從“ 井卦”論六味地黃丸治療阿爾茨海默病

田麗偉 江張勝 董 婷

1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院,安徽 合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230000

阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)主要以逐漸加重的認知障礙為特征，從而降低老年人日常生活質(zhì)量的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著世界人口老齡化進程的加劇，AD對人們的生活、家庭、經(jīng)濟和社會的危害越來越嚴重[1]。國內(nèi)外流行病學研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病情況并不樂觀，其中年齡在50歲及以上的人有2.76%的概率患有AD，且女性的患病率遠高于男性[2-3]，其所帶來的醫(yī)療負擔，遠遠超過醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。由于大部分藥物無法滲透血腦屏障直接到達病灶[4]和缺乏針對多種病理部位的特異性治療，因此該病在生物醫(yī)學方面面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。隨著中醫(yī)藥的快速發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合診治AD的方法也層出不窮，新技術(shù)和手段逐步開始介入AD的診斷和治療，在臨床上也取得了一定療效，一定程度上延緩了AD病程的進展，從而進一步提高了AD患者的生活和生存質(zhì)量[5]。隨著對《易經(jīng)》的深入學習，董婷教授發(fā)現(xiàn)《易經(jīng)》的“ 井卦”理論與從肝腎陰虧論治AD的思路有一定的相關(guān)性，并且在此理論基礎上組方用藥治療AD，通常能獲得較為理想的臨床療效。

1 井養(yǎng)而不窮也

“ 井卦”是由巽木和坎水組合而成的異卦，巽木生機蓬勃，得坎水而扶搖直上，干枯的巽木可得盈滿坎水灌溉，枯竭的坎水可得茂盛的巽木資養(yǎng)，相互為養(yǎng)，互相為用，共同生長，生而不竭，故曰“ 井養(yǎng)而不窮也”[6]。自古“ 醫(yī)”與“ 易”相互結(jié)合，《易經(jīng)》是我國古代哲學理論集大成者，中醫(yī)是該哲學理論系統(tǒng)中一種特殊的哲學形態(tài)，即是“ 易”的一部分，分化到“ 五行、藏象學說”，及巽屬木，主東方，與肝相應，肝為陰中之陽；坎屬水，主北方，與腎相應，腎為陰中之陰。肝主調(diào)達，肝氣向上，腎主納氣，腎氣向下，一上一下，陰陽相對，維持氣在機體內(nèi)的正常運轉(zhuǎn)。肝木得腎水而蓬勃生長，腎水得肝木運化而源源不竭，腎中“ 少火生氣”，推動機體生理功能的正常運行，維持機體機能。肝為“ 剛臟”，其特性為體陰而用陽，故曰“ 陽常有余，陰常不足”，腎寒上蓄肝陰，陰陽制約，防止肝陽過亢。肝血過度耗傷促使腎精不足，也可相互耗損，從而導致精血兩虧，出現(xiàn)腰膝酸軟等一系列的臨床表現(xiàn)。“ 肝腎同源”理論起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[7]，是“ 藏象學說”的重要組成部分，經(jīng)李東垣、李中梓、朱丹溪等各位醫(yī)家的不斷完善，于明朝逐步形成理論體系。就“ 三焦理論”來說，肝腎同屬于下焦，其主要表現(xiàn)在精血、藏泄、陰陽等方面，肝血充足能資養(yǎng)腎精，腎藏五臟六腑之精，可化血藏于肝；腎中精氣盛則女子天癸至，男子精氣溢瀉，肝氣疏泄則促經(jīng)、固精；腎陰滋養(yǎng)肝陰，腎陽溫煦肝經(jīng)，防止寒凝肝脈。在《醫(yī)林改錯》《醫(yī)學心悟》與《醫(yī)方集解》均著重敘述腎在老年記性中的重要作用，其認為老年腎虛，髓海不得其充，故而成呆病。

