劉潤俠教授治療女童特發(fā)性中樞性性早熟臨證經(jīng)驗*

尚紅艷 黨慧敏 劉潤俠 王麗芳

劉潤俠教授，主任醫(yī)師，全國首批中醫(yī)臨床(師承)博士生導(dǎo)師，碩士生導(dǎo)師，陜西省首屆名中醫(yī)，全國第四批老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師。從事生殖內(nèi)分泌中西醫(yī)結(jié)合研究40余年，在此病的治療方面經(jīng)驗豐富，療效確切。

1 病因病機

根據(jù)臨床表現(xiàn)，女童性早熟屬中醫(yī)的“乳疬”“月經(jīng)先期”的范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為女童性早熟的病機存在陰虛火旺、肝郁化火、濕熱內(nèi)蘊以上3種情況[6,7]。劉潤俠教授認(rèn)為臨床中陰虛火旺型患兒所占比例較高，故對這一證型進行闡述。

《素問·上古天真論》中記載：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。說明女子從七歲到二七，腎氣逐漸充盛，藏于腎的天癸也漸趨成熟，沖任二脈隨之滿溢，于是月經(jīng)按時來潮，而能生育[8]。

從生理上來說，腎為先天之本，主生長發(fā)育及生殖，上通于腦，下連沖任二脈而系胞宮。腎藏精，包括先天之精及后天之精，先天之精即生殖之精，人自出生開始，腎精便不斷充盈，直至產(chǎn)生天癸，具備生殖功能。肝腎同居下焦，腎主藏精，肝主疏泄，乙癸同源，二者在功能上相互協(xié)調(diào)。在經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)方面，肝經(jīng)腎經(jīng)與任脈沖脈相互交錯，功能上交互關(guān)聯(lián)[9]。

劉教授認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，所以體質(zhì)嫩弱，御邪力差，易被諸種病因傷害而致病。小兒乃稚陰稚陽之體，“陽常有余，陰常不足”“肝常有余，腎常不足”。而“肝腎同源”，肝藏血，腎藏精，精血同生，肝陰和腎陰相互滋養(yǎng)；肝和腎均內(nèi)藏相火，相火源于命門[10]。肝和腎密切相關(guān)，相互制約。若各種誘因引起或加劇腎水不足，水不涵木，出現(xiàn)陰虛火旺，虛火上炎，引動相火，陰陽失調(diào)，腎精早泄，天癸早至，導(dǎo)致性征提前出現(xiàn)，擾動血海則使月經(jīng)提前而至?？傊?，女童性早熟是以體質(zhì)易感為內(nèi)因，多種外邪為外因綜合作用而發(fā)病。

2 治法方藥

劉完素《素問病機氣宜保命集·婦人胎產(chǎn)論第二十九》曰：“婦人幼童，天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行，皆從厥陰論之……”?！恶T氏錦囊秘錄·月經(jīng)門諸論》曰：“凡女子天癸未至之前為病，多從心脾；天癸既至之后，多從肝腎”。說明對女童性早熟，在天癸將至或天癸剛至，當(dāng)主要從肝腎論治[11]。劉教授對于女童性早熟的治療，深入研讀古籍，深究病因病機，精準(zhǔn)辨證施治，針對患兒腎陰不足、肝火偏亢的主要病機，治則以調(diào)補肝腎、滋陰潛陽、清泄相火為主，自擬性早熟基本方加減治療此病，療效頗佳。

性早熟基本方藥物組成：生地黃、女貞子、墨旱蓮、牡丹皮、知母、黃柏、龍膽草、鱉甲。本方取《丹溪心法》中大補陰丸聯(lián)合二至丸加減化裁而成，具有補養(yǎng)肝腎、滋陰降火之功，臨床多年應(yīng)用，療效顯著。

