丹參酮IIA對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概述

徐連潔 陳文慧 張玉蓉 劉瀟 孟卓然 張珊

T lymphocytes； Regulatory effect

丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBunge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。丹參及其成分可擴張冠狀動脈，預(yù)防心肌缺血，改善微循環(huán)，減少心肌耗氧，被廣泛用于治療心臟疾病，如動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、冠心病、心肌病、心律失常等。丹參酮IIA(tanshinone IIA,TIIA)為丹參中活性最突出的脂溶性成分，因其具有多種生物活性而被廣泛研究。這些生物活性包括抗氧化、抗炎、抗血管生成和抗腫瘤等。TIIA對炎癥性疾病、膿毒癥、腫瘤、糖尿病、肥胖等的治療潛力屢見報道。而上述疾病的免疫調(diào)節(jié)機制日益成為目前研究的熱點，并且近年來的國內(nèi)外研究也顯示TIIA對免疫細(xì)胞的發(fā)育、激活和功能均有調(diào)節(jié)作用，可參與先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)。本文就TIIA對不同免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用進行綜述，并分析其在不同疾病中的作用機制，以期為TIIA的臨床擴展應(yīng)用和進一步深入研究提供參考。

1 TIIA對中性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概況

1.1 中性粒細(xì)胞概述

中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，來源于骨髓祖細(xì)胞，是外周血中數(shù)量最多的白細(xì)胞，通常也是首先被招募到炎癥部位的白細(xì)胞。在正常情況下，中性粒細(xì)胞處于未激活狀態(tài)，一旦機體發(fā)生炎癥反應(yīng)，骨髓中的中性粒細(xì)胞分化、成熟，并釋放到血液中，在多種介質(zhì)的作用下，激活的中性粒細(xì)胞經(jīng)過邊集、捕捉、滾動、粘附、滲出等復(fù)雜過程，向炎癥部位進行趨向性移動[1]。滲出到組織中的中性粒細(xì)胞的作用方式主要為吞噬、脫顆粒、生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)，以及形成和釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)等[2]。

1.2 TIIA通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞活性治療炎癥性疾病

Roberston等[3]通過斑馬魚實驗證明了TIIA加速炎癥消退的機制是通過中性粒細(xì)胞逆向遷移實現(xiàn)的，而不是減少損傷部位募集的中性粒細(xì)胞數(shù)量，而這種遷移是TIIA加速了中性粒細(xì)胞對其趨化環(huán)境敏感性的喪失，而不是通過定向遷移程序?qū)⒅行粤＜?xì)胞從炎癥部位趕走，這比單一清除中性粒細(xì)胞以達到抗炎目的的干預(yù)手段明顯具有優(yōu)勢。Bernut等[4]也發(fā)現(xiàn)，在囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑缺失的斑馬魚模型中，過度的氧化反應(yīng)促使中性粒細(xì)胞向傷口募集，而TIIA可以通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡并促進中性粒細(xì)胞的逆向遷移從而促進炎癥的解決和組織修復(fù)。此外，Xu等[5]發(fā)現(xiàn)，TIIA可以顯著降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷中肺組織中性粒細(xì)胞的浸潤、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性以及支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞因子的表達。這些結(jié)果表明，TIIA可以通過抑制小鼠炎癥反應(yīng)來減輕LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠結(jié)腸炎中，總是觀察到腸黏膜的顯著中性粒細(xì)胞浸潤，包括中性粒細(xì)胞穿過腸上皮的遷移、募集、大量ROS的釋放和炎性細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生。然而，過度或持續(xù)的中性粒細(xì)胞浸潤是不利的，可導(dǎo)致腸黏膜損傷，腸黏膜損傷又會進一步刺激中性粒細(xì)胞的浸潤，從而形成炎癥。因此，組織中性粒細(xì)胞的清除對于炎癥的解決和組織穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。而在給予TIIA治療的小鼠結(jié)腸組織中，中性粒細(xì)胞浸潤和活化顯著減少。同時ROS和炎性細(xì)胞因子水平降低，這一結(jié)果表明TIIA可以改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。另外，Zhang等[7]實驗研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的疾病發(fā)生過程中，中性粒細(xì)胞滲出血管并聚集到關(guān)節(jié)部位；NETs可促進瓜氨酸化自身抗原的產(chǎn)生，抗瓜氨酸蛋白抗原導(dǎo)致RA炎癥的持續(xù)存在。而TIIA可以抑制中性粒細(xì)胞向炎癥部位的遷移、聚集，抑制其活化，并促進活化的中性粒細(xì)胞適時凋亡，以促進炎癥的解決；也可以抑制NETs的形成和NETs形成過程中MPO、彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的釋放，從而減輕弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的RA炎癥反應(yīng)和組織損傷。

