食管癌致病因素及對預后影響的研究進展

許若煊 李冬斌 張旭 張合林

食管癌是一種世界范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤，《2020全球癌癥統(tǒng)計報告》指出，2020年全球新發(fā)食管癌604 100例，占新發(fā)惡性腫瘤的3.1%，食管癌相關(guān)死亡病例高達544 076余例，占全部死亡病例的5.5%[1]。食管癌患者預后較差，尤其是晚期患者，5年生存率>20%[2]。病因?qū)W治療是食管癌治療的重要組成部分。本文即對食管癌的致病因素及其對食管癌預后的影響作一綜述加深和提高對食管癌的認識，以期從病因?qū)W角度減少食管癌的發(fā)生并改善食管癌患者的預后，延長食管癌患者的生存。

1 遺傳易感性對食管癌的影響

我國食管癌具有顯著的區(qū)域分布差異和家族聚居傾向的流行病學特點[3]。這可能是由于同地區(qū)及家族具有類似或相同的遺傳背景所致，表明遺傳易感性可能在食管癌發(fā)病中具有一定作用。但這一流行病學特點也可能是地區(qū)或家族具有相同的飲食習慣或暴露于同一致病因素所致。有研究顯示，同卵雙胞胎均罹患食管癌的病例組僅占所有雙胞胎(單或雙)罹患食管癌病例組的20%，這提示遺傳易感性并非導致食管癌發(fā)病的惟一因素[4]。此外，也有食管癌高發(fā)區(qū)患者遷離高發(fā)區(qū)后，其后代食管癌發(fā)病率下降的現(xiàn)象，這也說明環(huán)境因素相較于遺傳因素對食管癌的發(fā)病可能起了更為重要的的作用。目前遺傳易感性對食管癌患者預后的影響尚無定論。河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院利用抑癌基因二次打擊學說對476例具有陽性家族史和1 226例陰性家族史食管鱗癌的患者發(fā)病和預后做了比較，得出具有遺傳易感性的患者，其發(fā)病年齡更早并且預后更差這一結(jié)論[5]。但李秀敏等[6]通過對太行山區(qū)742例食管癌患者進行預后分析，發(fā)現(xiàn)食管癌家族史陽性的患者相較于陰性患者生存期更長。

2 吸煙對食管癌的影響

我國吸煙人群眾多，吸煙作為Ⅰ類致癌物是公認的食管癌致病因素[7]。煙草中的致癌物包括芳香胺、亞硝胺、多環(huán)芳烴、醛和酚等，以上物質(zhì)均可通過食管表面影響食管癌的發(fā)生發(fā)展[8]。吸煙除直接影響食管癌發(fā)生外，還可通過其他途徑影響食管癌的發(fā)生發(fā)展。如一項關(guān)于日本男性胃食管反流病的調(diào)查顯示，年吸煙數(shù)量>20包的人群其發(fā)生胃食管反流的比例高于非吸煙人群(OR=1.45，95%CI=1.04～2.04)[9]。即吸煙可以通過影響其他疾病從而促進食管癌的發(fā)生。吸煙對食管癌致病作用的分子機制尚不完全清楚，目前普遍認為P53基因的突變在食管癌的發(fā)生發(fā)展及預后中具有重要的作用。有研究顯示，吸煙劑量與暴露持續(xù)時間與食管鱗癌患者的P53突變具有正相關(guān)的關(guān)系[10]。另有研究表明吸煙還可能通過谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、細胞色素P450、COX酶系及腎上腺素能受體等途徑導致食管癌的發(fā)生[11]。此外，還有研究者指出吸煙可以與硒蛋白相關(guān)基因發(fā)生相互作用而導致食管癌的發(fā)生[12]。

