心外膜脂肪組織密度對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的診斷價(jià)值*

冉值禎，馬躍，侯陽(yáng)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 放射科，遼寧 沈陽(yáng)110004）

心外膜脂肪組織是一種特殊的內(nèi)臟脂肪組織，位于心肌和心包臟層之間，毗鄰心肌并且直接接觸冠狀動(dòng)脈，可分為冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織和心肌表面脂肪組織[1]。心外膜脂肪組織可以通過(guò)旁分泌形式分泌多種抗炎及促炎因子影響冠狀動(dòng)脈和心肌的功能與病理生理過(guò)程，尤其是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中發(fā)揮重要作用。基于CT 圖像的心外膜脂肪組織密度測(cè)量可以在一定程度上反映心外膜脂肪組織的結(jié)構(gòu)和代謝活性，有助于揭示其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用，從而為早期識(shí)別冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心?。┑奈ｋU(xiǎn)分層提供影像學(xué)依據(jù)。本文就CT 測(cè)量心外膜脂肪組織密度的方法及其在冠心病領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1 心外膜脂肪組織密度的CT測(cè)量

1.1 CT測(cè)量心外膜脂肪組織密度的原理

心外膜脂肪組織密度可以作為冠狀動(dòng)脈管壁炎癥的影像標(biāo)志物。心外膜脂肪組織的CT 值可以反映冠狀動(dòng)脈周圍脂肪大小及表型的變化，進(jìn)而間接揭示冠狀動(dòng)脈炎癥狀態(tài)。心外膜脂肪組織密度的異常表現(xiàn)為密度降低和增加，分別代表不同的病理改變。當(dāng)心外膜脂肪組織功能障礙，脂肪細(xì)胞肥大和/或增生，細(xì)胞內(nèi)脂滴增加，導(dǎo)致CT 值降低[2]。當(dāng)脂肪細(xì)胞分化受阻、脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量降低、基質(zhì)纖維化及血管化增加時(shí)，則表現(xiàn)為CT 值升高[3-5]。有研究[6]證實(shí)，炎癥性管壁釋放的生物活性因子誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈周圍脂肪細(xì)胞分解并阻止其進(jìn)一步分化，抑制了內(nèi)部脂質(zhì)生成，使其從脂相逐漸過(guò)渡到水相，且冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度隨管壁距離的增加呈梯度降低，表現(xiàn)為靠近冠狀動(dòng)脈血管壁的脂肪組織密度更高。

1.2 CT測(cè)量心外膜脂肪組織密度的方法

通常120 kV 成像時(shí)CT 圖像上脂肪組織的衰減值定義為-190～-30 HU[7]。CT 測(cè)量心外膜脂肪組織密度的方法按照測(cè)量位置的不同分為：①整體心外膜脂肪組織密度，即采用冠狀動(dòng)脈CT 血管成像或CT 平掃圖像重建三維感興趣區(qū)域，將心包臟層及心肌外壁之間的，CT 值在脂肪密度范圍內(nèi)的組織作為心外膜脂肪組織，采用軟件自動(dòng)測(cè)量其平均CT 值作為整體心外膜脂肪組織密度；②脂肪衰減指數(shù)，即圖像重建后CT 測(cè)量的感興趣區(qū)內(nèi)脂肪組織的平均衰減值，為近來(lái)提出的一種全新的測(cè)量指標(biāo)。采用專業(yè)軟件測(cè)量右冠狀動(dòng)脈近段周圍向外直徑20 mm 的三維圓柱體范圍內(nèi)每1 mm 層厚脂肪組織的密度，計(jì)算平均值，用于分析局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪及非冠狀動(dòng)脈周圍脂肪的脂肪衰減指數(shù)差異，而右冠狀動(dòng)脈近段10～50 mm、左前降支及左回旋支近段40 mm 的血管外壁周圍相應(yīng)血管直徑范圍內(nèi)的平均脂肪組織密度則可作為3 條冠狀動(dòng)脈的周圍脂肪衰減指數(shù)[6，8]。病變周圍脂肪衰減指數(shù)則是測(cè)量靶血管病變長(zhǎng)度周圍相應(yīng)血管直徑范圍三維體積內(nèi)脂肪組織的平均CT 值，相當(dāng)于病變局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度。