2 典型醫(yī)案

葛某，女，70歲，2021年1月9日就診，主訴： 記憶力下降2年余?，F(xiàn)病史： 患者近2年以來無明顯誘因下出現(xiàn)漸進性記憶力下降、反應遲鈍、智能減退，就診于當?shù)啬翅t(yī)院，診斷為“ AD”，予以“ 阿司匹林 0.1 g 一天1次、阿托伐他汀 10 mg 一天1次、尼莫酮 1粒 一天2次、艾迪苯醌 30 mg 一天3次”口服藥物治療1年余，癥狀未見好轉(zhuǎn)，且后病情逐漸加重，現(xiàn)患者記憶力下降嚴重，表現(xiàn)為經(jīng)常忘記如何服用藥物，吃過的飯會忘記，偶爾會出現(xiàn)忘記路的情況，嚴重影響日常生活及社交活動。素有腰膝酸軟，情緒易激惹，晚夜間盜汗，納谷不香，入睡困難，睡后易醒，夜夢多，小便短赤，大便尚調(diào)，1～2次/天。查體： 神志清楚，言語尚清晰，表情淡漠，反應遲鈍，記憶力、計算力減退，雙瞳孔等圓，四肢肌力、肌張力正常，腱反射(++)，雙手快復輪替動作、指鼻及跟膝脛試驗尚穩(wěn)準，閉目難立征(-)，雙側(cè)病理征未引出，MMSE及MoCa評分不能配合，舌淡紅，苔薄，脈細數(shù)。既往史： 2018年4月于外院行“ 肱骨骨折內(nèi)定術(shù)”，否認高血壓病、2型糖尿病、腦出血、腦梗死等相關(guān)病史。輔助檢查： 顱腦MRI提示： 1、腔隙性腦梗死；2、海馬輕度萎縮。西醫(yī)診斷： 阿爾茨海默病。中醫(yī)診斷： 癡呆病(肝腎陰虛證)，治法補益肝腎，益精填髓。方藥以六味地黃湯加減： 熟地黃20 g，澤瀉10 g，牡丹皮10 g，山藥15 g，酒萸肉20 g，茯苓15 g，桑寄生15 g，益智仁20 g，炒雞內(nèi)金15 g，薏苡仁30 g，炒枳殼10 g，丹參20 g，鉤藤15 g，淡豆豉15 g，梔子10 g，木香10 g，香附10 g，炙甘草5 g。水煎服，日1劑，早晚兩次分服(14劑)，囑患者家屬，多給與患者陪伴，積極培養(yǎng)或重拾患者的業(yè)余興趣愛好，適當在家人陪護下增加戶外活動，適當鍛煉計算、記憶等相關(guān)認知功能。

2021年1月25日二診： 患者情緒情況較前穩(wěn)定，腰膝酸軟的情況較前減輕，但仍有盜汗，夜寐情況較前好轉(zhuǎn)，患者家屬代訴近期未再出現(xiàn)不認路，走失的情況?？紤]原方有效，便不更方，上方去枳殼、炒雞內(nèi)金、薏苡仁，加用黃精15 g、酸棗仁15 g以增強益精填髓、助眠的效用。

按： 患者為老年女性，緩慢起病，病程遷延日久，記憶力呈漸進性下降，辨病為“ 癡呆病”，患者素有腰膝酸軟，站立行走不能走遠的情況，日常情緒不穩(wěn)定，易激惹，時有盜汗，納差，入睡困難，易醒，醒后難以立刻入睡，小便短赤，大便尚調(diào)，辨證為“ 肝腎陰虛”。患者年老體虛，天癸竭，肝血空，肝陰不能資養(yǎng)腎精，腎精乏源。腎精匱乏，則不能上通心脈，心血不充，不能舍神，神無所屬，浮于脈外，癥可見迷惑善忘。肝木為腎水之子臟，腎水為肝木之母臟，本例患者應為“ 母病及子”，母虛致子虛，及腎虛先發(fā)，病久累及肝虛，病起肝血滋養(yǎng)腎陰。因此患者處于病程早期時往往記憶力減退不明顯，臨床癥狀較少，難以引起重視，到病程后期，肝血虧虛不能滋養(yǎng)腎陰致肝腎虧虛時，患者的記憶力減退較早期明顯下降，此時我們干預該病時則應采用肝腎共補的原則，從而在一定程度上補益肝腎，填精益髓，延緩AD患者病情的進展。并且患者顱腦MRI提示顱腦退行性改變，海馬萎縮，“ 腎主骨，生髓”，髓生于腎而通于腦，“ 腦為髓?！?，主靈機記性，腎虛不能生髓，則腦髓難以充養(yǎng)，髓?？仗?，遂靈機失用。本次組方用藥董婷教授根據(jù)“ 井卦”理論，依據(jù)“ 井養(yǎng)而不窮也”，結(jié)合“ 肝腎同源”學說，以六味地黃丸化裁，以“ 滋陰補腎、填精益髓”之熟地黃為君藥，以山萸肉、山藥為臣藥，共奏補益肝腎之陰，固精、澀精之效，本次組方共補肝脾腎三陰，以補腎陰為主，輔以行氣利濕，健脾開胃。

3 小結(jié)