2 TIIA對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概況

2.1 巨噬細(xì)胞概述

巨噬細(xì)胞是廣泛分布的先天性免疫細(xì)胞，在器官發(fā)育、宿主防御、急慢性炎癥、組織穩(wěn)態(tài)等多種生理病理過程中起著不可或缺的作用。在不同的環(huán)境條件和特定的病理條件下，巨噬細(xì)胞可以通過極化分型發(fā)揮不同的生物學(xué)作用[8]。巨噬細(xì)胞根據(jù)表型譜和局部微環(huán)境分為兩類：“經(jīng)典活化”的促炎M1型巨噬細(xì)胞和“交替活化”的抗炎M2型巨噬細(xì)胞[9]。M1型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、氧自由基等，促使炎癥反應(yīng)加重，介導(dǎo)ROS誘導(dǎo)的組織損傷，損害傷口愈合和組織再生。M2型巨噬細(xì)胞通過分泌抗炎細(xì)胞因子如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等可發(fā)揮抗炎作用并具備組織修復(fù)，參與血管生成和成纖維化等功能[10]。

2.2 TIIA通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化緩解動脈粥樣硬化

目前研究認(rèn)為AS的發(fā)生是一個慢性的炎癥反應(yīng)過程，主要為脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜，導(dǎo)致單核細(xì)胞募集并被刺激分化為巨噬細(xì)胞吞噬脂滴形成泡沫細(xì)胞逐漸發(fā)展成為粥樣斑塊。因此，巨噬細(xì)胞在疾病的進展中起著關(guān)鍵作用。Tan等[11]發(fā)現(xiàn)，TIIA能顯著增加巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1的表達，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出，抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成。有研究顯示，穩(wěn)定斑塊組織中主要由M2型巨噬細(xì)胞組成，M1在不穩(wěn)定斑塊中的比例不斷增加，M1與M2型巨噬細(xì)胞的比例可以決定病變的嚴(yán)重程度和進展[12]。陳萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TIIA可有效誘導(dǎo)AS斑塊中巨噬細(xì)胞從M1型向M2型極化的過渡，降低斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而延緩AS化斑塊的進展。同時，他們還發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)p-STAT1/NF-κB信號通路可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，而TIIA可有效激活p-STAT6磷酸化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，從而降低炎癥反應(yīng)，提高AS斑塊的穩(wěn)定性。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TIIA可以激活大量M2型巨噬細(xì)胞，以減弱M1型巨噬細(xì)胞極化引起的炎癥反應(yīng)，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有效地發(fā)揮修復(fù)和重塑受損組織的作用；TIIA還可以通過miR-375/KLF4途徑協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞自噬和M2極化的相互作用以減輕AS。由此可見，平衡M1和M2型巨噬細(xì)胞在AS不同階段的活化水平，可提高AS斑塊的穩(wěn)定性。Yang等[15]發(fā)現(xiàn)，TIIA可以通過下調(diào)THP-1巨噬細(xì)胞miR-33的表達，抑制ox-LDL誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的分泌，從而發(fā)揮對AS的保護作用。此外，Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，TIIA可顯著降低ox-LDL誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和MMP-9的表達水平來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞增殖和遷移；還可抑制RAW264.7巨噬細(xì)胞中IL-1β、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和TNF-α的表達，推測TIIA還可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達來防治AS。

