus spp.，其中，棲糞桿菌屬是腸道中最豐富的微生物屬之一，對(duì)包括MDD 在內(nèi)的多種疾病具有重要的免疫功能和臨床意義[19]。SCFAs 能夠結(jié)合并激活G 蛋白偶聯(lián)受體，使其在體內(nèi)多個(gè)器官中廣泛表達(dá)，推測(cè)SCFAs 可能通過(guò)直接刺激神經(jīng)通路或通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌和免疫激活的間接中樞作用來(lái)調(diào)控抑郁行為。

組蛋白去乙?；富钚缘母淖兪且钟舻奶卣髦?，例如，丁酸鹽的全身給藥誘導(dǎo)小鼠海馬和額葉皮質(zhì)的組蛋白乙?；痆20]以及反復(fù)注射丁酸鈉通過(guò)海馬組蛋白H3 和H4 的乙酰化介導(dǎo)抗抑郁作用[21]。色氨酸代謝改變是抑郁癥的特征，其中，丙酸鹽通過(guò)增加色氨酸羥化酶（TPH）促使色氨酸向5-羥色胺的轉(zhuǎn)化[22]。

3.2 色氨酸代謝產(chǎn)物

研究表明，色氨酸經(jīng)宿主（TDO 和IDO）和腸道菌酶（色氨酸酶等）代謝后產(chǎn)生具有既定情緒調(diào)節(jié)特性的神經(jīng)活性分子，包括5-HT、犬尿氨酸和吲哚。只有不到5%的色氨酸被色氨酸羥化酶沿著甲氧基吲哚途徑轉(zhuǎn)化為5-HT，其余95%通過(guò)犬尿氨酸途徑由TDO 和IDO 酶代謝。色氨酸代謝紊亂（即色氨酸從5-HT 轉(zhuǎn)移到犬尿氨酸代謝合成）可能是典型抑郁癥表現(xiàn)在情緒、認(rèn)知和睡眠障礙的部分原因[23]。在被定植色氨酸代謝細(xì)菌的動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了色氨酸減少和海馬體5-HT 濃度增加，并伴有類(lèi)似焦慮行為的減少[24]。

吲哚通過(guò)增加與上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)的基因表達(dá)來(lái)增強(qiáng)腸上皮屏障功能，并且通過(guò)影響孢子形成、質(zhì)粒穩(wěn)定性與耐藥性、生物膜形成和毒力在微生物群落中發(fā)揮重要作用。另外，吲哚進(jìn)一步代謝經(jīng)氧化和偶聯(lián)的產(chǎn)物——氧化吲哚和2，3-吲哚醌，同樣是具有神經(jīng)活性的信號(hào)分子，能夠調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能和情緒行為。2，3-吲哚醌是一種內(nèi)源性單胺氧化酶（MAO）B 抑制劑和苯二氮?受體拮抗劑，在小鼠和大鼠中都具有抗焦慮的特性[25]。

3.3 其他物質(zhì)

其他腸道菌產(chǎn)生的代謝物質(zhì)，如乳酸、膽汁酸、神經(jīng)遞質(zhì)、膽堿代謝物、維生素等也會(huì)對(duì)抑郁產(chǎn)生一定影響。

乳酸是乳酸菌（乳酸乳球菌、格氏乳桿菌、羅伊氏乳桿菌等）、雙歧桿菌和變形桿菌在哺乳動(dòng)物寄主過(guò)程中對(duì)膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的有機(jī)酸[26]，可以被幾種細(xì)菌轉(zhuǎn)化為SCFAs，對(duì)整個(gè)菌池有貢獻(xiàn)。其調(diào)節(jié)情緒行為的一個(gè)潛在機(jī)制是通過(guò)直接激活受體GPR81，在海馬體、新大腦皮層和小腦表達(dá)[27]。

膽汁酸是由膽固醇衍生的類(lèi)固醇酸，在肝臟合成后分泌到小腸，并在回腸吸收。膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）這兩種主要的膽汁酸在人體和大鼠的腸道中通過(guò)腸道菌群進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，轉(zhuǎn)化為二級(jí)和三級(jí)膽汁酸[28]。膽汁酸具有局部去污性，能夠乳化親脂分子，進(jìn)而促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收。此外，膽汁酸可能通過(guò)破壞緊密連接的表達(dá)，導(dǎo)致腸和中央上皮細(xì)胞的通透性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的抑制[29]。有研究表明，膽汁酸的作用在一定程度上可能取決于其物理和化學(xué)性質(zhì)，而這些性質(zhì)又取決于微生物介導(dǎo)的化合物修飾[30]。另一個(gè)可能會(huì)影響膽汁酸行為結(jié)果的因素是受體介導(dǎo)的響應(yīng)。此外，一些膽汁酸，如碎石膽酸，可刺激中樞PXR 和維生素D 受體（VDR），具有良好的抗抑郁作用[31]。

4 總結(jié)與展望

如今人們面臨的各方面壓力越來(lái)越大，抑郁癥的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和醫(yī)療問(wèn)題。但它發(fā)病機(jī)制十分繁雜，在治療上有相當(dāng)大的阻力。大量關(guān)于腸道菌的基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)了腸道微生物的結(jié)構(gòu)和多樣性紊亂后會(huì)誘導(dǎo)或者加速抑郁癥的發(fā)生，無(wú)論是臨床統(tǒng)計(jì)觀察還是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型檢測(cè)，都證實(shí)了這一點(diǎn)，改善腸道微生物的狀態(tài)能預(yù)防和治療抑郁癥，這一點(diǎn)也同樣被研究佐證。

目前已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)益生菌[32]以及中藥復(fù)方提取物[33]等可以通過(guò)恢復(fù)抑郁狀態(tài)下紊亂的腸道微生物結(jié)構(gòu)來(lái)改善抑郁狀態(tài)，這一點(diǎn)對(duì)抑郁癥的治療產(chǎn)生了極大的應(yīng)用價(jià)值。但是基于腸道菌而進(jìn)行抑郁癥疾病藥物研發(fā)的探究目前仍是處于初級(jí)階段，對(duì)于抑郁癥相關(guān)性高的腸道菌進(jìn)行調(diào)控，是否會(huì)與其他腸道菌群產(chǎn)生反應(yīng)而造成反作用或毒副作用影響機(jī)體健康，對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的普遍性和有效性能否做到更廣泛的臨床驗(yàn)證，對(duì)于直接補(bǔ)充腸道菌代謝產(chǎn)物是否比直接針對(duì)腸道菌群進(jìn)行改造更有效，這些都是需要考慮的，因此，對(duì)于后續(xù)存在的問(wèn)題有待繼續(xù)挖掘和深入探索。