慢性心力衰竭與抑郁癥共同發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)展

楊榮軍，史鈺芳，王慶海

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，其發(fā)病率、再入院率和死亡率高，且呈逐年上升趨勢(shì)［1］。抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落為特征的疾病，該病在CHF中極為常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)CHF合并抑郁癥的發(fā)病率為10%～79%，是正常人的2～3倍［2-3］。二者共病可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著增加［2］。CHF被認(rèn)為是抑郁癥的高危人群，抑郁癥也被認(rèn)為是CHF的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2，4］，二者的發(fā)病機(jī)制均涉及了免疫炎癥系統(tǒng)激活、胰島素抵抗、腸道菌群失調(diào)等方面，且其相關(guān)機(jī)制的調(diào)節(jié)是雙向的、復(fù)雜的?，F(xiàn)有的診療指南及臨床實(shí)踐中還缺乏針對(duì)CHF及抑郁癥同時(shí)有效的藥物，但近期報(bào)道部分藥物（沙庫(kù)巴曲纈沙坦、新型抗抑郁藥、參松養(yǎng)心、膠囊芪藶強(qiáng)心膠囊、腸道菌群調(diào)節(jié)劑等）對(duì)二者均有一定的療效。本文將就二者的共同發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CHF與抑郁癥的共病機(jī)制探討

1.1 免疫炎癥系統(tǒng)激活 20世紀(jì)90年代初，免疫炎性因子在CHF發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸被重視。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者不僅存在CD4+T 淋巴細(xì)胞（Th）和CD8+T淋巴細(xì)胞（Tc）細(xì)胞數(shù)量異常，表現(xiàn)為Th細(xì)胞及其亞型〔Th（1、2、17）、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）〕、Tc細(xì)胞數(shù)量增加，Th17/Treg升高，Th1/Th2降低；還存在功能異常，表現(xiàn)為Th分泌的干擾素-γ、白介素（IL）-17、IL-22和Tc分泌的干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、穿孔素和顆粒酶B水平升高，而IL-10、IL-35水平降低；以上表明T淋巴細(xì)胞活化在CHF發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用［5］。研究表明，CHF患者也存在促炎因子與抗炎因子水平失衡，表現(xiàn)為血漿促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18等水平升高，而抗炎因子如IL-5、IL-7、IL-33等水平降低，且促炎因子增加或抗炎因子減少程度與CHF嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)［6］。

此外，KOWALCZYK等［7］研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞的活化在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。抑郁癥患者血漿IL-6、C反應(yīng)蛋白等促炎因子升高程度［8］和IL-4、IL-13等抗炎因子降低程度［9］均與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。重度抑郁癥患者通過降低促炎因子（如腫瘤壞死因子）水平［10］或升高抗炎因子（如IL-4）水平［9］可在一定程度上緩解抑郁癥狀。

研究還發(fā)現(xiàn)，CHF患者外周促炎因子水平升高、谷氨酸傳遞失衡和下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，會(huì)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、代謝失調(diào)及炎性反應(yīng)增加，最終導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生［11］。抑郁癥患者本身也存在持續(xù)的慢性炎癥，而持續(xù)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈管壁損害和T淋巴細(xì)胞活性增加，最終引發(fā)或加重CHF患者的炎性反應(yīng)［8］。以上研究結(jié)果表明，CHF與抑郁癥的關(guān)系在免疫炎癥方面是雙向的。因此可以推斷，免疫促炎因子水平上調(diào)或抗炎因子下調(diào)以及T淋巴細(xì)胞的活化可能是CHF與抑郁癥共病的機(jī)制之一。

1.2 胰島素抵抗（IR） IR是胰島素介導(dǎo)的靶組織或靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取率下降。CHF患者普遍合并IR以及胰島素代謝信號(hào)通路異常，表現(xiàn)為IR可通過抑制胰島素磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型NO合酶/NO（PI3K/Akt/eNOS/NO）信號(hào)通路和激活Ras/絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）（Ras/MAPK）信號(hào)通路引起抗炎和舒血管作用減弱、線粒體功能和心臟收縮功能障礙、促炎和縮血管作用增強(qiáng)，最終導(dǎo)致缺血性心臟病和CHF的發(fā)生發(fā)展，提示IR與CHF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［12-13］。