正如朱震亨所云：“陰常不足，陽常有余。宜常養(yǎng)其陰，陰與陽齊，則水能制火”(《醫(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》)。大補陰丸原方有黃柏、知母、熟地黃、龜甲，功能滋陰降火。因小兒“脾常不足”，脾胃發(fā)育未臻完善，運化功能尚未健全，而熟地黃藥性油潤柔軟黏膩，易助濕礙胃，故易熟地黃為生地黃，用其養(yǎng)陰之功，去其滋膩之弊[12]；龜甲與鱉甲功效相似，但鱉甲滋陰潛陽功效更優(yōu)，故易龜甲為鱉甲；黃柏苦寒瀉相火以堅真陰；知母苦寒清潤肺熱、滋潤腎陰；女貞子甘苦涼滋養(yǎng)肝腎；墨旱蓮甘酸寒養(yǎng)陰益精；牡丹皮清熱涼血、“治血中伏火、除煩熱”(《本草綱目》)；龍膽草苦寒沉降、退肝經(jīng)熱邪(《用藥法象》)。諸藥合用，共奏滋補肝腎、滋陰潛陽、清泄相火之功。伴乳房硬結(jié)、脹痛者可加香附、郁金、荔枝核、橘核、浙貝母、夏枯草等疏肝理氣，通絡(luò)散結(jié)；伴陰道分泌物增多者可加椿皮、芡實、茯苓等健脾滲濕、收斂止帶；陰道出血者可加仙鶴草、荊芥炭、焦蒲黃、馬齒莧、丹參等理血止血。其余情況皆可隨癥加減。

貴州省有豐富的旅游資源，不僅有大量奇山秀水的自然資源，而且有豐富獨特的民族文化資源。這些豐富且獨具特色的旅游文化資源在國家大力發(fā)展文化產(chǎn)業(yè)的時期，將會給貴州地區(qū)的經(jīng)濟帶來飛躍式發(fā)展。貴州省應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)貙嶋H特點和問題，制定合理的旅游開發(fā)戰(zhàn)略?！肮琶缃呃取毖鼐€民族文化遺產(chǎn)的旅游開發(fā)要突出發(fā)展自己的多民族文化融合的特點發(fā)展旅游業(yè)?！肮琶缃呃取毖鼐€在發(fā)展旅游業(yè)中要堅定對自身文化的認(rèn)同，堅定自己的文化傳統(tǒng)習(xí)俗。

3 衷中參西

特發(fā)性中樞性性早熟西醫(yī)藥物治療的目標(biāo)為控制及減緩第二性征的發(fā)展，改善患兒最終身高，緩解性早熟引起的社會或心理問題。藥物主要包括GnRHa如曲普瑞林、亮丙瑞林等；重組人生長激素(rhGH)；激素類藥物如甲羥孕酮、達(dá)那唑等。這些藥物都存在不良反應(yīng)及不良作用[13]。許多醫(yī)家在臨床中西醫(yī)結(jié)合治療此病以各取2種療法之長處，從而發(fā)揮更大優(yōu)勢[14]。在臨床實踐中，劉潤俠教授主張對于輕癥患兒可單純應(yīng)用中藥治療，對于病情發(fā)展迅速、符合西藥應(yīng)用指征的患兒應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合治療此病，以期獲得更優(yōu)治療方案，使患兒獲益最大。

4 經(jīng)典驗案

郝某，女，8歲8個月。2020年5月21日初診，以月經(jīng)初潮4 d就診。4 d前患兒月經(jīng)初潮，量中，伴輕度下腹痛，未訴特殊不適。乳房發(fā)育2年，身高突增2年?，F(xiàn)經(jīng)血色紅，量中，輕度下腹痛，面色偏紅，唇紅，手足心熱，精神食納可，二便正常，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。既往體健，否認(rèn)外源性性激素接觸史，否認(rèn)急慢性傳染病接觸史，否認(rèn)食物藥物過敏史。查體：一般情況可，營養(yǎng)中等，智力正常，身高150 cm，體質(zhì)量42.3 kg。雙側(cè)乳房Tanner Ⅲ期，未觸及包塊。外陰青春期女性型，陰道口、尿道口未見異常，前庭黏膜未見異常，未見明顯異常分泌物，陰毛TannerⅢ級。輔助檢查：DR檢查：手(左手正位)：骨齡相當(dāng)于11歲左右。劉教授認(rèn)為此病例可初步診斷為性早熟，中醫(yī)診斷為月經(jīng)先期、乳癘，屬陰虛火旺型，治宜滋陰潛陽、理血止血。予中藥湯劑治療，方藥如下：生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，鱉甲9 g，仙鶴草9 g，荊芥穗炭9 g，焦蒲黃9 g，馬齒莧9 g。7劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。囑健康飲食，避免高油脂、反季、早熟食物，月經(jīng)經(jīng)期結(jié)束1周后復(fù)診，進一步完善相關(guān)檢查。

