中西醫(yī)治療原發(fā)性血小板增多癥現(xiàn)況

田芮萍 秦 蘭

1 新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆烏魯木齊市 830000； 2 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院血液科

原發(fā)性血小板增多癥(Essential Thrombocytosis，ET)為造血干細(xì)胞克隆性疾病，多見于中老年人，常見發(fā)病年齡54～73歲，發(fā)病率為(1.1～2.0)/10萬，且隨年齡增長而逐漸升高[1]。該病早期無特異臨床癥狀，后期主要以出血和血栓形成等并發(fā)癥為主，常導(dǎo)致高死亡率和致殘率，對患者心理、經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量等方面帶來嚴(yán)重影響。目前，單一西醫(yī)或中醫(yī)治療均有各自優(yōu)勢，但如何將ET患者血小板控制在“安全范圍”是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷深入，新型藥物及中西醫(yī)結(jié)合治療在提高藥物利用度、增強(qiáng)患者耐受性、預(yù)防并發(fā)癥等方面有新的突破。本文就中西醫(yī)治療的現(xiàn)況進(jìn)行綜述，以期能為臨床服務(wù)。

1 西醫(yī)治療

ET自然病程進(jìn)展較緩慢，整體生存率較高，對生存時間無明顯影響，目前主要依據(jù)患者血栓國際預(yù)后積分(IPSET-thrombosis)風(fēng)險分組來制定治療方案。對于低危無癥狀者無須治療，中低危有癥狀及高危者需積極治療[2]。當(dāng)前，西醫(yī)治療主要包括一線治療和二線治療兩種方案。一線治療以羥基脲和α干擾素為主，ORR 97.9%[3]，臨床效果良好。二線治療藥物較多，尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

1.1 羥基脲 羥基脲起效快，療效確切，是ET的常規(guī)一線治療藥物，可通過抑制核糖核苷還原酶來減緩DNA合成和修復(fù)，導(dǎo)致非選擇性骨髓抑制。其起始劑量為15～20mg/(kg·d)，達(dá)目標(biāo)值后可逐漸減量至最小維持劑量5～10mg/(kg·d)[2]。雖然羥基脲有效率95.8%[4]，但在減量過程中和停藥后ET復(fù)發(fā)率較高，同時臨床中約20%的患者常因羥基脲不耐受或耐藥而被迫更改其他治療方案，同時有研究顯示長期使用羥基脲有潛在誘發(fā)第二惡性腫瘤的風(fēng)險[5]，這使其臨床運(yùn)用有一定的局限性。在羥基脲治療ET過程中如何降低耐藥率，降低減量后復(fù)發(fā)率，提高患者耐受性是臨床研究的重大挑戰(zhàn)。

1.2 α干擾素 相對于羥基脲而言，α干擾素有較高的血液學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)率，并與良好的預(yù)后相關(guān)。在ET治療中α干擾素可通過降低突變基因負(fù)荷、調(diào)節(jié)免疫、抑制端粒酶活性等方式發(fā)揮生物學(xué)作用[6]，但因給藥方式不便和高類流感樣不良反應(yīng)等問題，常導(dǎo)致高停藥率，限制了其在臨床的應(yīng)用。目前，臨床常用的新型聚乙二醇α干擾素(PEG-IFN)有著良好的耐受性及高血液學(xué)反應(yīng)率(86%)[7]，常作為年輕及妊娠期婦女的首選藥物[8]，一般在3～12個月之間患者的癥狀負(fù)擔(dān)及血小板計(jì)數(shù)有明顯改善[9]。Gu W[7]、Desterro[10]發(fā)現(xiàn)PEG-IFN可誘導(dǎo)骨髓增殖性腫瘤(Myeloproliferative Neoplasms，MPN)患者深度分子緩解和骨髓改變正?；诓糠只颊咧?，這種影響可在治療停止數(shù)年后仍能保持。這為MPN的治愈提供臨床可能性，但目前對于PEG-IFN的使用療程和具體的靶向基因尚不明確，仍需更多的臨床和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)分析。

