血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)及管理指標(biāo)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王倩 陳琳 謝克亮

作者單位：300052 天津，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科（王倩），重癥醫(yī)學(xué)科（謝克亮）300203 天津，天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院（陳琳）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是21 世紀(jì)增長(zhǎng)最快的全球性代謝疾病之一，我國(guó)DM 患者數(shù)在過(guò)去十年間由9 000 萬(wàn)名增加至1.4 億名，其中2 型糖尿病患者超過(guò)90%，但是整體DM 人群的血糖控制達(dá)標(biāo)率尚不足50%［1］。血糖代謝紊亂可增加包括感染在內(nèi)的各種并發(fā)癥的發(fā)生率，升高重癥患者的發(fā)病率和病死率，延長(zhǎng)住院時(shí)間，導(dǎo)致預(yù)后不良［2］。血糖監(jiān)測(cè)是現(xiàn)代DM 治療“五駕馬車(chē)”的重要組成部分，也是DM 綜合治療的基石［3］。精準(zhǔn)即時(shí)的血糖檢測(cè)有助于評(píng)估DM 患者的糖代謝紊亂程度、血糖波動(dòng)變化及降糖治療效果等，為治療方案的調(diào)整提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本文就目前臨床應(yīng)用的血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)、血糖管理指標(biāo)及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)

1.1 尿糖監(jiān)測(cè) 尿糖測(cè)定是人類開(kāi)展DM 監(jiān)測(cè)的序章。1849 年Fehling 試劑被用于尿糖測(cè)定，1908 年Benidict 試劑的發(fā)明使尿糖測(cè)定在臨床廣泛開(kāi)展，這是DM 監(jiān)測(cè)技術(shù)發(fā)展的重要里程碑。同時(shí)，科學(xué)家對(duì)試劑進(jìn)行了改良，創(chuàng)建了第一個(gè)得到廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床的血糖測(cè)定方法［4］。

1.2 毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè) 毛細(xì)血管血糖測(cè)定是目前臨床最常用的血糖監(jiān)測(cè)方法之一。1969 年第一臺(tái)袖珍血糖儀問(wèn)世，1979 年Ames 公司推出第一臺(tái)真正商業(yè)化的血糖儀Dextrometer。經(jīng)過(guò)不斷的升級(jí)迭代，床旁即時(shí)檢驗(yàn)（point-of-care testing，POCT）血糖儀逐漸向便攜式、無(wú)線化和智能化方向轉(zhuǎn)變。互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)助力信息化血糖管理，DM 患者的個(gè)體化治療及POCT 質(zhì)控體系正逐步走向規(guī)范化。

毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)包括自我血糖監(jiān)測(cè)（selfmonitoring of blood glucose，SMBG）和在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行的POCT 兩種模式。SMBG 是DM 綜合管理和教育的重要組成部分，POCT 因便捷及易操作的特點(diǎn)在臨床被廣泛應(yīng)用，但早期操作中存在諸多不規(guī)范因素，因此加強(qiáng)POCT 的質(zhì)控管理十分重要［5］。依照《便攜式血糖儀臨床操作和質(zhì)量管理規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》的要求，POCT 血糖儀要做好室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評(píng)；建議每年與本醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室生化儀檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一次比較。只有做好檢驗(yàn)分析中每一步的質(zhì)量管理，才能確保POCT 血糖儀用于院內(nèi)血糖精細(xì)化管理工作的效率及效果。