2020年6月4日二診：訴5月23日出血停止。現(xiàn)面色略紅，唇紅、手足心熱好轉(zhuǎn)，舌紅苔薄，脈細(xì)數(shù)。查體：雙側(cè)乳房TannerⅢ級，外陰青春期女性型，陰道口、尿道口前庭正常，前庭黏膜潮紅，陰毛TannerⅢ級。輔助檢查：皮質(zhì)醇(Cortisol)3.45 μg/dl(5.00～25.00)，生長激素(GH)0.28 ng/ml(0～8.00)，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)478.00 ng/ml(74.00～388.00)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACT)10.00 pg/ml(10.00～18.00)；性激素：促黃體生成素3.28 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素5.03 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.60 ng/ml(3.4～22)，雌二醇57.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮0.65 nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功:總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)1.68 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)7.86 ug/dl(4.12～12.1)，促甲狀腺激素(TSH)0.69 μIU/ml(0.35～5.6)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)4.87 pg/ml(1.71～4.87)，游離甲狀腺素(FT4)0.95 ng/dl(0.7～1.48)；血清維生素定量測定(VitD)28.34 ng/ml(30～60)。婦科超聲：子宮輪廓規(guī)則，肌壁回聲均勻，宮體大小35 mm×23 mm，宮頸大小26 mm×14 mm，宮腔線清晰，內(nèi)膜雙層厚度7.1 mm。雙側(cè)卵巢可顯示，左側(cè)大小29 mm×19 mm，右側(cè)大小31 mm×16 mm，邊界清晰，輪廓規(guī)則，其內(nèi)均可見多個卵泡回聲，較大卵泡位于右側(cè)卵巢內(nèi)，直徑5.8 mm。子宮直腸窩未見游離液性暗區(qū)。提示子宮及雙卵巢發(fā)育符合青春期改變。腹部超聲：雙側(cè)腎上腺未見明顯異常。垂體MR平掃未見明顯異常。劉教授認(rèn)為根據(jù)以上檢查結(jié)果可診斷為特發(fā)性中樞性性早熟。其中醫(yī)證型仍屬陰虛火旺型，治宜滋陰潛陽，軟堅散結(jié)。處方：生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母 9 g，黃柏9 g，鱉甲9 g，荔枝核12 g，浙貝母12 g，夏枯草9 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。另外本例患兒乳房發(fā)育2年，身高突增2年，子宮及雙卵巢發(fā)育符合青春期改變，骨齡大于年齡2歲以上，根據(jù)《性早熟診療指南(試行)【衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(195)號】》[1]，劉教授認(rèn)為應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用GnRH類似物(GnRHa)。告知家屬其不良反應(yīng)及不良作用，家屬同意用藥。予注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg皮下注射，每4周1次。每月監(jiān)測身高、體質(zhì)量、乳房情況。定期進行相關(guān)檢查。

7月4日三診：注射醋酸亮丙瑞林微球第1針后有出血，現(xiàn)出血第2天，血量不多，色紅，伴輕微下腹痛，顴赤唇紅，咽干，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，荊芥穗9 g，焦蒲黃9 g，馬齒莧9 g。7劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。訴服藥3 d后血止，囑余藥服完。諸癥減輕。后每月就診用前方加減治療，以滋補肝腎，調(diào)養(yǎng)沖任為主。