抑郁癥患者也普遍存在IR，且IR與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［14］。IR相關(guān)的胰島素信號(hào)通路（PI3K/Akt和Ras/MAPK）異?？蓪?dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸、糖原合成酶激酶3-β及5-HT合成酶激活，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平降低，這些均與抑郁癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］。

此外，IR的發(fā)生還和機(jī)體免疫炎癥與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、經(jīng)典心血管疾病危險(xiǎn)因素（高血脂、高尿酸、高血壓等）、遺傳因素、腸道菌群失調(diào)以及營(yíng)養(yǎng)素缺乏等多種因素有關(guān)，而這些也是CHF和抑郁癥的危險(xiǎn)因素［12，16］。由此推測(cè)IR可能是CHF和抑郁癥共同的發(fā)病機(jī)制之一。

1.3 腸道菌群失調(diào) 近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)與多種疾病（CHF、抑郁癥等）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17-19］。CHF患者存在腸道菌群及代謝產(chǎn)物失調(diào)，常伴發(fā)腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)致病細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素）的釋放以及胃腸激素（Ghrelin、瘦素、胰高血糖素樣肽-1）等腸道微生物信號(hào)物質(zhì)的增多，從而導(dǎo)致免疫炎癥失調(diào)和神經(jīng)-腸內(nèi)分泌激素紊亂，進(jìn)而引起全身免疫炎性反應(yīng)，加重CHF并導(dǎo)致預(yù)后不良，有學(xué)者命名為“心衰腸道學(xué)說”［17-18］。此外，腸道菌群及代謝產(chǎn)物失調(diào)還可以通過多種途徑（包括三甲胺/三甲胺N-氧化物、短鏈脂肪酸、膽汁酸和尿毒癥毒素等途徑）與宿主相互作用，參與CHF的發(fā)生發(fā)展［18-19］。

抑郁癥患者也存在腸道菌群及代謝產(chǎn)物失調(diào)。有學(xué)者提出了“菌群-腸-腦軸”學(xué)說，腸道菌群通過影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)（由神經(jīng)系統(tǒng)、免疫炎癥系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸等共同構(gòu)成）引發(fā)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）失衡、GABA信號(hào)通路激活、炎性細(xì)胞因子增加、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、IR等，并與大腦相互作用促進(jìn)了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展；相反，抑郁癥也可以引起腸道菌群變化［20-21］。由此推測(cè)腸道菌群失調(diào)可能是CHF與抑郁癥共病的中間環(huán)節(jié)之一。

1.4 5-HT和血小板系統(tǒng)激活 5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過與心臟5-HT2A受體結(jié)合，引起血小板內(nèi)Ca2+外流，介導(dǎo)血小板激活和聚集以及負(fù)性肌力作用進(jìn)而影響心臟功能［22-24］。CHF患者血漿5-HT水平升高，且失代償期血漿5-HT水平顯著高于代償期；血漿5-HT水平升高與CHF的嚴(yán)重程度和收縮功能障礙密切相關(guān)，提示5-HT可作為CHF患者失代償?shù)臉?biāo)志［25］。同時(shí)LIU等［26］研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)5-HT及5-HT2AR水平能夠改善心肌纖維化和心室重塑，延緩CHF發(fā)病進(jìn)程。

