帕金森病腎虛血瘀證的生物學(xué)基礎(chǔ)探討*

王 鵬，李 敏，王 亮，陳 旸，李紹旦，楊明會

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院中醫(yī)醫(yī)學(xué)部，北京 100048；2.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853)

帕金森病(parkinson's disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人群的難治性神經(jīng)退行性疾病。目前對該病的發(fā)病機制仍不明確，臨床缺乏有效的治療手段[1]，其中年齡是PD發(fā)病率的正相關(guān)因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上人群PD的患病率為2%～3%[2]。隨著老齡化社會的到來，PD的發(fā)病率、患病率、致殘率呈明顯上升態(tài)勢，已成為我國老齡化社會的重大公共衛(wèi)生健康問題[3]。因此，尋找防治PD的有效策略具有較為重要的意義。

1 帕金森病的中西醫(yī)發(fā)病認(rèn)識

1.1 帕金森病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制研究

PD為難治性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，目前已明確的是PD與中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失和功能障礙關(guān)系密切。此外，中樞多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)失調(diào)也與PD的發(fā)生有關(guān)，隨著研究的不斷深入，PD的病理機制逐漸被發(fā)現(xiàn)[4]。路易小體是PD的主要病理學(xué)標(biāo)志，錯誤折疊的α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)作為路易小體的主要組成部分，在PD發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用，是疾病進(jìn)展過程的中心環(huán)節(jié)[5]。

PD現(xiàn)有的發(fā)病機制包括α-Syn調(diào)控異常、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-protea-some system，UPS)功能異常、免疫和神經(jīng)炎癥等，其中α-Syn生成增多和UPS、自噬-溶酶體系統(tǒng)(autophagy-lysosome system，ALS)兩大降解網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能低下是導(dǎo)致路易小體形成的主要原因。由于α-Syn的聚集，誘導(dǎo)了免疫和神經(jīng)炎癥的激活，既可造成多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變，也可導(dǎo)致UPS功能異常和神經(jīng)元軸突損傷。而UPS功能異常、免疫和神經(jīng)炎癥以及細(xì)胞自噬功能紊亂等，亦可引起α-Syn的異常聚集，上述過程引起腦組織損傷的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致PD的發(fā)病與加劇[6-9]。

此外，鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，常認(rèn)為鐵死亡與氧化應(yīng)激、鐵離子失衡、氨基酸代謝異常相關(guān)，與PD的生理病理進(jìn)程有著相似之處。α-Syn和二價鐵離子及三價鐵離子均有很強的結(jié)合力，且在細(xì)胞中鐵離子增多可以促進(jìn)α-Syn聚合[10]。

1.2 帕金森病中醫(yī)病因病機研究

PD臨床以靜止性震顫、姿勢平衡障礙、運動遲緩和肌僵直運動癥狀為主?！吨嗅t(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中將PD的中醫(yī)病名歸為老年顫證，并指出該病的誘因包括感受外邪、中毒或腦部病變，證候分型為痰熱風(fēng)動證、血瘀動風(fēng)證、氣血兩虛證、肝腎不足證、陰陽兩虛證[11，12]。PD作為一種退行性疾病，其病因多樣，近年來諸多學(xué)者對其開展了深入的研究。李夢頔等[13]認(rèn)為，PD的基本病機為氣虛絡(luò)瘀，指出氣虛是該病的發(fā)病基礎(chǔ)，瘀血、氣滯和痰濁是引起脈絡(luò)瘀阻的原因。邱朝陽等將PD的核心病因歸結(jié)為毒損脈絡(luò)，認(rèn)為氣滯、痰濕、瘀血等為毒邪，引起脈絡(luò)瘀阻，又因肝、脾、腎三臟虧虛，脈絡(luò)空虛，虛毒夾雜，損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致發(fā)病[14]。張杰等認(rèn)為，PD的發(fā)病基礎(chǔ)為肝腎虧虛、筋脈失養(yǎng)，痰濁、瘀血等內(nèi)生之邪是核心病機，總體上屬本虛標(biāo)實之病[15]?？偨Y(jié)來看，當(dāng)代醫(yī)家多認(rèn)為PD以五臟虧虛為本，痰濁、瘀血等標(biāo)實阻滯脈絡(luò)所致。