2 心外膜脂肪組織與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

心外膜脂肪組織由脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，可通過(guò)旁分泌或血管滋養(yǎng)管途徑釋放各種抗炎及促炎因子參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[9]。心外膜脂肪組織主要的抗炎因子有脂聯(lián)素和腎上腺髓質(zhì)素，而促炎因子包括白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α 及單核細(xì)胞趨化蛋白-1。研究[10]表明局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織與血管壁之間的作用是雙向的，病變節(jié)段血管釋放炎癥細(xì)胞因子等生物活性分子，由內(nèi)向外影響局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪的組成及其表型，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織可作為血管氧化和炎癥的感受器并反向釋放保護(hù)因子對(duì)血管壁起抗氧化作用。但在病理?xiàng)l件下，抗炎、促炎因子分泌失衡，大量有害的生物活性分子上調(diào)，加重了炎癥，而炎癥被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]。HIRATA等[12]發(fā)現(xiàn)冠心病患者心外膜脂肪組織中巨噬細(xì)胞M1（促炎表型）/M2（抗炎表型）比例升高，并與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明炎癥反應(yīng)在心外膜脂肪組織功能障礙中起重要作用。

3 心外膜脂肪組織密度與心血管病危險(xiǎn)因素及不良心血管事件

整體心外膜脂肪組織密度與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病等多種傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)，具備上述危險(xiǎn)因素的人群整體心外膜脂肪組織密度更低[13-15]。心外膜脂肪組織密度可能是一個(gè)比心外膜脂肪組織容積更為敏感的心血管風(fēng)險(xiǎn)的有效生物標(biāo)志物[13]，能進(jìn)一步發(fā)揮潛在作用。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)在具有心血管危險(xiǎn)因素的人群中，無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈節(jié)段周圍脂肪組織密度與整體心外膜脂肪組織體積和體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，有冠心病家族史者冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度更低。OIKONOMOU 等[8]指出右冠狀動(dòng)脈近段的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減指數(shù)可反映整體冠狀動(dòng)脈的炎癥水平，進(jìn)一步發(fā)揮預(yù)測(cè)全因死亡和心源性死亡的作用，并提高心臟風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)度和重新分層，高脂肪衰減指數(shù)值（臨界值≥-70.1 HU）可預(yù)測(cè)心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，但血管周圍高脂肪衰減指數(shù)值的預(yù)測(cè)作用在接受他汀類或阿司匹林藥物治療之后發(fā)生改變。以上研究提示心外膜脂肪組織的代謝特性和功能失調(diào)可能與全身低度炎癥狀態(tài)相關(guān)，其密度的異常改變反映了不同的病理生理基礎(chǔ)。