吸煙對食管癌患者預后影響的文獻較多，但許多學者得出截然相反的結(jié)論，一篇來自Yao等[13]的包含136位患者的病例對照研究顯示，并沒有證據(jù)顯示吸煙是食管癌預后的危險因素(HR=0.63 吸煙VS不吸煙,95%CI=0.37～1.07，P=0.09)。而另一篇來自3 522 例放療后食管鱗癌患者的預后分析顯示，吸煙是食管鱗癌患者不良預后的獨立影響因素(HR=1.33，95%CI=1.13～1.97，P=0.022)[14]。此外，Zou等[15]也通過對479例食管癌患者的預后進行多因素分析，結(jié)果顯示吸煙是食管癌不良預后的獨立影響因素，并且吸煙的食管鱗癌患者的預后不隨戒煙而得到改善；吸煙可以通過多種機制影響腫瘤患者的預后，在結(jié)直腸癌患者中亦有類似的結(jié)論，來源于美國中北部腫瘤治療組的 N0147 臨床Ⅲ期試驗，研究人員指出對于 BRAF 基因野生型結(jié)腸癌患者，同不吸煙人群相比，經(jīng)常吸煙患者的DFS明顯較短[16]，也許在食管癌患者中也有類似基因的中間通路，且吸煙作為腫瘤的不良預后因素在晚期肺癌、膀胱癌等惡性腫瘤中也被觀察到。煙草可能通過促進上皮轉(zhuǎn)換、誘導分泌干細胞因子及上調(diào)IL-1β增加腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力進而影響預后。此外，P53與食管癌患者的吸煙狀態(tài)呈正相關(guān)，吸煙可能導致遺傳性狀的改變，從而調(diào)節(jié)大量基因的異常表達，尤其是編碼與增殖、侵襲及遷移的相關(guān)分子基因，即吸煙患者其腫瘤惡性程度可能更高并從而導致更差的預后。有學者指出，煙草可能通過促進上皮轉(zhuǎn)換[17]、誘導分泌干細胞因子[18]及上調(diào)IL-1β[19]增加腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力進而影響預后。還有研究顯示，吸煙可能導致遺傳性狀的改變，從而調(diào)節(jié)大量基因的異常表達，尤其是編碼與增殖、侵襲及遷移的相關(guān)分子基因，即吸煙患者其腫瘤惡性程度可能更高并從而導致更差的預后[20]。

3 飲酒對食管癌的影響

已有大量研究文獻表明飲酒對食管癌具有重要的致病作用[21]。就飲酒與食管癌發(fā)病部位而言，胸下段食管癌中飲酒者比例最高，高于胸中段及胸上段中飲酒者比例。酒精的代謝產(chǎn)物乙醛作為Ⅰ類致癌物，對食管癌的發(fā)生具有直接作用。乙醇代謝相關(guān)酶系如位于12號染色體的乙醇脫氫酶活性降低，這導致乙醇代謝產(chǎn)物降解緩慢并在體內(nèi)蓄積導致毒性反應也是飲酒導致食管癌發(fā)生的機制。此外，乙醇導致的活性氧組增加，也是食管癌發(fā)生的重要機制之一[22]。乙醇不僅直接影響食管癌的發(fā)生，其與吸煙、葉酸缺乏及口腔微生物對食管癌的發(fā)病也有協(xié)同作用，共同促進食管癌的發(fā)生和進展[23]。

飲酒不僅導致食管癌的發(fā)生，其對食管癌的預后也有重要影響。我們在朱建飛等[24]研究中觀察到，TNM分期越晚，其飲酒比例約高，且飲酒是食管癌患者無病生存期的獨立影響因素。此外，該研究還通過單因素分析得出飲酒是食管癌患者總生存期的影響因素，其中不飲酒患者的總生存期較飲酒患者長21.47個月(62.47個月vs 41.00個月)；Lin等[14]共計納入3 522例接受手術(shù)或放療患者的病例對照研究中，顯示飲酒是食管鱗癌不良預后的獨立影響因素(HR=1.22，95%CI=1.16～1.30，P=0.019)；此外，賀宇彤等[25]2021年一項大樣本多中心研究顯示，飲酒食管癌患者的中位生存時間為27個月，較非飲酒者更短。有研究指出乙醇脫氫酶可能在飲酒對食管癌患者預后影響的機制中具有一定作用[26]。

