脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)糖尿病進(jìn)程的機(jī)制

李薇薇 李麗娟

(遵義醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，貴州 遵義 563000)

糖尿病(DM)是常見代謝性疾病，以血糖增高為主要表現(xiàn)。DM的發(fā)病機(jī)制主要是免疫、遺傳和環(huán)境等多因素相互作用，最終引起的胰島素分泌減少和(或)胰島素抵抗。目前全球DM患病人數(shù)達(dá)5.37億，其中中國占1.40億人〔1〕。DM的高患病率顯示其發(fā)病機(jī)制仍有空白。脂質(zhì)代謝紊亂亦是常見的代謝性疾病，臨床以血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和游離脂肪酸(FFA，包括棕櫚酸、亞油酸等)等水平升高為主要表現(xiàn)。近年來多項(xiàng)研究提示脂質(zhì)代謝紊亂是DM發(fā)病的重要因素，并且認(rèn)為脂質(zhì)代謝水平可作為DM控制血糖的預(yù)測指標(biāo)〔2～4〕。本文對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂與DM發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)代謝紊亂直接促進(jìn)葡萄糖代謝紊亂

1.1抑制胰島素分泌 1995年Zhou等〔5〕就已采用高糖刺激FFA預(yù)先處理的胰島細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)胰島素的合成及分泌呈現(xiàn)顯著降低的趨勢，人胰島細(xì)胞胰島素的合成及分泌受到FFA的直接抑制。近年來，Litwak等〔6〕發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與FFA激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)有關(guān)，提示棕櫚酸可通過誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡降低胰島素的合成和分泌。Furukawa等〔7〕采用FFA刺激小鼠胰島細(xì)胞MIN6，發(fā)現(xiàn)胰島素原與胰島素之間的轉(zhuǎn)化受到明顯抑制，其機(jī)制與促激素轉(zhuǎn)化酶PC2和PC3的表達(dá)下調(diào)相關(guān)，最終胰島素的合成明顯受損。有學(xué)者〔8〕通過棕櫚酸刺激大鼠胰島β細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大鼠胰島β細(xì)胞膜Ca2+-三磷酸腺苷(ATP)酶表型1和4的表達(dá)受到抑制，Ca2+內(nèi)流明顯不足，細(xì)胞興奮性降低；Zhao等〔9〕采用亞油酸刺激胰島β細(xì)胞后，胰島β細(xì)胞興奮性可因KATP通道被亞油酸激活而顯著降低，這些數(shù)據(jù)表明FFA可通過影響β細(xì)胞興奮性減少胰島素分泌。提示脂質(zhì)代謝紊亂可抑制胰島β細(xì)胞胰島素的合成及分泌，這可能與DM的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

1.2減弱胰島素信號(hào)傳遞 胰島素發(fā)揮作用的關(guān)鍵途徑是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路，胰島素結(jié)合胰島素受體(IR)后引發(fā)IR發(fā)生自磷酸化，進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島素受體底物(IRS)的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化，隨后PI3K活化并激活蛋白激酶B(Akt)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)移至胞膜，將葡萄糖轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞〔10〕。大量研究證實(shí)脂質(zhì)代謝紊亂可通過干擾胰島素信號(hào)傳遞導(dǎo)致葡萄糖代謝功能下降。Homko等〔11〕通過靜脈輸注TG后，發(fā)現(xiàn)健康女性的空腹血漿胰島素和內(nèi)源性葡萄糖水平均明顯上調(diào)；Pereira等〔12〕隨后給大鼠靜脈輸注FFA，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)上述相同的研究結(jié)果，這些結(jié)果提示脂質(zhì)代謝紊亂能降低個(gè)體對(duì)胰島素的敏感性。隨后的研究證實(shí)脂質(zhì)代謝紊亂可在不同環(huán)節(jié)降低胰島素信號(hào)的傳遞并促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生。Pereira等〔12〕發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA可降低大鼠肝細(xì)胞IR酪氨酸磷酸化水平，同時(shí)增加IRS1和IRS2絲氨酸的磷酸化，提示FFA可直接抑制胰島素的信號(hào)傳遞。Ishii等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)在胰島素刺激下，F(xiàn)FA可明顯降低人肝癌細(xì)胞HepG2 Akt、IR和IRS1的表達(dá)；在用泛素活化酶E1抑制劑 (PYR41)干預(yù)后上述變化有所逆轉(zhuǎn)，提示FFA可通過上調(diào)泛素化作用降解胰島素信號(hào)傳遞關(guān)鍵分子Akt、IR和IRS1的蛋白，即降低胰島素信號(hào)的傳遞效應(yīng)。以上研究提示脂質(zhì)代謝紊亂在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制胰島素的信號(hào)傳遞，這可能是DM發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。