3 TIIA對肥大細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概況

3.1 肥大細(xì)胞概述

肥大細(xì)胞廣泛分布于全身的結(jié)締組織中，是最早與各種入侵病原微生物相互作用的細(xì)胞之一，是IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。肥大細(xì)胞可被多種刺激物激活，釋放多種生物活性介質(zhì)(脫顆粒)，從而調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答。這些介質(zhì)可以大致分為預(yù)形成的(儲存在分泌顆粒中，包括胺、蛋白酶、蛋白聚糖、溶酶體酶和細(xì)胞因子，如TNF-α和干細(xì)胞因子)和從頭合成的介質(zhì)(包括白三烯、前列腺素、細(xì)胞因子、趨化因子、NO和ROS)兩大類[17]。

3.2 TIIA通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒防治過敏反應(yīng)

在正常情況下，肥大細(xì)胞在組織中保持恒定的數(shù)量，在過敏反應(yīng)的晚期可以觀察到肥大細(xì)胞的數(shù)量增加，肥大細(xì)胞的異常增生和聚集可導(dǎo)致多種疾病[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活受Sirt1-LKB1-AMPK途徑的負(fù)調(diào)節(jié)，Li等[19]通過體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn)，TIIA可以通過激活Sirt1-LKB1-AMPK途徑，在體外抑制IgE受體(FcεRI)介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，在體內(nèi)抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，因此TIIA可能成為由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性疾病的一個新的藥物。此外，目前認(rèn)為過敏性鼻炎的發(fā)病機制是過敏原誘導(dǎo)的IgE抗體與肥大細(xì)胞表面的高親和性FcεRI結(jié)合激活肥大細(xì)胞，進而誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，所以肥大細(xì)胞可能是治療過敏性鼻炎的一個潛在靶點。于是，黃鑠等[20]通過體內(nèi)、外實驗研究TIIA對肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性鼻炎的影響，結(jié)果顯示，TIIA可以緩解模型小鼠組胺釋放、IgE產(chǎn)生及血管舒張等過敏性鼻炎反應(yīng)，并抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，抑制NF-κB通路的激活下調(diào)炎癥因子TNF-α和IL-4的表達，這表明TIIA通過抑制NF-κB通路的激活從而緩解由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性鼻炎反應(yīng)。另外，王文君等[21]采用體外培養(yǎng)的RBL-2H3肥大細(xì)胞來研究TIIA對肥大細(xì)胞功能的影響，結(jié)果顯示，TIIA對肥大細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，并能明顯促進細(xì)胞凋亡，且對RBL-2H3細(xì)胞活化脫顆粒有較強的抑制作用，這可能是丹參臨床可用于哮喘和抗過敏治療的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，氣道上皮的炎癥變化會導(dǎo)致過敏性哮喘，哮喘的特征是免疫細(xì)胞浸潤增加，細(xì)胞因子水平升高，以及氣道黏膜的結(jié)構(gòu)變化。因此，Heo等[22]用大鼠RBL-2H3肥大細(xì)胞研究TIIA對過敏性哮喘的作用，通過體外測定β-己糖胺酶活性來評估抗原誘導(dǎo)的脫顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIIA可以抑制抗原誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒，這可能有助于TIIA的體內(nèi)藥效。

4 TIIA對樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概況

4.1 樹突狀細(xì)胞概述

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是功能最強的抗原呈遞細(xì)胞，其作用是捕獲來自病原體的抗原，并呈遞至T細(xì)胞進行免疫應(yīng)答[23]。DCs可分為三類：常規(guī)樹突狀細(xì)胞(cDCs)、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)和單核細(xì)胞衍生樹突狀細(xì)胞(moDCs)[24]。在穩(wěn)定的環(huán)境下，由于DCs位于外周組織，缺乏共刺激分子的表達，很少分泌細(xì)胞因子，因此是不成熟的抗原提呈細(xì)胞。但在粘附分子(CD54、CD58、CD11a/CD18、CD50)、共刺激分子(CD40、CD80、CD86)和抗原提呈分子(MHC I、MHCⅡ、CD1)表達上調(diào)、吞噬和抗原處理能力減弱的過程中，DCs逐漸成熟。而成熟的DCs向T淋巴細(xì)胞提呈抗原的能力會大大增強[25-27]。