4 微生物及相關(guān)疾病對食管癌的影響

微生物是近年來被大家熟知的食管癌致病因素。正常食管并非無菌器官，其正常菌屬是由以鏈球菌為主的且包含普氏菌屬、奈瑟菌屬等多種菌屬構(gòu)成[27]。除細菌外，在食管中，人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒等也相繼被檢出[28]。食管菌群失調(diào)可能在食管癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。已有研究表明，鏈球菌占比降至30%與糜爛性食管炎及食管上皮腺細胞化生有關(guān)[29]。除食管正常菌群外，以牙齦卟啉單胞菌為代表的口腔微生物對食管癌的致病作用引起了廣大學者的注意[30]。常于胃部定居的幽門螺桿菌(H.pylori)也與食管癌的發(fā)生具有一定相關(guān)性，但其是否對食管癌尤其是食管腺癌的發(fā)生具有促進作用仍有一定爭議。部分學者的研究指出H.pylori是食管癌發(fā)生的保護性因素，這可能是因為胃酸分泌減少導致食管下段胃酸相關(guān)性損傷減少所致[31]。另有部分學者認為H.pylori可以通過胃食管反流導致食管癌的發(fā)生[32]。除細菌外，病毒也是食管癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。有薈萃分析顯示，人乳頭瘤病毒可以促進食管癌的發(fā)生[33]。此外，人皰疹病毒及多瘤病毒與食管癌發(fā)生的可能相關(guān)性在一些文獻中也用提及[34,35]。

食管微生物對食管癌患者預后亦具有一定影響，如Guo等[36]通過對12篇文獻進行薈萃分析確定人乳頭瘤病毒是食管癌預后的不良因素。一項2021年的包含40位食管鱗癌患者的研究通過繪制Kaplan-Meier生存曲線及行多因素COX分析確定高豐度的梭桿菌可能與食管鱗癌的不良預后相關(guān)[37]。但就微生物對預后影響具體機制及調(diào)節(jié)通路較為復雜，尚不十分清楚。一項2021年的研究指出，核梭菌可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)和自噬相關(guān)蛋白(ATG7)的表達，以及影響自噬小體的形成，從而誘導食管癌細胞對5-氟尿嘧啶及多西紫杉醇等一線化療藥物產(chǎn)生耐藥[38]。介導食管癌細胞的耐藥，也許也是微生物影響食管癌預后的機制之一。

5 微量元素對食管癌的影響

有研究顯示，微量元素在在人體生命活動中扮演重要的角色，人體內(nèi)各種微量元素的失調(diào)、缺乏或過剩均有可能導致食管癌的發(fā)生[39]。Xie等[39]通過對同一個體的食管癌腫瘤組織和非瘤組織的22種微量元素進行定量分析，發(fā)現(xiàn)10種元素(錳、硒、銅、鈦、鎂、鐵、鈷、鋅、鍶、鈣)在腫瘤組織和非腫瘤組織中的元素濃度差異顯著(P<0.001)，其中錳、硒、銅和鈦四種元素在腫瘤組織中升高明顯[40]。此外，鋅、硒等元素在食管癌組織中含量的變化也其他文獻中多有提及[41,42]。此外值得注意的是，全球食管癌發(fā)病具有顯著的地域性，如位于“亞洲食管帶”上的林州市是全球較為嚴重的食管癌高發(fā)區(qū)，一項對林州地下水的元素測定研究顯示，林州地下水中致癌微量元素檢出較高，而癌癥相關(guān)保護性元素，如鉬和硒則未檢出[43]。這也說明食管癌的區(qū)域發(fā)病特征也許與生活環(huán)境的中的微量元素含量有關(guān)。多項研究指出微量元素與食管癌患者得到預后有相關(guān)性，如一項前瞻性研究指出血清硒與食管鱗癌的死亡顯著負相關(guān)(RR:0.83;95% CI:0.71,0.98)[44]。2017年的一項研究顯示鋅缺乏會上調(diào)致癌的miR-21，miR-31 和miR-223的表達，并下調(diào)抑癌基因基因miR-375的表達從而促進食管癌的發(fā)生與進展[45]，此外2020年的一項miR-23相關(guān)的研究也得出類似的結(jié)論[46]。這也為食管癌的治療尤其是微量元素缺乏或異常的地區(qū)食管癌患者的治療提供了一種新的思路。