需要注意的是，POCT 血糖儀多采集末梢血檢測(cè)血糖，且不同型號(hào)儀器的檢驗(yàn)原理不同，抗干擾能力也不同，因此臨床實(shí)際操作中影響檢測(cè)結(jié)果的因素較多。POCT 主要分為葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脫氫酶法及改良方法。葡萄糖氧化酶法對(duì)葡萄糖具有高度特異性，但血中氧分壓會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，氧分壓增大則檢測(cè)值偏低，反之則偏高［6］。基于改良型葡萄糖氧化酶法原理的血糖儀在一定程度上可規(guī)避這些缺點(diǎn)，適用于高海拔地區(qū)。葡萄糖脫氫酶法不能很好地區(qū)分葡萄糖和其他糖類（如麥芽糖、木糖），可導(dǎo)致檢測(cè)值出現(xiàn)假性偏高；經(jīng)突變改良的吡咯喹啉醌-葡萄糖脫氫酶法，不受麥芽糖、木糖等糖類物質(zhì)干擾，但會(huì)受半乳糖的干擾。在POCT 血糖儀的使用中應(yīng)避免用碘伏消毒。因?yàn)榈狻⒋温人岬葟?qiáng)氧化劑會(huì)干擾葡萄糖與醌蛋白葡萄糖脫氫酶發(fā)生反應(yīng)，影響儀器檢測(cè)結(jié)果。此外，POCT 血糖儀的系統(tǒng)準(zhǔn)確性受血細(xì)胞比容水平的影響，血細(xì)胞比容降低時(shí)血糖檢測(cè)結(jié)果偏高，反之亦然。具有血細(xì)胞比容校正功能的血糖儀在電極表面加蓋血清分離膜，可使這一差異降至最小程度。

1.3 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè) 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）是指通過(guò)葡萄糖傳感器監(jiān)測(cè)皮下組織間液中的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監(jiān)測(cè)技術(shù)。CGM 系統(tǒng)主要包括回顧式CGM、實(shí)時(shí)CGM（real time CGM，rtCGM）和掃描CGM（flash glucose monitoring，F(xiàn)GM）三大類［7］。CGM 技術(shù)為血糖監(jiān)測(cè)領(lǐng)域帶來(lái)重大革新，血糖監(jiān)測(cè)由點(diǎn)時(shí)結(jié)果轉(zhuǎn)向趨勢(shì)和曲線發(fā)展，提供更全面和豐富的指標(biāo)變化信息［8］，真正實(shí)現(xiàn)血糖水平的實(shí)時(shí)反饋。CGM 測(cè)定的是機(jī)體組織間液中的葡萄糖濃度，而POCT 和靜脈血糖檢測(cè)的是全血及血漿葡萄糖濃度。葡萄糖積聚在組織間液內(nèi)是DM 患者血糖升高的基本發(fā)病機(jī)制，組織間液中葡萄糖水平的變化與組織細(xì)胞代謝狀態(tài)的關(guān)系比血液更密切，監(jiān)測(cè)更具臨床意義［9-10］。

回顧性CGM 監(jiān)測(cè)因結(jié)果不易受患者飲食、藥物、運(yùn)動(dòng)、睡眠等主觀因素干擾，所以能更客觀地反映患者血糖波動(dòng)變化的規(guī)律，缺點(diǎn)是需要在佩戴期間每日輸入4 次指血血糖值進(jìn)行校正。rtCGM 可以實(shí)時(shí)顯示葡萄糖數(shù)值及葡萄糖變化方向或速率，提供高、低血糖報(bào)警、便于及時(shí)調(diào)整血糖并聯(lián)合指導(dǎo)應(yīng)用胰島素泵，實(shí)現(xiàn)“人工胰島”，顯著提高了治療方案的時(shí)效性和治療的安全性［7，10］。有研究顯示，在使用胰島素治療的DM 患者中使用rtCGM 可以顯著降低患者HbA1c 水平，減少低于目標(biāo)血糖范圍時(shí)間（time below range，TBR）和高于目標(biāo)血糖范圍時(shí)間（time above range，TAR），從而減少并發(fā)癥發(fā)生［11］。FGM 的優(yōu)勢(shì)是采用工廠校準(zhǔn)原理，避免頻繁采集末梢血給患者帶來(lái)的痛苦，提高治療依從性；FGM 的傳感器外膜技術(shù)及連線酶技術(shù)能預(yù)防潛在的干擾物發(fā)生酶促反應(yīng)，使信號(hào)更穩(wěn)定，保證了長(zhǎng)時(shí)間佩戴的檢測(cè)準(zhǔn)確性，且可提供長(zhǎng)達(dá)14 d 的動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜（ambulatory glucose profile，AGP）［8］。