4.2 TIIA通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞成熟防治免疫性疾病

研究發(fā)現(xiàn)DCs的抗原呈遞能力及成熟狀態(tài)，可直接干預(yù)機體的免疫調(diào)節(jié)，影響機體穩(wěn)態(tài)。成熟的DCs可以誘導(dǎo)并加重多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，如多發(fā)性硬化、RA。因此選擇藥物抑制DCs成熟狀態(tài)已經(jīng)成為改善多種免疫性疾病的突破口。夏金華等[28]發(fā)現(xiàn)，TIIA可以通過抑制DCs功能及成熟度，從而影響T細(xì)胞分化，導(dǎo)致體內(nèi)抑炎性因子分泌增多，炎性因子分泌減少，從而起到減緩自身免疫性疾病的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，在AS血管中出現(xiàn)大量聚集的成熟DCs，而斑塊中的多種元素可能影響DCs成熟和促炎功能，這表明DCs成熟與AS的進展有關(guān)。因此，Li等[29]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，TIIA可劑量依賴性地下調(diào)共刺激分子(CD86)、粘附分子(CD54)和主要組織相容性因子(HLA-DR)的表達，抑制DCs成熟，減少促炎因子IL-12和IL-1的分泌，同時削弱其刺激T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌的能力，表明TIIA可能通過抑制DCs介導(dǎo)的獲得性免疫來抑制AS病變的進展。此外，有研究顯示，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)的功能可以控制實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)反應(yīng)，而TIIA可以通過驅(qū)動DCs中的TGF-β1信號通路來增強Treg細(xì)胞的分化，從而有效抑制EAE的進展，并且TIIA治療的EAE小鼠中病理(炎癥和脫髓鞘)的減少與Treg亞群頻率的增加相關(guān)。在體外和體內(nèi)實驗中，TIIA誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞顯示出與TGF-β1極化Treg細(xì)胞相當(dāng)?shù)挠行б种苹钚?，這表明TIIA作為治療神經(jīng)炎癥疾病的治療劑可能具有廣闊的應(yīng)用前景[30]。由此可見，TIIA可以通過抑制DCs介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫和獲得性免疫來削弱免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程。

5 TIIA對T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究概況

5.1 T淋巴細(xì)胞概述

T細(xì)胞及其亞群是機體免疫功能發(fā)揮作用的主要載體，可通過分泌細(xì)胞因子及信號通路間的相互調(diào)節(jié)、相互制約而維持機體免疫動態(tài)平衡，其按照功能不同可分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells，Tc)、輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th)及Treg。此外，T淋巴細(xì)胞根據(jù)其表面標(biāo)志物不同主要分為CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞兩大亞群，其中CD4+T淋巴細(xì)胞是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，能夠促進B細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞增殖、分化。大多數(shù)活化的CD4+T細(xì)胞可以刺激細(xì)胞因子的聚集，并分泌IL-12、干擾素-γ(immune interferon-γ,IFN-γ)等，最終導(dǎo)致炎癥[31]。CD8+主要存在于Tc及抑制性T細(xì)胞(suppressor T cell，Ts)表面，其中Tc主要參與抗病毒免疫、抗腫瘤及抗移植排斥反應(yīng)，而Ts可通過分泌抑制因子而達到抑制免疫應(yīng)答活化的作用。