6 飲食習慣對食管癌的影響

不良飲食習慣亦可以導致食管癌的發(fā)生發(fā)展。多項研究顯示，進食燙食、飲食不規(guī)律及進食過快是誘發(fā)食管癌的重要原因[47]。除進食習慣的原因外，一些食物性因素，諸如營養(yǎng)缺乏、高脂食物、腌制蔬菜及發(fā)霉食品尤其是其中的亞硝胺對食管癌的發(fā)生具有重要作用[48]；與之相反，進食水果和蔬菜可能是食管癌發(fā)病的保護性因[49]。此外，飲食相關(guān)的BMI變化也可能是食管癌發(fā)生的危險因素，李川等[50]納入400例食管癌患者的一項病例對照研究顯示，BMI<18.5 kg/m2的人群食管癌發(fā)病率明顯增高，這顯示體重過低可能是食管癌的危險因素，但這不能除外是由于食管癌患者本身進食差而導致體重較低所致。就BMI而言，另一研究顯示BMI增高是食管癌鱗癌發(fā)生的保護性因素，但卻是食管腺癌發(fā)生的危險因素[51]。飲食因素對食管癌的預后亦具有一定影響，如楊召等[52]通過對包含29 479正常受試者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)新鮮水果的攝入可以顯著降低食管癌患者的死亡風險，且呈一定的計量效應關(guān)系即攝入頻率增加則死亡風險進一步降低，并且指出經(jīng)常食用水果可能是通過攝入微量元素及抗氧化物增加從而降低食管癌患者的死亡風險。陸建邦等[53]一項研究也指出，隨著膳食結(jié)構(gòu)的改變，林州地區(qū)食管癌的發(fā)病率及病死率均有所降低。

7 胃食管反流及Barrett食管對食管癌的影響

胃食管反流病是指胃內(nèi)容物反流至食管、咽喉甚至肺并從而引起的一系列癥狀，又稱為胃食管氣道反流綜合征。其臨床癥狀較為多樣并以消化系統(tǒng)癥狀較為典型，主要包括反酸、胃灼熱、胸痛及吞咽困難等。胃食管反流病因食管下段括約肌松弛的影響其引起的食管病變多位于下段，除可能并發(fā)食管炎、食管狹窄出血外，其還與食管腺上皮化生及食管腺癌的發(fā)生具有重要作用。長期持續(xù)的反流可以造成食管黏膜的損傷，從而導致慢性食管炎甚至進展為Barrett食管(即為一定條件下食管鱗狀上皮被腺狀上皮所替代)。一般認為，5%～10%的胃食管反流患者會在55歲后檢出Barrett食管。胃食管反流及Barrett食管是西方發(fā)達國家近年來食管癌主要病理類型由鱗癌轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔┑闹匾颉?017年一項美國的報告指出，從低度不典型增生到高度不典型增生的轉(zhuǎn)化率約為6.5%，從高度不典型增生進展為食管腺癌的概率為10%～40%，從非異型增生Barrett食管到食管腺癌的進展率為每年0.33%～0.82%[54]。目前，Barrett食管已是較為公認的食管癌癌前病變。已有的研究指出胃食管反流引起B(yǎng)arrett食管可能是長期慢性的黏膜損傷所致，其中DNA損傷在其中可能扮演重要角色。Barrett食管進展為食管癌的具體機制暫不十分明確，現(xiàn)有的研究傾向于胃酸、環(huán)境因子及分子生物學異常協(xié)同促進了Barrett食管病程的改變及進展。如2020年發(fā)表的一項研究顯示，胃酸和膽汁可能協(xié)同影響重組人腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的下游凋亡相關(guān)因子，上調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白而非FAS相關(guān)死亡蛋白從而使TRAIL介導的細胞凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎鲋常瑥亩龠MBarrett食管向食管腺癌方向進展[55]。有研究者發(fā)現(xiàn)，P53在正常黏膜、Barrett食管及食管腺癌的黏膜中表達依次升高，說明也許P53在Barrett食管向食管癌進展中發(fā)揮一定作用[56]。此外，還有研究者發(fā)現(xiàn)骨蛋白及WNT家族可能對Barrett食管向食管腺癌進展有一定作用[57]。腸型上皮即包含杯狀細胞上皮類型的Barrett食管進展為食管腺癌的風險更高。就Barrett食管對食管癌患者的預后作用而言，尚無明確結(jié)論，糖皮質(zhì)素受體及和糖皮質(zhì)酮激酶-1是抑制炎性反應的重要因子，而食管腺癌作為一種炎癥相關(guān)的腫瘤，有研究者通過COX多因素分析發(fā)現(xiàn)，鄰近食管腺癌的Barrett食管組織中的糖皮質(zhì)激素受體狀態(tài)是一個獨立的預后因素，這也可能是Barrett食管影響食管腺癌預后的機制之一[58]。