1.3減弱葡萄糖代謝功能 血糖的穩(wěn)定與細(xì)胞糖原合成、葡萄糖的有氧和無氧代謝及糖異生等緊密相關(guān)。糖原合成是血糖穩(wěn)定非常重要的機(jī)制。糖原合成的效率與糖原合成酶(GS)的活性密切相關(guān)，目前認(rèn)為GS的活性主要受胰島素和糖原合成激酶 (GSK) 3β調(diào)控，胰島素通過與IR結(jié)合等環(huán)節(jié)后激活A(yù)kt并活化GS，而GSK3β則可抑制GS活性，當(dāng)GSK3β磷酸化后即失去抑制GS活性的能力。大量研究已證實(shí)，GS的表達(dá)及活性降低是葡萄糖代謝異常和DM發(fā)病的重要機(jī)制。Wang等〔14〕發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)增加大鼠血清TC、TG和FFA的水平后，肝細(xì)胞的糖原含量明顯降低，其機(jī)制與肝細(xì)胞GS表達(dá)下調(diào)有關(guān)；直接將棕櫚酸加入人肝癌細(xì)胞HepG2的培養(yǎng)基后，HepG2細(xì)胞GS的表達(dá)亦有同樣的變化。Chen等〔15〕發(fā)現(xiàn)油酸可通過降低GSK3β的磷酸化水平下調(diào)人肝癌細(xì)胞HepG2 GS的活性。上述研究提示脂質(zhì)代謝紊亂可削弱細(xì)胞糖原合成功能。Wan等〔16〕發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)后，大鼠血脂增高的同時(shí)肝細(xì)胞的糖酵解功能被減弱，表現(xiàn)為中間產(chǎn)物6-磷酸果糖及6-磷酸葡萄糖酸鹽的濃度明顯升高；三羧酸循環(huán)功能被抑制，表現(xiàn)為中間代謝產(chǎn)物乙酰輔酶A、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽和順烏頭酸鹽濃度升高，這些結(jié)果提示脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生無氧和有氧代謝障礙。糖異生亦是血糖穩(wěn)定的重要機(jī)制，糖異生的關(guān)鍵酶主要有磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶等。Chen等〔15〕發(fā)現(xiàn)油酸可上調(diào)人肝癌細(xì)胞HepG2 PEPCK的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致該細(xì)胞的糖異生增強(qiáng)。上述研究提示脂質(zhì)代謝紊亂可通過多種機(jī)制降低細(xì)胞的葡萄糖代謝功能，這亦可能是脂質(zhì)代謝紊亂影響DM發(fā)病的重要機(jī)制。

2 脂質(zhì)代謝紊亂通過炎癥免疫途徑間接促進(jìn)葡萄糖代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是炎癥免疫性疾病，常伴隨多種炎癥和免疫因子表達(dá)釋放，包括細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子 (TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)等。目前認(rèn)為這些炎癥和免疫因子與葡萄糖代謝異常和DM的發(fā)病有重要關(guān)聯(lián)〔17,18〕。

2.1抑制胰島素分泌 Mukhuty等〔19〕發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可上調(diào)胰島β細(xì)胞NF-κB、IL-1β和IL-6的表達(dá)，同時(shí)降低胰島素的分泌；通過抑制toll樣受體(TLR)4和NF-κB表達(dá)下調(diào)IL-1β和IL-6的表達(dá)后，其胰島素的分泌得到改善，這些研究結(jié)果表明FFA可通過TLR4-NF-κB炎癥免疫途徑減少胰島β細(xì)胞的胰島素分泌。Mukhuty等〔20〕在上述研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)除可上調(diào)小鼠血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平外，還可分別上調(diào)胰島細(xì)胞促凋亡蛋白caspase3、Bax及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，提示脂質(zhì)代謝紊亂通過TLR4-NF-κB途徑降低胰島素分泌的過程可能與胰島細(xì)胞凋亡有關(guān)聯(lián)。以上研究提示脂質(zhì)代謝紊亂可通過炎癥免疫途徑間接抑制胰島素分泌，這可能是DM發(fā)病的重要機(jī)制。