5.2 TIIA通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞參與多種疾病的免疫機制

T淋巴細(xì)胞在AS的形成中起著重要作用，主要是由于輔助性Th1或Th2細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子。Kang等[32]研究顯示TIIA以劑量依賴的方式顯著抑制Th1細(xì)胞IL-12、INF-γ的產(chǎn)生，抑制AS的形成，穩(wěn)定斑塊。CD40L和CD40相互作用可激活T淋巴細(xì)胞表達CD40L，進而促進組織因子和MMPs的表達。Fang等[33]發(fā)現(xiàn)，TIIA可使超氧化物歧化酶的活性增強，降低丙二醛水平，從而降低CD40的表達和MMP-2的活性。由此可見，TIIA的抗氧化抗炎作用可能是其治療AS的潛在機制之一。另有證據(jù)表明，病毒感染引起的過度活躍的炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)已成為病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)心肌細(xì)胞損傷的主要原因，而不是直接的病毒感染，而Th亞群分泌的促炎細(xì)胞因子和趨化因子與VMC的發(fā)病機制密切相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是VMC的一種潛在治療策略。Guo等[34]研究采用BALB/c小鼠腹腔注射柯薩奇病毒B3株(CVB3)建立VMC動物模型，在給予TIIA治療后發(fā)現(xiàn)，TIIA可以通過抑制炎癥和顯著下調(diào)小鼠Th1細(xì)胞因子的水平，上調(diào)Th2細(xì)胞因子的表達，即調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡，從而有效地保護CVB3誘導(dǎo)的心肌炎。另有研究用小鼠卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型測試TIIA的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIIA可以減少肺部粘蛋白的產(chǎn)生和炎癥，降低支氣管肺泡灌洗液和肺組織中Th2細(xì)胞因子(IL-4和IL-13)的表達和分泌，由此可見，TIIA在抑制小鼠過敏特征方面顯示出顯著的功效，由于TIIA對Th2細(xì)胞因子有抑制作用，表明TIIA的抗過敏活性源于抗炎作用，這可能為抗過敏療法提供新的證據(jù)[22]。Qin等[35]發(fā)現(xiàn)，TIIA可提高T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD8+的比率，降低炎性細(xì)胞因子(IL-2、IL-4、INF-γ和TNF-α)的水平，同時提高抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達，從而對免疫性肝損傷具有保護作用，因此TIIA可能成為治療肝損傷的潛在候選藥物。此外，Yu等[36]采用大鼠皮膚移植模型，測定TIIA對延長同種異體移植皮存活的作用,發(fā)現(xiàn)TIIA可使炎癥細(xì)胞向同種異體移植物的浸潤減少，以及受體大鼠外周血中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的百分比降低，這表明TIIA可作為同種異體移植排斥反應(yīng)及Th1細(xì)胞主導(dǎo)的免疫疾病的新的治療選擇。

6 結(jié)論和展望

綜上所述，TIIA可通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的浸潤，促進中性粒細(xì)胞的逆向遷移，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡及抑制NETs的形成對肺部炎癥、結(jié)腸炎及RA等炎癥性疾病產(chǎn)生療效；可通過誘導(dǎo)M1、M2型極化，抑制巨噬細(xì)胞的增殖，遷移和浸潤，抑制巨噬細(xì)胞中的炎性因子的表達來緩解AS形成過程中的炎癥反應(yīng)；可通過抑制肥大細(xì)胞活化，脫顆粒來防治鼻炎、哮喘等過敏性疾??；可通過抑制DCs成熟，降低DCs表面共刺激分子表達及細(xì)胞因子分泌等來治療AS及神經(jīng)炎癥性疾?。豢赏ㄟ^調(diào)整T細(xì)胞亞群的活性及Th1/Th2的平衡來治療AS、VMC、免疫性肝損傷等疾病。因此，探討TIIA對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機制對其藥理作用的深入研究有重要意義，為TIIA的進一步擴展應(yīng)用和開發(fā)提供依據(jù)。

doitsh G,Greene W C. Dissecting how CD4 T cells are lost during HIV infection[J].Cell Host Microbe, 2016, 19(3):280-291.