8 性別對食管癌的影響

食管癌發(fā)病同其他惡性腫瘤一樣，具有較為明顯的性別差異，一般男性高于女性，男女性發(fā)病比例為1.3∶1～2.7∶1。2020全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，2020全球男性食管癌患者估計新發(fā)死亡病例數(shù)為246 840 例，女性食管癌患者估計新發(fā)病例死亡數(shù)為169 763例，男性死亡率是女性的2～3倍[1]。食管癌發(fā)病的性別差異，在其他多種惡性腫瘤中也被觀察到，如男性發(fā)病率高于女性的還有肝癌、膀胱癌、肺癌等惡性腫瘤。而女性發(fā)病率高于男性的則有甲狀腺癌。這種原因可能是性激素、性激素相關(guān)受體及生活工作方式差異造成。美國的一項流行病學調(diào)查表明，男、女性的食管腺癌發(fā)病的比例相差近10倍，這提示雌激素可能在食管腺癌發(fā)病中起了一定的保護作用。王建坡等[59]的一項通過對42 082例食管鱗癌患者家族史、性別及年齡等因素進行分析提示，雌孕激素可能是發(fā)病的保護因素，而睪丸相關(guān)激素可能是食管癌致病的危險因素。還有研究者發(fā)現(xiàn)食管癌細胞中存在雌激素受體的表達，雌激素受體的兩種亞型ERα和ERβ在食管癌的發(fā)生中分別發(fā)揮不同的作用[60]。湯薩等[61]的研究顯示，女性食管癌患者在50歲后食管癌發(fā)病率明顯上升，并指出這可能與女性絕經(jīng)有關(guān)。此外，2020年的一項研究發(fā)現(xiàn)染色體6q11.1上有1個變異，僅在男性個體中與Barrett食管和食管腺癌發(fā)病的風險有統(tǒng)計學意義[62]。

美國臨床腫瘤學會的一項涵蓋多人群的共計40 451 例食管癌患者的研究顯示，性別是局部食管癌和彌漫食管癌的預后的獨立影響因素[63]。國內(nèi)外現(xiàn)已有多項同樣證實性別是食管癌患者預后的獨立影響因素的研究。性別對食管癌預后影響的分子機制暫不十分明確，但多數(shù)學者認為性激素在其中發(fā)揮著重要作用，有研究證實，雌激素受體表達較高的患者，因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少而臨床分期較早從而獲得較好的預后。此外，2018年的一項研究顯示，雌二醇的衍生物2-甲氧基雌二醇可以誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤的進展[64]；還有學者證實雌激素相關(guān)受體ERα陽性表達或ERβ陰性表達是食管鱗癌預后較差的獨立影響因素[65]。相關(guān)通路及機制的研究或許提供了以性激素為中心靶點的抑制食管癌發(fā)生及改善食管癌預后的治療的一種方向。

隨著對食管癌相關(guān)研究的進展，對食管癌的認識有了一定加深，但食管癌的病因?qū)W及機制尤其是其對預后的影響，目前尚不十分清楚。本文初步總結(jié)歸納了食管癌致病因素及其對食管癌預后的影響。我國是食管癌高發(fā)國家，近一半全球食管癌新發(fā)病例位于我國。隨著近年來多種診治技術(shù)包含手術(shù)治療、放化療、靶向治療及免疫治療在內(nèi)的多學科腫瘤綜合治療以及近年來新技術(shù)及新藥物的應用，食管癌預后較前有所改善，但 5年觀察生存率僅為18.4%[45]，仍然較低。針對食管癌病因的治療是食管癌綜合治療的一部分，充分認識食管癌致病因素及其機制和其對食管癌患者預后的影響，對于減少致病因素的暴露、減少食管癌發(fā)生及改善食管癌預后具有重要價值。但值得注意的是，食管癌是一種多種因素導致的全身性復雜疾病，目前已有的研究大多針對食管癌的某一致病因素進行探討，極少對多種致病因素的協(xié)同作用進行研究，這可能導致對食管癌發(fā)生機制的認識不充分。本文對食管癌致病因素及其對預后的影響進行探討和總結(jié)，以期對食管癌的預防、篩查及治療提供一定的參考。