2.2減弱胰島素信號(hào)傳遞 Kim等〔21〕發(fā)現(xiàn)靜脈輸注TG乳劑可降低大鼠骨骼肌PI3K和IRS1的活性，造成胰島素信號(hào)傳遞障礙；在用非甾體類抗炎藥水楊酸鹽預(yù)先處理后，上述變化又有所逆轉(zhuǎn)，該研究提示脂質(zhì)代謝紊亂可通過炎癥途徑間接抑制胰島素的信號(hào)傳遞。Liu等〔22〕發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可降低人肝癌細(xì)胞HepG2 Akt及IRS1的活性，同時(shí)激活NF-κB和上調(diào)TNF-α及IL-6的表達(dá)；抑制NF-κB活化后上述改變均有所逆轉(zhuǎn)，提示棕櫚酸通過NF-κB途徑降低胰島素的信號(hào)傳遞。Alipourfard等〔23〕亦發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可降低人肝癌細(xì)胞HepG2 IRS1的活性，同時(shí)該細(xì)胞TNF-α的表達(dá)上調(diào)，在敲減TNF-α表達(dá)后，人肝癌細(xì)胞HepG2 IRS1的活性有所改善，提示脂質(zhì)代謝紊亂可通過TNF-α途徑減弱胰島素的信號(hào)傳遞。Zhang等〔24〕發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可通過上調(diào)人肝癌細(xì)胞HepG2 IRS1(Ser307)和IRS2(Ser731)的磷酸化水平降低其活性，同時(shí)伴有TNF-α、單核細(xì)胞趨化因子-1及IL-1β表達(dá)增加；通過促紅細(xì)胞生成素抑制這些炎癥免疫因子表達(dá)后上述改變均得以改善。Mukhuty等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可下調(diào)小鼠胰島細(xì)胞Akt磷酸化水平及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2蛋白表達(dá)，其機(jī)制與棕櫚酸激活TLR4-NF-κB途徑上調(diào)IL-1β、IL-6等炎癥免疫因子表達(dá)有關(guān)，提示棕櫚酸可通過TLR4-NF-κB途徑抑制胰島素信號(hào)的傳遞。以上資料表明，脂質(zhì)代謝紊亂可間接通過炎癥免疫途徑減弱胰島素的信號(hào)促進(jìn)DM發(fā)生。

2.3減弱葡萄糖代謝功能 Liu等〔22〕研究證實(shí)棕櫚酸可造成人肝癌細(xì)胞HepG2糖原合成功能降低和IL-6表達(dá)上調(diào)，但其中的相互關(guān)聯(lián)并不清楚。Dou等〔25〕發(fā)現(xiàn)慢性IL-6暴露的小鼠肝臟miRNA-200s表達(dá)下調(diào)，同時(shí)GSK磷酸化水平降低；上述變化在IL-6孵育的小鼠原代肝細(xì)胞及肝細(xì)胞NCTC中同樣得以體現(xiàn)；上調(diào)miRNA-200s的表達(dá)后IL-6誘導(dǎo)NCTC細(xì)胞糖原合成功能的改變得到改善。Zhang等〔24〕亦發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可降低人肝癌細(xì)胞HepG2糖原合成功能，其機(jī)制與GSK-3β的磷酸化水平下調(diào)有關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可增加人肝癌細(xì)胞HepG2 TNF-α、單核細(xì)胞趨化因子-1及IL-1β的表達(dá)，同時(shí)PEPCK表達(dá)亦增加，糖異生功能增強(qiáng)；采用促紅細(xì)胞生成素抑制這些炎癥因子的表達(dá)后， GSK3β的磷酸化水平有所恢復(fù)，糖原合成功能有所增強(qiáng)，糖異生改變有所逆轉(zhuǎn)。Qiao等〔26〕采用FFA孵育后，人肝細(xì)胞L-02 TNF-α、IL-6和IL-1β的水平均上調(diào)，同時(shí)GSK3β的磷酸化水平明顯降低，糖異生關(guān)鍵酶PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶的蛋白表達(dá)亦明顯上調(diào)，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)后，上述GSK3β的變化得以改善，糖異生相關(guān)酶的變化有所逆轉(zhuǎn)。表明脂質(zhì)代謝紊亂通過介導(dǎo)炎癥免疫途徑間接抑制糖原合成功能，間接促進(jìn)細(xì)胞糖異生功能。Qiao等〔26〕還發(fā)現(xiàn)FFA上調(diào)L-02細(xì)胞TNF-α、IL-6和IL-1β水平的同時(shí)，糖酵解關(guān)鍵酶葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶蛋白表達(dá)下調(diào)，糖酵解功能受抑制；在抑制炎癥因子表達(dá)后，F(xiàn)FA導(dǎo)致的糖酵解功能受損得以改善，提示FFA可通過炎癥免疫途徑降低細(xì)胞糖酵解功能。以上研究提示炎癥免疫反應(yīng)參與了脂質(zhì)代謝紊亂下調(diào)細(xì)胞葡萄糖代謝功能的過程，這可能是脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)DM發(fā)病的重要機(jī)制。

綜上，脂質(zhì)代謝紊亂是DM發(fā)病的重要危險(xiǎn)因子，可直接或通過炎癥免疫反應(yīng)降低胰島素分泌、胰島素信號(hào)傳遞效應(yīng)及細(xì)胞的葡萄糖代謝能力，促進(jìn)DM發(fā)病及病情發(fā)展。但迄今為止，脂質(zhì)代謝紊亂與DM發(fā)病之間的關(guān)系的機(jī)制尚不十分清楚，如脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)DM發(fā)病的具體機(jī)制是什么，還有哪些炎癥免疫因子參與，均需更進(jìn)一步研究論證。