克羅恩病相關(guān)小腸腺癌的診療現(xiàn)狀*

吳偉榮, 夏忠勝, 莊燕妍, 鐘英強(qiáng), 鐘娃

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科(廣東廣州 510120)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因未明由異常免疫介導(dǎo)累及回腸、直腸、結(jié)腸的特發(fā)性腸道炎癥性疾病。該病包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)。UC常見的并發(fā)癥有中毒性巨結(jié)腸、結(jié)腸狹窄、腸梗阻、腸出血、腸穿孔、結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌。而CD常見的并發(fā)癥有瘺管、腹腔膿腫、腸梗阻和肛周病變，癌變者并不多見。CD相關(guān)小腸腺癌(small intestinal adenocarcinoma，SBA)比較罕見，其預(yù)后差，難以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，目前其發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等尚未明確。本文將就CD相關(guān)SBA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面作一綜述。

1 流行病學(xué)

小腸腫瘤是較罕見的腫瘤，在消化道腫瘤中約占3%～5%。其中SBA最多見，約30%～40%。2019年美國新發(fā)SBA人數(shù)為10 590，平均發(fā)病年齡約60歲，男性發(fā)病率(2.6/100 000)比女性(2.0/100 000)稍高[1]。SBA好發(fā)于十二指腸，占55%～82%，空腸占11%～25%，回腸占7%～17%[1-2]。

CD患者SBA的發(fā)病風(fēng)險是普通人群的60倍，發(fā)病率為3/10 000[3]。在法國的一項研究中，在患有小腸型CD超過8年的患者中，SBA的發(fā)病率為50人/100 000人年[4]。在丹麥的一項報告中，隨訪了241 620人年，發(fā)現(xiàn)了23例CD相關(guān)SBA，根據(jù)9人/100 000人年的發(fā)病率，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(standardized incidence ratio，SIR)為14[5]。其平均發(fā)病年齡約48歲，比非CD相關(guān)SBA的診斷年齡要早20～25歲，發(fā)病部位主要是遠(yuǎn)端空腸和回腸[3]。預(yù)后比非CD相關(guān)SBA差，5年生存率是3.7%，非CD相關(guān)SBA是20%～22%[1]。

1956年Ginzburg報道了第一例CD相關(guān)SBA[6]。此后在國外有零星報道，2014年 Cahill等[3]對文獻(xiàn)進(jìn)行匯總發(fā)現(xiàn)CD相關(guān)SBA共220例。CD相關(guān)的SBA在我國并不多見。2008年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院對513例IBD患者進(jìn)行匯總分析，UC癌變發(fā)生率為1.65%(4/242)，271例CD患者無癌變[7]。在2017年，南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院報道1例CD相關(guān)性空腸中分化腺癌[8]。香港學(xué)者對2 621例IBD患者進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)1 018例CD患者中出現(xiàn)25例腫瘤患者，其中6例為結(jié)直腸癌，1 603例UC患者中發(fā)現(xiàn)63例腫瘤患者，其中13例為結(jié)直腸癌，但未發(fā)現(xiàn)其中有小腸癌的患者[9]。

2 危險因素

CD相關(guān)SBA可能的危險因素有[3]：(1)病程長。在法國，CD患者中小腸癌變的10年和25年的累積風(fēng)險分別為0.2%和2.2%[10]；(2)病變位于空腸或回腸末段；(3)狹窄型或穿透型CD；(4)伴瘺管病變；(5)男性患者；(6)石棉等職業(yè)暴露；(7)曾行小腸狹窄成形術(shù)(strictureplasty)。狹窄成形術(shù)是一種有效的外科手術(shù)方式，旨在不廣泛切除腸管的情況下解除腸梗阻。1991年Ribeiro等[11]報道了3例狹窄成形術(shù)后發(fā)生SBA。1996年Marchetti等[12]報道了第1例在狹窄成形術(shù)術(shù)后7年，在手術(shù)部位發(fā)生了SBA病例。然而，在一項關(guān)于小腸CD患者接受367次狹窄成形術(shù)的的隊列研究中，在中位隨訪2.5年期間，沒有患者出現(xiàn)SBA[13]?？傊M窄成形術(shù)所致SBA的風(fēng)險仍不清楚[14]；(8)激素、6-巰基嘌呤和抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑等藥物治療[3,15-17]。

3 發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，至少有1/2的CD相關(guān)SBA發(fā)展過程為存在炎癥-異型增生-腺癌序列改變[18]，均存在k-ras、p53和錯配修復(fù)蛋白等基因突變[18-19]。