眾所周知，5-HT也在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。抑郁癥患者5-HT系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)興奮（應(yīng)激引起）等可誘導(dǎo)血小板活化，最終導(dǎo)致心功能障礙［24］。抑郁癥患者血漿5-HT水平升高，可通過升高血小板第4因子、β-血栓球蛋白和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體等血漿血小板活化標(biāo)志物水平直接激活血小板；也可通過激活凝血酶、二磷酸腺苷、血栓烷A2等其他的血小板激活劑間接激活血小板［27］。SAMA等［24］研究發(fā)現(xiàn)，與心功能正常的抑郁癥患者相比，心功能降低的抑郁癥患者血小板5-HT反應(yīng)（血小板5-HT受體密度、血小板聚集率明顯升高）增強(qiáng)更顯著。WILLIAMS等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，抑郁癥患者具有更高的5-HT2A受體密度和血小板聚集率；與單純抑郁癥患者相比，抑郁癥合并心血管疾病患者血清5-HT受體密度和血小板聚集率更高，且主要和次要心臟不良事件發(fā)生率更高。MAVRIDES等［28］也發(fā)現(xiàn)，CHF與抑郁癥共病組中血小板第4因子、β-血栓球蛋白等水平較對(duì)照組和CHF組升高更顯著。以上研究表明，抑郁癥合并心血管疾病（如CHF）在激活血小板方面具有協(xié)同作用。此外，KIM等［29］研究發(fā)現(xiàn)，5-HT再攝取抑制劑抗抑郁藥（如帕羅西丁）可通過降低抑郁癥患者血漿血小板第4因子等的水平改變血小板功能，從側(cè)面反映血小板活化在抑郁癥發(fā)病中的重要作用。抑郁癥還存在交感神經(jīng)激活，一方面通過分泌和釋放更多的兒茶酚胺，引起血小板活性增加，而活化的血小板會(huì)激活單核細(xì)胞，導(dǎo)致IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α等一系列炎性因子增多；另一方面交感神經(jīng)興奮增高還可通過提高血管壁血流動(dòng)力學(xué)的切應(yīng)力和抑制血管花生四烯酸的合成促進(jìn)凝血以及血栓形成，最終共同導(dǎo)致或加重CHF。由此推測(cè)5-HT和血小板系統(tǒng)激活可能是CHF與抑郁癥共病的中間環(huán)節(jié)之一。

1.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 CHF和抑郁癥與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的關(guān)系已經(jīng)得到廣泛研究。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能降低為特點(diǎn)。交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性升高會(huì)引起體內(nèi)兒茶酚胺水平升高及中樞5-HT、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)減少，導(dǎo)致血壓升高、血小板活性增強(qiáng)及炎性因子釋放增多，這些均是CHF和抑郁癥的危險(xiǎn)因素。副交感神經(jīng)的活性降低會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿釋放減少、心率變異性（HRV）降低［30］。而HRV被認(rèn)為是反映心腦相互作用、血流動(dòng)力學(xué)改變或存在其他生理干擾時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)改變心率能力的指標(biāo)，可能有助于解釋心血管疾病與抑郁癥之間的聯(lián)系［30］。SESSA等［31］研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者存在自主神經(jīng)功能障礙和HRV降低；與一般人群相比，HRV降低是CHF患者死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且HRV降低程度與CHF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。抑郁癥患者也存在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和HRV降低，HRV降低程度與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；大部分抗抑郁藥（如5-HT再攝取抑制劑）引起的HRV降低隨抑郁癥狀的改善逐漸恢復(fù)正常，但部分抗抑郁藥（如三環(huán)類藥物）卻會(huì)引起HRV顯著降低，停用抗抑郁藥（如三環(huán)類藥物）后心臟的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)作用可恢復(fù)，表明HRV降低僅與部分抑郁癥狀相關(guān)，抗抑郁藥對(duì)HRV有顯著影響而不是抑郁癥本身，這種不利的作用是（至少部分）可逆的［27，32-35］。與單獨(dú)抑郁癥或CHF相比，CHF與抑郁癥共病的患者HRV下降更明顯，表明二者共病對(duì)HRV降低的影響具有協(xié)同效應(yīng)［36］。總之，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是HRV改變?cè)贑HF和抑郁癥中起到重要作用，但機(jī)制不清。