CGM 系統(tǒng)在急危重癥患者血糖監(jiān)測(cè)中有重要的應(yīng)用價(jià)值，可及時(shí)反映應(yīng)激性高血糖、無(wú)癥狀低血糖和血糖大幅度波動(dòng)。急危重癥常導(dǎo)致嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激性高血糖是重癥腦血管?。?2］、顱腦外傷［13］、嚴(yán)重膿毒性休克［14］等危重癥預(yù)后不良的重要信號(hào)，單純應(yīng)激性高血糖的炎癥擴(kuò)散更為失控，可相繼發(fā)生脂肪、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)的代謝紊亂，導(dǎo)致危重患者病死率顯著升高。危重癥患者如果處于昏迷狀態(tài)，低血糖癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。血糖水平劇烈波動(dòng)可通過(guò)影響煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、細(xì)胞因子等途徑增加氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷、線粒體損傷和凝血功能異常，對(duì)器官功能和預(yù)后危害也較大［15］。早期的血糖波動(dòng)是危重患者入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）28 d 死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此將血糖控制在目標(biāo)范圍內(nèi)及降低血糖的波動(dòng)范圍對(duì)降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，改善患者預(yù)后尤為重要［16-17］。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和積極控制血糖水平是DM 治療的關(guān)鍵因素之一［18］。影響危重癥患者血糖水平的因素較多，如疾病嚴(yán)重程度、胰島素抵抗程度、營(yíng)養(yǎng)方式等，可造成皮下注射胰島素吸收不穩(wěn)定，因此有效控制血糖比較困難；反映血糖波動(dòng)的指標(biāo)在計(jì)算時(shí)比較復(fù)雜，如血糖變動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)差（glucose standard deviation，GluSD）、血糖變異系數(shù)（glucose coefficient of variation，GluCV）、血糖不穩(wěn)定指數(shù)（glycemic lability index，GLI）、平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）等。臨床研究顯示，應(yīng)用rtCGM系統(tǒng)模擬人工胰腺可安全有效地調(diào)控危重癥患者的應(yīng)激性高血糖［19-20］；AGP 能把所有血糖波動(dòng)指標(biāo)提供給醫(yī)護(hù)人員，指導(dǎo)其進(jìn)行及時(shí)準(zhǔn)確的臨床決策，最終達(dá)到減少患者ICU 不良預(yù)后、縮短ICU 住院時(shí)間、提升患者生存質(zhì)量的目的。值得注意的是，危重癥患者普遍存在組織水腫、低體溫、低血壓、應(yīng)用血管活性藥物等因素，可能影響組織與血液間葡萄糖的擴(kuò)散，因此測(cè)量組織間液中的葡萄糖水平很可能與真實(shí)血糖水平有出入，此時(shí)必須關(guān)注不同組織灌注水平的危重癥患者組織間液葡萄糖與動(dòng)脈血糖水平的差異［14］。余潔等［21］利用危重患者的動(dòng)脈導(dǎo)管裝置巧妙地設(shè)計(jì)了從動(dòng)脈采血的連續(xù)動(dòng)脈血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備，獲得準(zhǔn)確、連續(xù)、動(dòng)態(tài)的血糖水平變化，為臨床決策提供準(zhǔn)確依據(jù)。

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）自2019 年底開(kāi)始在全球范圍內(nèi)大肆傳播。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的“糖尿病患者合并新型冠狀病毒肺炎的管理建議”中提出，住院治療的新冠肺炎合并DM 或高血糖患者入院后應(yīng)首先檢測(cè)血糖和（或）糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）以及尿酮體。DM 合并新冠肺炎患者在負(fù)壓隔離病房住院期間，應(yīng)用POCT 血糖儀監(jiān)測(cè)血糖時(shí)醫(yī)護(hù)人員需多次出入隔離病房，存在職業(yè)暴露的風(fēng)險(xiǎn)；而且頻繁檢測(cè)會(huì)加重患者的焦慮、恐慌情緒。2021 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督局允許在隔離病房中使用CGM 進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)［22］，以此減少職業(yè)暴露的風(fēng)險(xiǎn)，且有益于DM 患者管理。張磊等［23］在武漢雷神山醫(yī)院隔離病房工作時(shí)建立了基于FGM 和云平臺(tái)聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)的隔離病房血糖監(jiān)測(cè)及管理新模式。該模式在院內(nèi)實(shí)現(xiàn)多科室合作，從而顯著提高治療效果。由于實(shí)行遠(yuǎn)程監(jiān)管有助于降低院內(nèi)交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用FGM 管理的新冠肺炎合并DM 患者的臨床不良結(jié)局發(fā)生率顯著低于應(yīng)用POCT 管理的患者［24］。CGM 技術(shù)在疫情救治中起到了積極作用。