4 心外膜脂肪組織密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展

4.1 心外膜脂肪組織密度與斑塊類型

斑塊直接導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管管腔狹窄，心外膜脂肪組織與斑塊相互作用，其密度的改變可能提示不同斑塊類型。MARWAN 等[17]研究發(fā)現(xiàn)有動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊節(jié)段冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度高于正常冠狀動(dòng)脈節(jié)段，但纖維斑塊和富脂斑塊的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度卻無(wú)明顯差異。而非鈣化斑塊與鈣化斑塊冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度存在差異：GOELLER 等[18]在無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化人群中發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈鈣化者其整體心外膜脂肪組織密度更低，隨著動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，心外膜脂肪組織密度逐漸降低，晚期階段降低更明顯，較低的心外膜脂肪組織密度提示冠狀動(dòng)脈鈣化。另有研究[19-20]也認(rèn)為心外膜脂肪組織密度是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可發(fā)揮預(yù)測(cè)冠心病的作用。與之相反，有研究[21-22]發(fā)現(xiàn)心血管高?；颊哒w心外膜脂肪組織密度與冠狀動(dòng)脈鈣化積分呈正相關(guān)。ANTONOPOULOS 等[6]在冠心病患者中發(fā)現(xiàn)非鈣化斑塊與鈣化斑塊冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血管周圍容積特性指數(shù)能更好地識(shí)別非鈣化斑塊。上述研究結(jié)果的差異可能因?yàn)槎鄶?shù)研究為橫斷面研究，觀察點(diǎn)位于動(dòng)脈粥樣硬化疾病的不同階段，而隨著動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展，心外膜脂肪組織處于不同病理狀態(tài)，呈現(xiàn)出不同的CT密度表征。另外，鈣化密度較高的冠狀動(dòng)脈節(jié)段易出現(xiàn)線束硬化偽影，可能影響CT 測(cè)量心外膜脂肪組織密度。因此，心外膜脂肪組織密度與斑塊類型的關(guān)系需進(jìn)一步研究。

4.2 心外膜脂肪組織密度與高危斑塊

冠狀動(dòng)脈管壁炎癥抑制了冠狀動(dòng)脈周圍脂肪的成熟和脂質(zhì)積累，導(dǎo)致其表型改變，CT 測(cè)量的密度增加。冠狀動(dòng)脈罪犯病變的斑塊破裂可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)血栓形成，引發(fā)急性冠脈綜合征，且病變冠狀動(dòng)脈管壁與冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織相互作用，加劇了斑塊的不穩(wěn)定性。罪犯病變冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度高于非罪犯病變冠狀動(dòng)脈，提示冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度的增加對(duì)急性冠脈綜合征的發(fā)生有一定的預(yù)警作用。研究[23]發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者罪犯病變冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度不僅較非罪犯病變冠狀動(dòng)脈增加，同時(shí)也高于穩(wěn)定冠心病患者冠狀動(dòng)脈最嚴(yán)重病變處周圍脂肪組織密度，且冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度≥-68.2 HU 有望作為潛在截?cái)嘀涤靡澡b別罪犯病變與非罪犯病變。GOELLER 等[24]通過(guò)隨訪冠心病或疑似冠心病患者后發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度的變化與非鈣化斑塊和低密度非鈣化斑塊負(fù)荷變化呈正相關(guān)，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度≥-75 HU 與非鈣化斑塊負(fù)荷增加相關(guān)，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度的增加有助于識(shí)別高危斑塊進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，而整體心外膜脂肪組織密度與斑塊負(fù)荷變化無(wú)相關(guān)性。LU 等[25]在ROMICAT Ⅱ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管具有高危斑塊的急性胸痛患者整體心外膜脂肪組織平均密度較低，但在多變量分析中，整體心外膜脂肪組織密度與高危斑塊無(wú)相關(guān)性。由此可見(jiàn)常規(guī)冠狀動(dòng)脈CT 血管成像檢查結(jié)合定量的高危斑塊特征和局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度可以更可靠地識(shí)別易損斑塊，對(duì)臨床及時(shí)治療有重要作用。