1.6 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào) CHF患者常存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸/甲狀腺軸/性腺軸（HPA/HPT/HPG）等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)。CHF患者HPA軸活性增強(qiáng)，下丘腦合成、釋放促腎上腺皮質(zhì)激素增加，引起促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇合成與釋放增多，而增多的皮質(zhì)醇會(huì)引起內(nèi)臟脂肪的重新分布，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)、IR、高血壓和高膽固醇血癥等，這些均是CHF的危險(xiǎn)因素［8］。而抑郁癥患者也存在HPA功能失調(diào)，通過引起交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)，導(dǎo)致兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平增高，且在抗抑郁治療后皮質(zhì)醇水平降低及HPA相關(guān)指標(biāo)得到顯著改善［37］。以上表明HPA功能失調(diào)可能是CHF與抑郁癥之間的中介機(jī)制之一。

CHF患者和抑郁癥患者均存在HPA軸功能亢進(jìn)和皮質(zhì)醇水平升高，由于機(jī)體存在反饋機(jī)制，皮質(zhì)醇水平升高可反饋抑制HPT和HPG軸的活性，引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素和促性腺激素釋放激素，垂體促甲狀腺激素、卵泡刺激素和黃體生成素，甲狀腺激素、睪酮和雌二醇等水平降低［38］。HPT是重要的心血管調(diào)節(jié)因子，心肌梗死后CHF伴左心室重構(gòu)患者促甲狀腺激素水平顯著降低，促甲狀腺激素水平與左心室重構(gòu)獨(dú)立相關(guān)［39］。多項(xiàng)研究表明，亞臨床甲狀腺功能障礙（包括亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥）可使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（CHF預(yù)后）、抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)死亡率顯著增加［40-43］。男性抑郁癥患者睪酮水平顯著降低，而研究發(fā)現(xiàn)睪酮缺乏可能會(huì)對(duì)CHF患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，這可能與心血管疾病患者的代謝異常有關(guān)［44-45］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用促腎腺上皮質(zhì)激素釋放激素拮抗劑或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、甲狀腺激素、性激素等調(diào)節(jié)HPA、HPT和HPG軸活性，能夠發(fā)揮很好的抗抑郁作用［38］。綜上所述，HPA、HPT和HPG軸功能失調(diào)可能是CHF與抑郁癥的共病機(jī)制之一。

1.7 血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激 血管內(nèi)皮功能障礙以內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒縮功能障礙、氧化應(yīng)激水平升高和氧化還原狀態(tài)改變、選擇素和黏附分子表達(dá)增加及血流動(dòng)力學(xué)異常等為特點(diǎn)［46］。研究表明，CHF患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：舒血管因子如前列環(huán)素、NO等釋放減少，縮血管因子如內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子等釋放增加，引起血管舒縮功能障礙；內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合黃嘌呤氧化酶活性升高，細(xì)胞外超氧化物歧化酶活性降低，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平升高及氧化還原狀態(tài)改變；內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平升高會(huì)進(jìn)一步加重全身炎性反應(yīng)；內(nèi)皮細(xì)胞炎癥激活會(huì)導(dǎo)致選擇素和黏附分子表達(dá)及單核細(xì)胞的活化增加；以上最終共同引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的發(fā)生發(fā)展，均是CHF發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。服用別嘌呤醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑）和維生素C（還原劑）可改善CHF患者的內(nèi)皮功能［46-47］，表明內(nèi)皮功能障礙在CHF的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。同樣，抑郁癥也常存在內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激水平增加，一方面可能與內(nèi)皮細(xì)胞釋放舒血管因子減少、縮血管因子增多有關(guān)；另一方面可能與NO合酶活性降低使NO產(chǎn)生減少有關(guān)，故采用抗氧化措施或使用改善NO合酶活性的藥物可能會(huì)對(duì)抑郁癥有預(yù)防或治療作用［48-49］。所以，血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激也可能是CHF與抑郁共病的機(jī)制之一。