9月12日復(fù)診：患兒乳房脹感，胸悶不舒，情緒不佳，入睡困難，舌質(zhì)紅、苔薄黃，脈弦數(shù)。已注射第4針，身高152 cm，體質(zhì)量47.6 kg，雙側(cè)乳房TannerⅢ期，質(zhì)軟。血清維生素定量測定(VitD)39.29 ng/ml(30～60)，胰島素樣生長因子-1:418 ng/ml(74.00～388.00)，性激素：促黃體生成素0.39 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素0.98 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.83 ng/ml(3.4～22)，雌二醇<10 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮0.53nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功三項：總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)1.73 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)8.71 ug/dl(4.12～12.10)，促甲狀腺激素(TSH)0.73 uIU/ml(0.35～5.60)；血常規(guī)、尿常規(guī)、空腹血糖、肝功能、腎功能均正常。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，柴胡 6 g，橘核 12 g，當(dāng)歸 6 g，浙貝母 12 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。囑家長注意患兒心理疏導(dǎo)，積極參與戶外活動。經(jīng)治療癥狀明顯減輕。

12月22日復(fù)診：患兒食欲不振，偶感煩躁，舌紅苔薄白，脈弦細(xì)。注射第8針，身高152.5 cm，體質(zhì)量 48 kg，雙側(cè)乳房TannerⅢ期，質(zhì)軟，DR檢查：骨齡相當(dāng)于12歲左右。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮 9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，生白術(shù)12 g，山藥12 g，橘核 12 g，浙貝母 12 g，夏枯草6 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。予碳酸鈣D3，口服 24 d，3 g/次，每日1次。囑患兒保持心情舒暢，合理飲食。

2021年1月17日復(fù)診：患兒食欲欠佳，食后腹脹，睡眠易醒，舌略紅苔薄白，脈弦細(xì)。注射第九針，雙側(cè)乳房TannerⅢ期，質(zhì)軟，外陰：青春期女性型，陰毛TannerⅠ級，超聲：子宮輪廓規(guī)則，肌壁回聲均勻，宮體大小24.8 mm×18 mm×17 mm，宮頸大小15 mm×9 mm，宮腔線可見，雙側(cè)卵巢可顯示，左側(cè)大小 21.8 mm×12.5 mm，右側(cè)大小26 mm×12.6 mm，邊界清晰，輪廓規(guī)則，其內(nèi)均可見多個卵泡回聲，較大卵泡位于左側(cè)卵巢內(nèi)，直徑3.8 mm。子宮直腸窩未見游離液性暗區(qū)。提示子宮及雙卵巢發(fā)育符合青春期改變。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，生白術(shù) 12 g，山藥12 g，炒麥芽12 g，橘核12 g，浙貝母 12 g，當(dāng)歸9 g，酸棗仁12 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。

2021年3月27日復(fù)診：患兒食欲、睡眠可，情緒平穩(wěn)，偶感乏力。乳房無脹感，觸之較前變軟。舌淡紅苔薄白，脈細(xì)。3月14日已注射第11針，現(xiàn)身高153 cm，體質(zhì)量49.2 kg。今日檢查回報：性激素：促黃體生成素0.49 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素1.50 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素6.95 ng/ml(3.4～22)，雌二醇14.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.10 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮<0.45 nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；空腹血糖5.83 mmol/L，胰島素樣生長因子-1: 387 ng/ml(74.00～388.00)，血清維生素定量測定(VitD)37.78 ng/ml(30～60)，甲功三項：總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)1.52 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)9.04 μg/dl(4.12～12.1)，促甲狀腺激素(TSH)0.79 μIU/ml(0.35～5.6)；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、癌胚抗原、甲胎蛋白、尿液分析未見明顯異常。方藥：太子參9 g，茯苓12 g，生白術(shù)12 g，當(dāng)歸9 g，生地黃9 g，山藥12 g，炒麥芽12 g，橘核12 g，浙貝母 12 g，甘草3 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。

按：本例患兒可診斷為特發(fā)性中樞性性早熟，中醫(yī)診斷為“月經(jīng)先期”“乳疬”。劉教授根據(jù)患兒情況辨證為陰虛火旺證型，治宜滋補肝腎，滋陰潛陽，軟堅散結(jié)。以性早熟基本方加減治療。