CD相關(guān)SBA的病理特點(diǎn)為在癌灶鄰近有化生、腺瘤和上皮異型增生，但至今仍無針對CD伴異型增生進(jìn)展為SBA的大規(guī)模研究。在日本，60%CD相關(guān)SBA為管狀腺癌，40%為分化程度低的腺癌或黏液腺癌[20]。與腺性或髓質(zhì)性腫瘤相比，彌漫性、混合性和實性非髓質(zhì)性腫瘤預(yù)后較差。

CD相關(guān)SBA以非腸道表型標(biāo)記物(胃標(biāo)記物MUC5AC和胰膽管標(biāo)記物CK7)或混合表型占優(yōu)勢[21]。MUC5AC和CK7代謝標(biāo)記物主要表現(xiàn)在腫瘤中，分別存在于52%和44%的腫瘤中，而多達(dá)67%的腫瘤至少顯示兩個標(biāo)記中的一個和29%這兩個標(biāo)記[22]。CD相關(guān)SBA中17%的樣本中MUC6(MUC6是幽門和Brunner腺體的特定標(biāo)記物)的表達(dá)顯著降低[22]。原發(fā)性SBA以腸道表型標(biāo)記物(CDX2、MUC2、CK20或CD10)為主，CDX2、CK20和MUC2這3種腸道標(biāo)記物分別在56%、54%和54%的腫瘤中表達(dá)，其中79%的病例至少顯示其中一個標(biāo)記[22]。個別腸道標(biāo)志物(尤其是CDX2和MUC2)提示患者預(yù)后較好、生存率較高，而胃、胰膽管標(biāo)志物則提示預(yù)后較差[21]，尤其是CK7的高表達(dá)對CD相關(guān)SBA的預(yù)后有重大影響，在CK7高表達(dá)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度低、高級別腫瘤出芽(tumor budding)、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[22]。

IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的特點(diǎn)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)[23-25]，相比之下，目前CD相關(guān)SBA與MSI的關(guān)系仍不甚清楚。在意大利的一項研究中，47例CD相關(guān)SBA樣本中，15例腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)密度較高，僅8例存在錯配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)缺陷，其中7例MLH1(mutL homolog 1)/PMS2(PMS1 homolog 2)缺失，1例MSH6(mutS homolog 6)缺失[26]。在丹麥的一項回顧性研究中，14 例CD相關(guān)SBA樣本中發(fā)現(xiàn)，所有樣本MSH2和MSH6的表達(dá)是正常的，2例MLH1/PMS2缺失[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)13%的IBD相關(guān)腸腺癌具有IDH1 R132C突變，而與IBD無關(guān)的腸腺癌中沒有發(fā)現(xiàn)IDH1突變[27]。此突變首先在膠質(zhì)瘤中被發(fā)現(xiàn)，最近被證明在髓系腫瘤、軟骨腫瘤、梭形細(xì)胞血管瘤等腫瘤中存在IDH1突變[27]。IDH1突變型腸腺癌累及小腸和結(jié)腸，見于CD和UC[27]。IDH1突變的腸腺癌有其獨(dú)特的病理學(xué)改變，表現(xiàn)為低分化小腸腺上皮異型增生以及激活KRAS突變[27]。

4 診斷

根據(jù)臨床癥狀對CD相關(guān)SBA進(jìn)行診斷是相當(dāng)困難的。CD相關(guān)SBA的主要癥狀為腸梗阻，也可表現(xiàn)為消化道出血、瘺管或穿孔。該病臨床表現(xiàn)無特征性，難以區(qū)分是CD惡化還是CD相關(guān)SBA，至少一半的CD相關(guān)SBA在手術(shù)后才被確診，早期診斷存在困難，甚至需要重新手術(shù)才能確保切除范圍充足。經(jīng)藥物治療后無明顯效果者或突然出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者，要警惕CD相關(guān)SBA的可能[3,28]。