1.4 呼氣分析監(jiān)測(cè) 血糖水平的波動(dòng)伴隨著糖代謝產(chǎn)物代謝組學(xué)的變化，從而改變?nèi)梭w內(nèi)揮發(fā)性有機(jī)化合物的組成，而揮發(fā)性有機(jī)化合物可在呼氣中被檢測(cè)到。呼氣成分檢測(cè)基于質(zhì)譜技術(shù)，被用來(lái)診斷代謝性疾病，如糖代謝、脂肪水解異常等。研究表明，呼氣中的有機(jī)化合物與血糖水平存在顯著的相關(guān)性。丙酮、一氧化碳、乙醇、乙苯、間/對(duì)二甲苯、甲醇、鄰二甲苯、丙烷均與血糖水平有關(guān)。有幾種潛在的效果調(diào)節(jié)劑被確定用于ICU 患者。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了呼氣分析用于監(jiān)測(cè)ICU 患者血糖水平的臨床有效性［25-26］。

1.5 無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè) 近年無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)也受到研究者的不斷關(guān)注［27］。無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)就是在不對(duì)機(jī)體造成傷害的前提下，通過(guò)間接計(jì)算得到體內(nèi)血糖水平，獲得結(jié)果具有一定滯后性。無(wú)創(chuàng)檢測(cè)血糖的方法很多，一般分為近紅外光譜技術(shù)、拉曼光譜、經(jīng)皮透析技術(shù)、通過(guò)測(cè)量視網(wǎng)膜血管和淚液葡萄糖含量的眼部測(cè)量技術(shù)、采用多種傳感器間接計(jì)算的代謝熱整合法等［28］。開(kāi)發(fā)和突破新型無(wú)痛無(wú)壓無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)和精準(zhǔn)閉環(huán)給藥系統(tǒng)，可以避免采血造成的痛苦，直接造福數(shù)億患者，是非常具有前景和實(shí)用價(jià)值的研究。未來(lái)隨著可穿戴技術(shù)和透皮生物傳感技術(shù)的飛速發(fā)展，無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)將在市場(chǎng)上變得更高效且更具競(jìng)爭(zhēng)力［29］。

2 血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)

2.1 HbA1c 1969 年，Samuel Rahbar 等首次在DM患者中發(fā)現(xiàn)HbA1c 水平升高，1976 年，Koenig 提出用HbA1c 來(lái)監(jiān)測(cè)DM 患者的葡萄糖代謝控制程度。HbA1c 監(jiān)測(cè)可忽略采血、患者進(jìn)食情況以及服用藥物的影響，是一種穩(wěn)態(tài)的生物標(biāo)志物［30］?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》將HbA1c 首次正式納入到DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，把HbA1c≥0.065 作為確診DM 的依據(jù)。

由于糖基化主要位點(diǎn)的生化性質(zhì)、臨床需求和管理的多樣性，常用的HbA1c測(cè)定方法超過(guò)30種［31］，質(zhì)譜法和毛細(xì)管電泳法是通過(guò)美國(guó)糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃組織（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）和國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）認(rèn)證的HbA1c 一級(jí)參考方法。

2.2 1, 5-脫水葡萄糖醇（1, 5-anhydroglucitol，1, 5-AG） 1, 5-AG 以呋喃葡萄糖的C-1 脫氧形式存在，除葡萄糖外，1, 5-AG 在多元醇糖類中含量最高。1,5-AG 是評(píng)估血糖變異性短期范圍變化的相關(guān)標(biāo)志物，反映過(guò)去3～7 d 內(nèi)血糖的暫時(shí)性升高。糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、HbA1c 很難反映短暫的血糖峰值，因此血清1, 5-AG水平可以對(duì)其他兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行合理補(bǔ)充，其血清濃度可作為血糖監(jiān)測(cè)的一種新標(biāo)志物，對(duì)評(píng)估DM 患者的血糖波動(dòng)可能具有一定的臨床意義，用于指導(dǎo)治療方案的調(diào)整［32］。