1.8 遺傳因素 研究表明，CHF與抑郁癥發(fā)病的部分病理生理學(xué)機(jī)制由同一組基因表達(dá)程控［50-53］。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性的S等位基因和BDNF-Va166Met多態(tài)性與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，這可能與編碼5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因SLC6A4減少和與大腦相關(guān)的BDNF亞型的外顯子表達(dá)降低有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)S等位基因和BDNF-Va166Met與CHF的發(fā)生有關(guān)，但機(jī)制不明，其可能與心臟相關(guān)的BDNF亞型的外顯子4和9表達(dá)降低有關(guān)［8，50-51］；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療后，SLC6A4基因表達(dá)水平、BDNF-Val66Met多態(tài)性表達(dá)水平以及外周BDNF水平均升高，表明SLC6A4基因和BDNF-Val66Met多態(tài)性表達(dá)水平可被認(rèn)為是抗抑郁癥治療效果的生物標(biāo)志物。此外，G蛋白β3亞基C825T多態(tài)性的T等位基因也被認(rèn)為是CHF發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，可能與部分高血壓患者左心室肥厚的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［52］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與G蛋白β3亞基C825T多態(tài)性的T等位基因密切相關(guān)，且攜帶C825T的T等位基因患者抗抑郁治療效果更佳［53］。故5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性、BDNF-Va166Met多態(tài)性及G蛋白β3亞基C825T多態(tài)性等可能是CHF和抑郁癥共病的機(jī)制之一。

1.9 其他 最近研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏和/或omega-3脂肪酸代謝異?？赡芤彩荂HF和抑郁癥共病的機(jī)制之一。維生素D和omega-3脂肪酸可通過調(diào)節(jié)5-HT、多巴胺和BDNF等來影響抑郁癥；補(bǔ)充維生素D和/或omega-3脂肪酸可改善共病患者的癥狀及預(yù)后，這可能與維生素D和omega-3脂肪酸均具有抗炎抗氧化作用、能降低患者血清炎性標(biāo)志物水平等有關(guān)［8，54-55］。眾所周知，血脂水平升高與CHF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而又有研究證明抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與總膽固醇、低密度脂蛋白升高及三酰甘油降低有關(guān)［56］，說明血脂代謝異?？赡軈⑴c了共病的發(fā)生發(fā)展。有學(xué)者認(rèn)為血液高凝狀態(tài)也可能是CHF與抑郁癥共病的病理生理機(jī)制之一，POPOVIC等［57］研究發(fā)現(xiàn)CHF患者存在血液高凝狀態(tài)，主要與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活化和凝血酶生成增加等密切相關(guān)，抑郁癥患者也存在血液高凝狀態(tài)，可能與凝血系統(tǒng)的激活、纖溶系統(tǒng)的功能抑制密切相關(guān)［58］。以上研究結(jié)果表明，維生素D缺乏、omega-3脂肪酸代謝異常、血脂水平異常及血液高凝狀態(tài)等可能也是共病的機(jī)制環(huán)節(jié)之一。