筆者研究團(tuán)隊基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論，總結(jié)歷代醫(yī)家經(jīng)驗，吸納現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，根據(jù)多年臨床實踐體會，結(jié)合腎-腦經(jīng)絡(luò)相連、功能相關(guān)、病理影響等理論，認(rèn)為PD的病位在腦、根本在腎，并提出PD腎虛血瘀的發(fā)病觀[16]。筆者在此基礎(chǔ)上，擬進(jìn)一步對PD腎虛血瘀證的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行探討，以期豐富中醫(yī)對PD的認(rèn)識和治療手段。

2 帕金森病與腎虛血瘀證的相關(guān)性研究

PD以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)，以多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、路易小體的形成為病理學(xué)標(biāo)志[4]。宏觀辨證與微觀辨證相結(jié)合，筆者認(rèn)為該病的中醫(yī)核心發(fā)病機制當(dāng)與腎虛、血瘀有關(guān)。

2.1 腎虛與帕金森病

2.1.1 腎精是腦髓化生的基礎(chǔ) 腎為先天之本、生命之源，腎精能夠促進(jìn)機體的生長發(fā)育，并維持組織、器官正常結(jié)構(gòu)和功能[17]。《素問·六節(jié)臟象論篇》：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I主封藏，五臟六腑之精皆歸于腎而藏之?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生骨髓?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I精是人一身之本，是人生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)?！吨袊t(yī)藥匯海》認(rèn)為：“人之才力均出于腦而腦髓實由腎主之。腎生精髓生骨……即輸精入腦之所。人只知腦力足則才智精力從生而不知所以生者在腎……腦髓生于腎精”[18]，進(jìn)一步揭示了腎精是腦髓化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精足則髓海充。《醫(yī)林改錯·腦髓說》曰:“精汁之清者化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓。盛腦髓者，名曰髓海。[19]”腎精充則循脊入腦化為腦髓，精髓之氣匯聚于腦。因此，腦與腎在生理上相互聯(lián)系，是腎精化髓所匯聚并發(fā)揮功能之所。

2.1.2 腎精虧虛是帕金森病的生物學(xué)基礎(chǔ) 腎中精氣的盛衰變化在人體生、長、壯、老、已生命過程中發(fā)揮著重要作用?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸罢煞颉灏?，腎氣衰，發(fā)墮齒槁。六八，陽氣衰竭于上，面焦，發(fā)鬢頒白?！币虼恕叭耸忌瘸删?，反之腎氣衰則人始衰，說明腎虛是PD好發(fā)人群的體質(zhì)特征?！端貑枴つ嬲{(diào)論篇》云:“腎不生則髓不能滿?！薄夺t(yī)學(xué)從眾錄》:“腎主藏精，精虛則腦海空虛而頭重”，說明腎主骨生髓，腦為髓之海，腦的生理功能依賴于腦髓的充養(yǎng)，髓海充盈則人活動正常、身體輕盈、有力?！鹅`樞·海論》曰:“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！蹦I精不足，髓海不充則神明不主，從而出現(xiàn)頭重眼花、腦轉(zhuǎn)眩冒、倦怠嗜臥、運動功能異常等。研究表明，中醫(yī)之腦髓的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)營養(yǎng)因子，髓海不足的病理基礎(chǔ)則為腦內(nèi)神經(jīng)元的缺失和神經(jīng)營養(yǎng)因子的不足[20]。帕金森病患者以腦內(nèi)多巴胺分泌不足、黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失為典型特征，從微觀辨證與現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)角度，可將其歸結(jié)為髓海不充。《素問·逆調(diào)論篇》指出：“腎不生則髓不能滿?！彼韬２怀浔居谀I虛不能生髓。因此，腎虛的生物學(xué)基礎(chǔ)為大腦多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失和多巴胺分泌減少。

2.2 血瘀與帕金森病

2.2.1 氣血以流，精血同源 血是構(gòu)成人體生命活動的基本物質(zhì)之一，其生化是以水谷精微為基礎(chǔ)，多臟腑協(xié)調(diào)而成?！吨T病源候論·虛勞病諸候下》中提出：“腎藏精，精者血之所成也”[21]，《景岳全書》也有“血即精之屬也”[22]，均說明腎精是血化生的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時，由于腎精亦有賴于后天水谷精微的充養(yǎng)，腎精與血同出一源且相互滋生為用，故有精血同源之說[23]。脈道通利、心氣充盈、脾氣健運等是血液正常運行的基礎(chǔ)。《素問·生氣通天論篇》云：“氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精……長有天命”，氣血運行通暢，腠理致密，是人骨骼強健、精強有力的生理基礎(chǔ)，亦是長壽的基礎(chǔ)?！秱摼V目》云：“大抵氣血俱虛，不能榮養(yǎng)筋骨，故為之振搖，而不能主持”[24]，氣血虧虛則筋骨無以為養(yǎng)，臨床發(fā)為頭振搖而不能自制。大抵皆因骨髓需要腎精的化生以充養(yǎng)，氣血虧虛日久，勢必引起腎精虧耗，髓海不足，而致“骨枯髓減”，筋骨不能養(yǎng)。