《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2015 年版）》［3］指出，血清1，5-AG 可以作為輔助的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)。1，5-AG 在一定程度上反映DM 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激活化程度，這為病情監(jiān)控、治療評(píng)估和預(yù)后評(píng)價(jià)提供了證據(jù)。有研究表明，DM 患者的1，5-AG 檢測(cè)結(jié)果可作為診斷依據(jù)，可靠且不受檢測(cè)條件影響［33］，但目前該指標(biāo)尚未在國(guó)內(nèi)普遍應(yīng)用，相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍在尋找。1，5-AG 水平也能在一定程度上反映血脂的變化，DM 患者存在明顯的脂代謝紊亂，HbA1c、1，5-AG 與血脂（特別是總膽固醇）水平變化呈負(fù)相關(guān)。早期監(jiān)測(cè)DM 患者1，5-AG 水平對(duì)預(yù)防和診斷動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的臨床意義［34］。

2.3 目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）及血糖波動(dòng)參數(shù) 在2017 年2 月糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療國(guó)際會(huì)議（Advanced Technologies and Treatments for Diabetes，ATTD）上制定的《CGM 臨床應(yīng)用國(guó)際專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）推薦使用AGP 作為CGM標(biāo)準(zhǔn)化的報(bào)告形式［7，35］?！吨袊?guó)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2017 年版）》推薦采用“三步法”解讀AGP。第一步要關(guān)注TIR，2019 年ATTD 召開(kāi)的TIR國(guó)際專家共識(shí)會(huì)議將TIR 作為反映血糖控制和個(gè)體化血糖數(shù)據(jù)管理的主要指標(biāo)［36］。目前推薦大多數(shù)DM 患者的TIR 控制目標(biāo)（通常為3.9～10.0 mmol/L）為＞70%。TIR 與HbA1c 被證實(shí)具有較強(qiáng)的相關(guān)性，TIR 彌補(bǔ)了HbA1c 的不足，二者聯(lián)合應(yīng)用可更全面地反映患者血糖控制情況，成為評(píng)價(jià)DM 血糖管理水平的有效手段［37］。血糖波動(dòng)是DM 并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，第二步要關(guān)注患者的血糖波動(dòng)。共識(shí)推薦評(píng)估血糖波動(dòng)的主要指標(biāo)是GluCV，以GluCV＜36%作為判定血糖穩(wěn)定與否的參考標(biāo)準(zhǔn)［38］。平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of mean level of blood glucose，SDBG）是用來(lái)評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的重要簡(jiǎn)易參數(shù)，MAGE 是目前評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)的首選參數(shù)［39］，優(yōu)點(diǎn)在于其變化不依賴于血糖的整體水平，可以真正反映血糖波動(dòng)的程度而不是離散特征。Zhou 等［40］研究表明，我國(guó)人群SDBG、MAGE 的正常參考值范圍分別為＜1.4 mmol/L 和＜3.9 mmol/L。第三步應(yīng)關(guān)注低血糖風(fēng)險(xiǎn)即評(píng)估低血糖指數(shù)（low blood glucose index，LBGI）。CGM 系統(tǒng)提供多維、立體的血糖信息，有助于臨床醫(yī)生了解患者不同代謝狀態(tài)下的血糖情況并評(píng)價(jià)治療效果；對(duì)于危重患者及時(shí)調(diào)整降糖方案，把血糖控制在合適范圍，安全度過(guò)應(yīng)激狀態(tài)，減少低血糖發(fā)生率都有重要的臨床意義。

3 結(jié)語(yǔ)

血糖監(jiān)測(cè)是繼胰島素發(fā)現(xiàn)后DM 領(lǐng)域的主要成就之一［3］，新技術(shù)和新指標(biāo)的應(yīng)用為醫(yī)師臨床決策和患者自我控糖帶來(lái)了諸多便利。CGM 技術(shù)將血糖監(jiān)測(cè)帶入精準(zhǔn)數(shù)字化時(shí)代，助力血糖全面管理，未來(lái)監(jiān)測(cè)的頻率和精確度也在逐步提升。隨著人工智能技術(shù)在CGM 數(shù)據(jù)解讀領(lǐng)域的拓展，更多的血糖管理參數(shù)也會(huì)應(yīng)用于臨床，醫(yī)療決策將得到進(jìn)一步指導(dǎo)，這勢(shì)必會(huì)為DM 及危重癥的治療和護(hù)理帶來(lái)新的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突