1.3 阿那格雷 是一種口服咪唑喹唑啉化合物，可通過選擇性抑制巨核細(xì)胞的成熟而降低血小板[11]，這可能與抑制巨核生成和血小板形成相關(guān)的基因有關(guān)[12]。因阿那格雷不影響DNA、RNA的合成及巨核細(xì)胞增殖分裂，無潛在致癌性，一直被認(rèn)為是較理想的二線治療藥物。但因其可降低cAMP磷酸酶活性，抑制血小板凝集[11]，出血事件發(fā)生率較高，同時還能抑制環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶3(PDE3)活性，有正性肌力作用，存在心血管安全性的潛在擔(dān)憂，臨床運(yùn)用受到限制。Kwiatkowski等[13]首次對阿那格雷和羥基脲治療中腎毒性進(jìn)行大規(guī)模(n=310)的分析顯示阿那格雷治療6個月后eGFR中值下降，而羥基脲無明顯變化，說明阿那格雷引起腎功能惡化的風(fēng)險更高，具體的病理原因尚不明確。雖然在臨床工作中，阿那格雷的有效率可達(dá)83.0%[14]，但如何降低不良反應(yīng)成為治療難點(diǎn)。

1.4 白消安、雙溴丙哌嗪和32P 白消安、雙溴丙哌嗪屬于細(xì)胞毒類藥物，在體內(nèi)能和細(xì)胞的蛋白質(zhì)和核酸相結(jié)合，使其失去生理活性，而抑制癌細(xì)胞的分裂。32P是骨髓增殖性疾病骨髓抑制治療的首選放射性同位素[15]，通過聚集在病變部位產(chǎn)生電離輻射生物學(xué)效應(yīng)，達(dá)到抑制或破壞病變組織的目的。這三種藥物具有廣譜抗癌作用，有效率高，但選擇性差，且與白血病轉(zhuǎn)化和第二腫瘤的高風(fēng)險相關(guān)，常被作為一線初次治療ET失敗的二線治療藥物[16]。Rossella Renso等[17]首次對中位年齡79歲的羥基脲不耐受或耐藥的ET患者長期使用低劑量白消安治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以起始低劑量(4～6mg/周)獲得CHR后逐步減量至所需最小劑量(2mg/周～2mg/月)，其中有92.3%的患者獲得CHR，75%的患者因出現(xiàn)可逆性血液學(xué)毒性反應(yīng)最終停藥。愛爾蘭一項(xiàng)對24年中接受32P治療的MPN患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，緩解率為90%，整個過程中沒有觀察到血栓形成、骨髓纖維化或急性白血病病例[18]，32P可作為老年ET患者一種安全有效的二線治療方案。

1.5 JAK抑制劑 近年來，隨著分子生物學(xué)基因水平的深入研究，ET的發(fā)病機(jī)制與JAK基因突變密切相關(guān)。臨床JAK抑制劑主要運(yùn)用于MF治療，有少數(shù)運(yùn)用于對一線治療不耐受或耐藥ET的二線治療，其中最具有代表性的是Ruxolitinib和Flonoltinib Maleate。Ruxolitinib起始劑量為10mg，2次/d，每4周增量1次，10mg/次，最大劑量為25mg，2次/d，有效緩解率為43%[3]。相對于一線治療，Ruxolitinib能顯著改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，但在控制血小板計(jì)數(shù)上并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[19]。Flonoltinib Maleate 是一種高效、高選擇性的JAK2抑制劑，對JAK2的選擇性比JAK1和JAK3高650～900倍[20]，可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)，抑制疾病進(jìn)展，效果優(yōu)于或與Ruxolitinib相當(dāng)。此外，在腫瘤組織中FM的藥物暴露量高于血漿，具有良好的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性和低毒性[20]。但該藥尚未臨床使用，僅應(yīng)用于動物試驗(yàn)中。

1.6 Imetelstat 作為一種端粒酶抑制劑，作用機(jī)制尚不明確，可能是通過對抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)水平而發(fā)揮作用[21]。一項(xiàng)Imetelstat Ⅱ期研究中89%患者有完全的血液學(xué)反應(yīng)，94%有臨床血液學(xué)反應(yīng)，88%在治療3個月后JAK2 V617F突變等位基因負(fù)擔(dān)降低了50%，突變體MPL和CALR等位基因負(fù)荷也降低15%～66%[22]。Tefferi等[23]也獲得類似的結(jié)果，但超過70%的患者出現(xiàn)了疲勞、腹瀉和惡心等不良反應(yīng)。因此，Imetelstat臨床運(yùn)用尚存在爭議。

1.7 Boomedemstat 是賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)抑制劑，主要是通過抑制祖細(xì)胞向巨核細(xì)胞的轉(zhuǎn)化而減少血小板生成，同時可降低脾大、炎癥細(xì)胞因子、突變細(xì)胞負(fù)擔(dān)，起始劑量為0.6mg/(kg·d)，直到達(dá)至目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)(200～400)×109/L[19]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，30名對一線治療耐藥的ET患者，使用超過6周的觀察中，有92%(24/26)的患者血小板計(jì)數(shù)下降，81%(21/26)的患者血小板計(jì)數(shù)≤400×109/L，81%實(shí)現(xiàn)了外周血小板計(jì)數(shù)完全緩解，沒有疾病進(jìn)展的證據(jù)，最常見的不良反應(yīng)是嗅覺障礙(40%)、疲勞、血小板減少、便秘和腹瀉(各17%)[24]。目前該藥還處于Ⅱb期研究中。