2.2.2 血瘀是帕金森病的生物學(xué)基礎(chǔ) 《素問·生氣通天論篇》有：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”“氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精”，指出陽氣既是神明之主，又是推動和促進(jìn)血液運行的原動力?！鹅`樞·天年》云：“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血氣懈惰，故好臥?！薄端貑柌C氣宜保命集》云：“……五十歲至七十歲……血氣凝泣?！彪S著年齡的增加，腎精日漸虛衰，則精不化血，血液乏源、脈道空虛，周身難以得到營養(yǎng)滋潤；精不足則無以化氣，腎陽亦出現(xiàn)偏衰，推動溫煦無力，從而導(dǎo)致氣血滯澀，運行不利，血澀則脈不通易發(fā)為瘀血。《靈樞·邪客》指出：“邪氣惡血，不得留住，留則傷筋絡(luò)骨關(guān)節(jié)，不得屈伸，故拘攣也?！毙皻馀c氣血相凝結(jié)發(fā)為瘀血，聚集于筋骨脈絡(luò)，導(dǎo)致肢體拘攣，活動受限。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將血液成分異常、微循環(huán)障礙和血液流變學(xué)的改變歸為血瘀范疇。PD好發(fā)于中老年人群，該群體血液成分改變，其中紅細(xì)胞電泳出現(xiàn)加快現(xiàn)象引起血沉增加，導(dǎo)致血液黏稠度升高，血液流變學(xué)出現(xiàn)黏、濃、凝、聚改變，影響微循環(huán)功能，形成血瘀[25]。此外，產(chǎn)生的瘀血會影響血小板活化基因表達(dá)，引起血小板聚集，使得血液黏稠度升高，易出現(xiàn)血栓等風(fēng)險[26]。以上說明血瘀同腎虛一樣，是PD好發(fā)人群的基本體質(zhì)特征。

根據(jù)還原論，PD的發(fā)病與α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積有關(guān)，基于微觀辨證，此有形之邪可歸于瘀的結(jié)構(gòu)還原基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，鐵沉積可使得細(xì)胞氧化損傷加劇，從而加速神經(jīng)元的凋亡損傷，二者在病理進(jìn)程上相互促進(jìn)，即“虛”和“瘀”在病程上相互促進(jìn)，相互影響[27]。

氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)代謝過程會誘發(fā)凋亡級聯(lián)反應(yīng)，造成神經(jīng)元的凋亡和損傷，還可引起鐵沉積，加劇多巴胺神經(jīng)元鐵死亡進(jìn)程，是PD發(fā)病機制中重要的下游病理過程。神經(jīng)炎癥反應(yīng)會破壞正常組織，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元炎性損傷，二者相互影響，對α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積等過程有重要影響[28，29]。

現(xiàn)代病理機制研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)是引起血瘀的重要因素，在PD發(fā)病過程中，血瘀是其病理進(jìn)程中不可忽視的一環(huán)，既是由于血液流變學(xué)改變是PD患病人群的基本體質(zhì)特征，也是由于引起PD的路易氏小體及鐵離子沉積是“瘀”的具象化表現(xiàn)[30]。因此，基于血液流變學(xué)改變與瘀的關(guān)系，筆者認(rèn)為PD血瘀的生物學(xué)基礎(chǔ)是α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積。

3 結(jié)語

PD的“腎虛血瘀”核心發(fā)病機制是筆者及研究團(tuán)隊基于長期臨床實踐、總結(jié)歷代醫(yī)家學(xué)術(shù)思想，從宏觀與微觀辨證角度對其進(jìn)行再認(rèn)識，并結(jié)合臨床病理改變及辨證論治療效反饋所提出的，可為中醫(yī)藥防治神經(jīng)退行性疾病提供新思路和新方法。