5 心外膜脂肪組織密度與冠狀動(dòng)脈狹窄

多項(xiàng)研究[6，22，26]顯示心外膜脂肪組織密度的增加與冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度相關(guān)，有望發(fā)揮預(yù)測(cè)冠心病的作用。KONISHI 等[26]發(fā)現(xiàn)阻塞性冠心病患者（冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%）冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度增加，且該組患者冠狀動(dòng)脈周圍（與冠狀動(dòng)脈距離5 mm）和非冠狀動(dòng)脈周圍（與冠狀動(dòng)脈距離≥1 cm）脂肪組織密度差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ANTONOPOULOS 等[6]證實(shí)冠心病者和非冠心病者之間冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減指數(shù)有顯著差異，脂肪衰減指數(shù)與冠狀動(dòng)脈狹窄程度＞50%相關(guān)。YU 等[27]研究了脂肪衰減指數(shù)與功能性缺血狹窄的相關(guān)性，以冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)≤0.8 為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，存在血流受限病變周圍脂肪衰減指數(shù)升高，并且結(jié)合狹窄直徑、病變長(zhǎng)度及總斑塊體積等指標(biāo)后，診斷缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄的準(zhǔn)確率為74.0%，與以冠狀動(dòng)脈CT 血管成像得到的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)相當(dāng)。而LIU 等[21]的研究卻發(fā)現(xiàn)心血管疾病高危人群整體心外膜脂肪組織密度與冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%無(wú)相關(guān)性。上述結(jié)果顯示局部冠狀動(dòng)脈周圍脂肪與冠狀動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性優(yōu)于整體心外膜脂肪組織，且病變局部脂肪衰減指數(shù)在結(jié)合血管狹窄程度及斑塊特征指標(biāo)后有望提高預(yù)測(cè)缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄的準(zhǔn)確性。

6 心外膜脂肪組織密度與心肌缺血及心肌梗死

有關(guān)心外膜脂肪組織密度與心肌缺血及心肌梗死的研究較少，相關(guān)研究結(jié)果存在一定差異，彼此的關(guān)系尚不明確，需進(jìn)一步探究。HELL 等[14]研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血患者整體心外膜脂肪組織密度與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MAHABADI 等[28]發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者整體心外膜脂肪組織密度大于穩(wěn)定冠心病患者，心外膜脂肪組織密度與心肌梗死呈正相關(guān)，有望在預(yù)測(cè)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面提供更多信息。GAIBAZZI 等[29]研究表明冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死/Takotsubo 心肌病患者冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減指數(shù)均高于對(duì)照組，且冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減指數(shù)≥-70.83 HU 是與冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死/Takotsubo 心肌病相關(guān)的最佳臨界值，ROC 曲線下面積為0.823，敏感性為0.613，特異性為0.924，脂肪衰減指數(shù)≥-70 HU 可在一定程度上反映冠狀動(dòng)脈的炎癥狀態(tài)。BALCER 等[30]對(duì)急性心肌梗死患者的研究卻發(fā)現(xiàn)，罪犯病變與非罪犯病變冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7 問(wèn)題及展望

大量臨床研究已證實(shí)心外膜脂肪組織作為一種特殊的內(nèi)臟脂肪組織與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，心外膜脂肪組織密度可作為反映動(dòng)脈粥樣硬化炎癥程度的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)標(biāo)志物。然而目前相關(guān)臨床研究的結(jié)論存在一定分歧，主要原因可能是：①研究樣本小，研究的人群存在基礎(chǔ)特征差異；②方法學(xué)上存在局限性，比如未考慮到選擇誤差、各種混雜因素及前因后果關(guān)系；③檢測(cè)心外膜脂肪組織密度方法不同，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；④設(shè)備及管電壓等不同參數(shù)的設(shè)置可能影響CT 測(cè)量值；⑤CT 測(cè)量的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織密度不單只顯示脂肪組織成分和代謝變化，同樣也可能受到部分容積效應(yīng)和圖像插值影響，并且增強(qiáng)掃描導(dǎo)致心外膜脂肪組織內(nèi)微血管強(qiáng)化也一定程度地影響其密度的測(cè)量。

綜上所述，心外膜脂肪組織密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究方興未艾，但其作為一種影像學(xué)標(biāo)志物進(jìn)一步提高冠心病預(yù)測(cè)度的重要性不言而喻。未來(lái)研究需要進(jìn)一步解決上述問(wèn)題，使心外膜脂肪組織密度成為一種可靠的影像學(xué)標(biāo)志物用于早期提示冠狀動(dòng)脈血管炎癥，進(jìn)而運(yùn)用于臨床，發(fā)揮高危斑塊預(yù)警功能、療效觀察及判斷預(yù)后的作用。