2 藥物治療研究進(jìn)展

CHF與抑郁癥共病的治療方法主要包括非藥物治療（認(rèn)知行為療法、運(yùn)動(dòng)療法、生物反饋療法等）和藥物治療。現(xiàn)有的診療指南及臨床實(shí)踐中還缺乏針對(duì)CHF及抑郁癥同時(shí)有效的藥物，但近期報(bào)道部分藥物有望對(duì)二者均有一定的療效，主要包括新型抗CHF藥物（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）、新型抗抑郁藥、中成藥（芪藶強(qiáng)心膠囊和參松養(yǎng)心膠囊等）以及改善腸道菌群藥物等。與非藥物治療相比，同時(shí)對(duì)共病患者進(jìn)行抗CHF和/或抗抑郁藥物治療起效快，能迅速改善患者的癥狀及預(yù)后。沙庫(kù)巴曲纈沙坦能在傳統(tǒng)抗CHF金三角藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善共病患者的心理癥狀（焦慮抑郁、恐慌恐懼等）和軀體癥狀（睡眠障礙、疲勞、四肢乏力、頭暈、心悸、胸悶、呼吸困難、食欲不振和性欲減退等）以及預(yù)后（心功能改善、CHF全因死亡率和再入院率降低等），即使對(duì)于CHF晚期合并抑郁癥的患者效果同樣顯著，但機(jī)制尚不明確，可能與抑制腦啡肽分解導(dǎo)致內(nèi)源性腦啡肽增加、身體功能改善、交感神經(jīng)活動(dòng)減少以及全身炎性反應(yīng)水平降低有關(guān)［59-60］。三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑等經(jīng)典抗抑郁藥具有心臟毒性作用，不予推薦，而新型抗抑郁藥艾司西酞普蘭等引起的心臟不良反應(yīng)較小且具有一定的抗炎、減少血小板聚集及部分改善心功能等作用，已成為臨床的首選藥物。芪藶強(qiáng)心膠囊和參松養(yǎng)心膠囊等中成藥也能改善共病患者的心理和軀體癥狀及預(yù)后（改善心功能），這可能與患者的睡眠、微循環(huán)以及心肌細(xì)胞代謝、心臟自主神經(jīng)功能、心肌供血等改善有關(guān)［61-62］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過膳食干預(yù)（高血壓飲食、地中海飲食等）、益生菌群（雙歧桿菌、酵母菌、乳酸桿菌等）、抗生素（萬古霉素、多粘菌素B和妥布霉素等）、糞便微生物移植和微生物酶抑制劑等途徑改善腸道菌群失調(diào)可能成為治療共病患者的一種新方法，但安全性和有效性尚需進(jìn)一步證實(shí)［18-19］。與單用抗抑郁藥物相比，抗抑郁藥聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)劑對(duì)患者的臨床癥狀、不良行為、認(rèn)知功能和社會(huì)功能的改善作用，且起效快，安全性好［63］。上述藥物對(duì)共病患者有一定的療效，但是否通過免疫調(diào)節(jié)、IR、菌群失調(diào)等途徑產(chǎn)生作用尚不清楚。

3 結(jié)論與展望

目前提出了很多關(guān)于CHF與抑郁癥共病機(jī)制的假說，包括現(xiàn)在研究比較熱門的腸道菌群失調(diào)和IR以及免疫炎性因子改變、自主神經(jīng)功能失調(diào)等，但大部分的研究為觀察性研究，涉及具體機(jī)制研究較少，且多數(shù)研究集中在單個(gè)途徑或最多兩個(gè)途徑上。目前尚不清楚共病患者中多種機(jī)制間是否同時(shí)起作用或是否存在相互作用，以及采取怎樣的干預(yù)措施可更好地改善共病患者的預(yù)后。盡管上述藥物對(duì)共病患者治療有一定療效，但機(jī)制不清楚，且臨床上也面臨精神專科醫(yī)生嚴(yán)重不足、心血管醫(yī)生與精神科聯(lián)合診療有限等問題，使共病患者的治療缺乏一定的合理性及完整性。隨著對(duì)共病機(jī)制研究的深入，有望找到適用范圍廣、簡(jiǎn)單而有效的藥物及方法。

作者貢獻(xiàn)：楊榮軍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料的收集、整理，撰寫論文；史鈺芳進(jìn)行論文的修改，英文的校訂；王慶海負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

本文以“慢性心力衰竭”“抑郁癥”“共病機(jī)制”“藥物治療”為中文關(guān)鍵詞，以“chronic heart failure”“depres sion”“comorbidity mechanism”“drug therapy”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年1月的相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性心力衰竭與抑郁癥可能的共病機(jī)制及藥物治療相關(guān)的文獻(xiàn)；（2）語種為中文或英文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）報(bào)道信息太少無法利用和提取數(shù)據(jù)；（2）不能獲取全文。