CT、MR、結(jié)腸鏡、膠囊內(nèi)鏡與小腸鏡相結(jié)合可以提高小腸腫瘤的早期診斷率。CTE、MRE中表現(xiàn)為小腸腫塊、狹窄、不規(guī)則腸壁增厚(腸壁厚度超過3 mm提示炎癥或缺血，腸壁厚度超過10 mm提示腫瘤)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28]。內(nèi)鏡檢查在IBD的診斷、治療和管理中起著不可替代的作用，還是評價IBD疾病活動和黏膜愈合的關(guān)鍵工具[29-34]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡等檢查擴(kuò)大了內(nèi)鏡檢查在IBD中的作用。膠囊內(nèi)鏡于2001年首次應(yīng)用于胃腸道檢查中，它利用不可吸收、一次性的無線膠囊來對整個胃腸道進(jìn)行檢查，現(xiàn)已發(fā)展成為一種安全、有效的無創(chuàng)胃腸道檢查技術(shù)，膠囊內(nèi)鏡的無創(chuàng)性是其一大優(yōu)勢，而且檢測早期黏膜病變的能力比CT、MR等影像學(xué)檢查具有更高的靈敏性。但其僅可用于非梗阻性SBA的檢查，不適用于明確梗阻或疑似梗阻的患者，因為在接受膠囊內(nèi)鏡檢查的患者中，1%～2%的患者出現(xiàn)了膠囊內(nèi)鏡的滯留[31-32]。雖然膠囊內(nèi)鏡不能進(jìn)行活檢或治療，但它可以檢查整個小腸，并指導(dǎo)小腸鏡的檢查[35-36]。小腸鏡經(jīng)口與經(jīng)肛門入路相結(jié)合可以提高整個小腸的檢查率，對于可疑的SBA患者，通過小腸鏡進(jìn)行病理活檢，并對病變部位進(jìn)行標(biāo)記，指導(dǎo)進(jìn)一步手術(shù)治療[36-38]。1991年已有學(xué)者建議在狹窄成形術(shù)術(shù)中對可疑區(qū)域進(jìn)行針對性的活檢，以減少外科醫(yī)生在對長期CD進(jìn)行狹窄成形術(shù)時可能將異型增生及原位癌留在手術(shù)區(qū)域的風(fēng)險[12]。有學(xué)者在進(jìn)行狹窄成形術(shù)時對13例CD患者進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)1例肉眼不可見的SBA，在3周后行小腸切除術(shù)和淋巴切除術(shù)，研究報道時還沒有復(fù)發(fā)[13]。但由于狹窄成形術(shù)部位的SBA數(shù)量較少，在2018年歐洲克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎手術(shù)共識中并不建議在進(jìn)行狹窄成形術(shù)進(jìn)行冰凍活檢[39]。

5 治療

治療方案的選擇應(yīng)權(quán)衡利弊，考慮如下幾點(diǎn)：(1)CD的活動度、嚴(yán)重程度；(2)所選用藥物的風(fēng)險；(3)腫瘤的分化程度以及復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

5.1 小腸腺癌 對于Ⅰ～Ⅲ期腫瘤局限可切除的患者，可行手術(shù)切除以及淋巴結(jié)清掃[1]。

所有Ⅰ期腫瘤和高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的Ⅱ期腫瘤術(shù)后可僅觀察而不化療[1]。對微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)或錯配修復(fù)功能完整(proficiency of mismatch repair，pMMR)且具有高危因素(T4期、切緣陽性、清掃淋巴結(jié)較少：十二指腸<5個或空腸/回腸<8個、腫瘤穿孔)的Ⅱ期患者，可觀察或使用FOLFOX、卡培他濱加奧沙利鉑(CAPEOX)、5-FU/LV或卡培他濱輔助化療[1]。對Ⅲ期患者可給予FOLFOX、CAPEOX、5-FU/LV或卡培他濱輔助治療6個月[1]。

對于Ⅰ～Ⅲ期腫瘤不可切除者，新輔助化療可能有助于將不能切除的SBA轉(zhuǎn)化為可切除的[1]。Ⅳ期SBA以姑息性化療為主。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦3種一線化療方案：FOLFOX、CAPEOX或FOLFOXIRI[1]。