2 中醫(yī)學(xué)治療

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尚無ET記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)主要?dú)w屬于“血證”“血瘀”“血積”“髓瘤”等范疇，對其也無統(tǒng)一認(rèn)識。周永明教授[25]認(rèn)為ET病情遷延難愈，瘀毒之邪久留骨髓，肝木積熱貫穿疾病全程，治療當(dāng)圍繞肝木之性而瀉肝清熱。裴正學(xué)教授[26]提出本病病變在骨髓，病機(jī)以正氣虧虛為本，以瘀毒互結(jié)為標(biāo)，治療上應(yīng)以“扶正固本”為主，適時攻邪，各盡其妙，以自擬“蘭州方”為基礎(chǔ)加減，臨床療效顯著。甘欣錦教授[27]把ET歸屬于眩暈癥，主張從毒、腫、瘀入手，以清熱解毒貫穿治療始終。張建平教授[28]從毒論治，認(rèn)為毒在該病形成中占有主導(dǎo)地位，治療上當(dāng)整體觀察，辨證論治，既成毒者從毒化之，未成毒者需先防之，以祛毒活血化瘀為總則。蔣楠等[29]通過疾病所處的不同階段采用“態(tài)靶因果”策略，將ET進(jìn)行分期分型證治，每階段所用方藥及治法均不同。楊二鵬等[30]研究顯示柴丹瀉血方有抑制JAK-STAT通路、抑制巨核系增殖、防治血栓形成的作用。劉奎等[31]發(fā)現(xiàn)雄黃可通過作用于JAK2/STAT信號通路,達(dá)到抑制骨髓增殖性腫瘤HEL細(xì)胞增殖的作用。故在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)上，從多角度出發(fā)制定個體化施治方案，有重大的臨床意義。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

ET病程較長，一線治療有效率較高，規(guī)范治療預(yù)后良好，但長期用藥副作用明顯，患者依從性降低，臨床運(yùn)用有一定局限性，因此在保證藥物療效前提下最大限度減輕治療所帶來的不良反應(yīng)，提高患者耐受度，是目前亟需解決的問題。黃志惠等[32]發(fā)現(xiàn)解毒活血湯聯(lián)合羥基脲治療ET在控制血小板計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)方面明顯由于羥基脲單藥治療，血栓形成率更低。肖紅等[33]運(yùn)用理氣行滯活血化瘀方劑聯(lián)合干擾素治療JAK2V617F陽性ET患者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥在提升治療有效率的同時還能有效縮短病程，減少不良反應(yīng)，提高患者耐受度。孫國芳等[34]將活血化瘀解毒方聯(lián)合IFN-α用于ET治療中，能顯著提升血小板最大聚集率，有效改善血小板聚集功能，總有效率為90.63%(29/32)。可見，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢聯(lián)合一線治療不僅可以提高藥物療效，減輕不良反應(yīng)，在預(yù)防并發(fā)癥方面有一定的優(yōu)勢。目前，中藥聯(lián)合二線治療藥物尚缺乏相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。

4 小結(jié)

ET西醫(yī)治療以降低細(xì)胞負(fù)荷，預(yù)防并發(fā)癥，減少疾病向骨髓衰竭和白血病方向進(jìn)展為主，一線治療有效率較高，二線治療臨床運(yùn)用有局限性。中醫(yī)治療根據(jù)臨床辨證，主要是從“瀉肝清熱”“護(hù)正固本”“祛毒化瘀”為法，制定個體化施治方案。中西醫(yī)結(jié)合治療不僅能增效減毒，改善臨床癥狀，而且能增強(qiáng)患者耐受度，降低復(fù)發(fā)率，預(yù)防并發(fā)癥，臨床治療前景廣闊。在未來，中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步深入研究有效方劑在協(xié)同西醫(yī)治療的作用機(jī)制，為提高治愈率提供理論依據(jù)；建立ET中醫(yī)辨證理論大數(shù)據(jù)庫，整理總結(jié)不同證型辨證分析，進(jìn)一步為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療服務(wù)；制定階段性治療目標(biāo)，提高患者依從性，改變疾病預(yù)后。