AD是以年齡依賴性記憶喪失和多種認知功能障礙為臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是一種臨床最為常見的癡呆類型。AD的進展可引發(fā)其他的病癥包括精神病、睡眠障礙、癲癇和抑郁癥等，且伴有高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化和糖尿病的老年人群，患病風險會增加。因此更好地了解這些疾病的共同特征及對AD發(fā)病機制的影響，能有助于采用有效藥物控制疾病進展。中醫(yī)將AD歸類于“ 善忘、文癡”等病癥類，認為該病的病位歸屬于腦，與心、肝、脾、腎等重要臟器關(guān)系密切，認為腎虛貫穿該病的始終[8]。大數(shù)據(jù)研究顯示陰虛是AD患者的一種共性中醫(yī)體質(zhì)[9]，根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》提及 “ 治未病”的理論基礎，中醫(yī)認為該病早期預防的意義遠遠高于治療。老年人群應注重業(yè)余興趣的培養(yǎng)，積極參與家庭及社區(qū)組織的活動，適當承擔力所能及的家務勞動，多與人進行交流，時刻保持心情舒暢，適當?shù)膽敉忮憻挘鰪婓w能。不同中醫(yī)體質(zhì)的老年人群還可以在醫(yī)師的指導下，在日常飲食生活中，根據(jù)體質(zhì)不同而制定飲食食譜，選擇不同的食物，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。

AD患者晚期的臨床表現(xiàn)以肝腎兩虛最為突出，目前臨床治療多從補益腎精為切入點[10-11]，而忽略了腎虛及肝的發(fā)生，在一定程度上延誤本病的治療。“ 井泥不食，舊井無禽”，肝腎虧虛，肝氣不能調(diào)達，失于疏泄，則心血運行不暢，心血不足，心神不明致情志失和，心神不寧，血虛不能藏神，而出現(xiàn)健忘，認知能力下降。腎精不寧生神，精神過用，則年未老而衰。因此在治療本病時要以補益肝腎為主，肝腎之精難以充養(yǎng)，則會出現(xiàn)“ 井渫不食”，即不注重補益肝腎，只一味根據(jù)標實而化痰、消瘀或疏肝理氣等難以達到理想的效果。所以在診治AD的時候應注意補益肝腎為主，肝腎之精血得到滋養(yǎng)，即“ 井甃”，則余臟之精得充，即“ 井冽，寒泉食”，腦髓得養(yǎng)，靈機得用，此乃“ 井養(yǎng)而不窮也”。經(jīng)過對《易經(jīng)》的反復研讀，在診斷AD時，董婷教授聯(lián)系“ 井卦”理論，認為老年人群機體的生理功能逐漸減退不僅是單一腎臟的病癥，而是以肝腎為主，五臟皆衰。故在臨床辨證論治時應將患者的年齡與體質(zhì)相結(jié)合，以及疾病的進展特點綜合考慮后再行組方運藥，以六味地黃丸為底方化裁。

六味地黃丸首次記載于北宋兒科圣手錢乙的《小兒藥證直訣》，由熟地、山萸肉、山藥、茯苓、澤瀉、丹皮六味藥組合而成，主要功效是補益肝腎之陰。另一方面，現(xiàn)代醫(yī)學[12]表明AD的發(fā)病與氧化應激水平的提高存在密切聯(lián)系，目前針對AD治療新藥物的研究熱點之一就是降低機體的氧化應激水平，從而延緩AD臨床癥狀的進展，在一定程度上緩解患者的臨床癥狀?，F(xiàn)代臨床藥理學研究[13]顯示，六味地黃丸可以通過調(diào)節(jié)免疫機制以降低氧化應激水平，從而在一定程度上起到延緩大腦衰老的作用。此外，郭航等[14]采用六味地黃丸與AD的網(wǎng)絡藥理學分析，結(jié)果表明六味地黃丸可以通過多個靶點對AD進行干預?，F(xiàn)代醫(yī)學模式強調(diào)藥物加非藥物的治療方案結(jié)合的新型治療方式，部分記憶門診已經(jīng)逐步開始對AD患者開展單純的認知刺激療法，但臨床應答率較低[15]，效果不顯著。而黃穎等[16]研究表明在適當增加對患者進行智能訓練的同時，針對肝腎陰虛的患者加用六味地黃丸，可以提高臨床治療效果。故臨床診療AD時，董婷教授以“ 井卦”理論為辨證基礎，根據(jù)不同人群的體質(zhì)和特點，結(jié)合患者自身情況，在六味地黃丸的組方上靈活運用，以達到更好的治療效果。