5.2 CD 在治療SBA的同時還要兼顧基礎(chǔ)疾病CD的治療。目前研究發(fā)現(xiàn)治療CD的藥物中可能誘發(fā)腫瘤的有：糖皮質(zhì)激素、硫嘌呤類藥物、抗TNF-α制劑、整合素拮抗劑等[40]。多項研究表明，長期使用糖皮質(zhì)激素可能會引起非黑素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)、乳腺癌及淋巴瘤等[41]，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)腫瘤的機(jī)制可能與誘導(dǎo)抗凋亡和腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)測降低有關(guān)[40]。硫嘌呤類藥物由于干擾DNA的合成和修復(fù)，促進(jìn)癌變，還抑制對癌細(xì)胞的免疫監(jiān)測[40]，可能增加NMSC、淋巴瘤及泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險[41]?？筎NF-α制劑通過結(jié)合TNF-α并抑制與受體結(jié)合，減少TNF-α的過度表達(dá)，引起免疫抑制，增加感染以及黑色素瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤風(fēng)險[42-43]。早期整合素拮抗劑那他珠單抗(natalizumab)由于增加了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(fatal progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)的風(fēng)險，隨后退出市場。新型整合素拮抗劑維多麗珠單抗(vedolizumab)是一種人源化的IgG1型單克隆抗體，2014年被EMA和FDA批準(zhǔn)用于治療中到重度UC和CD，2020年被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。其通過選擇性靶向α4β7整合素，阻斷α4β7整合素與MAdCAM-1之間的相互作用，抑制T細(xì)胞活化，阻止T細(xì)胞從血管向腸道黏附、遷移，從而發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)的作用[40,42,44]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，1 087例使用維多麗珠單抗的IBD患者，1例患者出現(xiàn)皮膚鱗癌，1例患者出現(xiàn)結(jié)直腸癌[45]。但在另一項研究中發(fā)現(xiàn)IBD老年患者在惡性腫瘤(不包括NMSC)風(fēng)險上，使用維多麗珠單抗與使用5-氨基水楊酸的患者發(fā)病率相似(分別為17.6/1 000人年和15.6/1 000人年)，長期使用糖皮質(zhì)激素的IBD老年患者發(fā)病率更高(42.6/1 000人年)；而在NMSC發(fā)病風(fēng)險上，使用維多麗珠單抗與長期使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)病率相似(分別為36.3/1 000人年和39.0/1 000人年)，使用5-氨基水楊酸(5-ASA)的患者發(fā)病率要低得多(4.6/1 000人年)[41]。

目前暫未發(fā)現(xiàn)致癌作用的藥物有5-ASA、沙利度胺、抗IL-12/IL-23制劑[40]。5-ASA不會增加惡性腫瘤的風(fēng)險，主要作用于結(jié)腸炎性黏膜，與腸壁結(jié)締組織結(jié)合后，較長時間停留在腸壁組織中起到抗炎和免疫抑制作用，清除氧自由基，通過多種機(jī)制抑制前列腺素以及炎癥介質(zhì)白三烯合成，發(fā)揮抗炎和抗瘤作用。治療劑量的5-ASA使IBD患者大腸腫瘤風(fēng)險降低了40%～45%，其適用于UC患兒以及結(jié)腸型、回腸型、回結(jié)腸型CD，但對小腸型CD療效欠佳或無效[42]。而在香港一項研究中發(fā)現(xiàn)IBD患者中使用5-ASA與降低癌癥風(fēng)險無關(guān)[46]。沙利度胺具有抑制腫瘤生成及預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。可能的機(jī)制如下：(1)加速降解TNF-α mRNA、結(jié)合具有抗TNF-α活性的α1-酸性糖蛋白、抑制TNF-α基因的激活以及抑制受刺激的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[40,47]；(2)降低核因子-κB(NF-κB)的結(jié)合活性[40,47]；(3)抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-12，促進(jìn)IL-2的合成，并抑制IL-6；(4)抑制bFGF和VEGF誘導(dǎo)的血管生成[40,47]。烏司奴單抗(ustekinumab)阻斷IL-12和IL-23的p40亞單位，起效快、持續(xù)時間長、安全性高，免疫原性低。從治療銀屑病的研究推斷，烏司奴單抗較少引起惡性腫瘤，是比較安全的藥物[40,42,44]。Honap等[48]匯總了18項烏司奴單抗治療炎癥性腸病的研究，2 977例IBD患者中共報告了8例腫瘤，認(rèn)為其中5例與慢性胃腸道炎癥有關(guān)，而另外3例是在烏司奴單抗使用前或使用后不久即被診斷出來，不太可能與烏司奴單抗有關(guān)。

6 預(yù)后

本病預(yù)后極差，5年生存率是3.7%。性別、年齡、術(shù)后化療與否,以及腫瘤的生長部位對預(yù)后影響不大，而根治性手術(shù)、浸潤深度局限于黏膜或黏膜下層者、分化良好的病理類型和淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陰性者預(yù)后較好[3]。

7 結(jié)語

CD相關(guān)SBA是臨床少見的疾病，其預(yù)后差，難以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，目前國內(nèi)外尚無明確的CD相關(guān)SBA診療指南，且對于CD相關(guān)SBA中CD的維持治療可選擇藥物較少。因此，未來需要繼續(xù)研究其病變機(jī)制，尋找更有效的診斷手段及治療靶點(diǎn)，相信在不久的將來，CD相關(guān)SBA的診治將不再是難點(diǎn)。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：吳偉榮：收集文獻(xiàn)，起草論文。夏忠勝：指導(dǎo)論文撰寫。莊燕妍：收集文獻(xiàn)。鐘英強(qiáng)：對論文的知識性內(nèi)容作批評式審閱。鐘娃：指導(dǎo)論文撰寫。