初診予生地黃、知母、黃柏、鱉甲滋陰潛陽，女貞子、墨旱蓮補腎養(yǎng)肝，丹皮、荊芥穗炭、焦蒲黃、仙鶴草、馬齒莧理血止血，藥后出血停止。二診患兒出血停止，減理血止血藥，加荔枝核、浙貝母、夏枯草以疏肝行氣、化痰散結(jié)。根據(jù)患兒情況結(jié)合檢查回報聯(lián)合亮丙瑞林治療。三診患兒陰道出血第2天，證屬陰虛火旺型，以性早熟基本方化裁滋陰潛陽，以荊芥穗、焦蒲黃、馬齒莧理血止血，服藥3 d出血停止。2020年9月12日就診，患兒乳脹胸悶，情緒、睡眠差，結(jié)合舌脈診為陰虛火旺、肝郁脾虛，予生地黃、女貞子、墨旱蓮、牡丹皮、知母、黃柏滋陰瀉火，柴胡、橘核、當(dāng)歸、浙貝母疏肝養(yǎng)血、化痰散結(jié)。2020年12月22日就診時患兒食欲差，偶煩躁，結(jié)合舌脈，仍辨證為陰虛火旺、肝郁脾虛。在滋陰降火基礎(chǔ)上，予生白術(shù)、山藥健脾補腎益氣，橘核、浙貝母、夏枯草疏肝瀉火化痰散結(jié)。患兒2021年1月17日就診時食欲欠佳，寐差，熱象已明顯減輕，予生地黃、女貞子、墨旱蓮滋腎陰，生白術(shù)、山藥、炒麥芽健脾補腎益氣，橘核、浙貝母化痰散結(jié)，當(dāng)歸、酸棗仁養(yǎng)血安神，服藥后諸癥減輕。

患兒2021年3月27日就診時，復(fù)查子宮附件明顯減小，第二性征發(fā)育減緩，身高增長較前減慢，各項指標(biāo)趨于正常范圍，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及不良作用。劉教授綜合各項指標(biāo)及患兒情況，停用亮丙瑞林，予中藥治療?，F(xiàn)癥：食欲、睡眠、情緒可，偶感乏力。乳房觸之較前變軟。結(jié)合舌脈，屬于脾虛之象。予太子參、茯苓、生白術(shù)、山藥益氣健脾，當(dāng)歸、生地黃補血生津，炒麥芽疏肝、消食，橘核、浙貝母疏肝化痰散結(jié)，甘草調(diào)和諸藥?；純貉锹愿撸瑖诘吞堑椭嬍?，加強運動，定期復(fù)查。

4 討論

目前西醫(yī)多應(yīng)用GnRHa治療性早熟[14]，其臨床療效確切，能調(diào)節(jié)性激素合成及分泌，改善患兒內(nèi)分泌水平，抑制性腺發(fā)育，而不影響骨代謝[15,16]，明顯改善患病女童終身高[17]，但此類藥物存在不良反應(yīng)及不良作用，且部分患兒家長擔(dān)心此類藥物對兒童造成的遠(yuǎn)期影響。多位醫(yī)家應(yīng)用中藥聯(lián)合GnRHa治療此病取得了顯著療效[18,19]，因此此方案不失為一種良好的選擇。

劉教授認(rèn)為在應(yīng)用GnRHa治療此病過程中，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)檢查指標(biāo)，以便及時調(diào)整治療方案，做到安全有效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，IGF-1水平與ICPP女童生長發(fā)育正相關(guān)，對于盡早診斷及治療ICPP意義重大[20]；女童ICPP與維生素D缺乏有關(guān)[21]；作為ICPP女童重要的差異代謝物，皮質(zhì)醇也是ICPP女童的生物標(biāo)志物之一[22]。在應(yīng)用藥物治療減緩第二性征發(fā)育的同時，也要觀測甲狀腺激素情況，以防繼發(fā)甲狀腺疾病[23]。

清代吳鞠通在《溫病條辨·解兒難》曰：“其用藥也，稍呆則滯，稍重則傷，稍不對證則莫知其鄉(xiāng)”。此病屬小兒疑難之證。劉教授臨床治療此病，辨證精準(zhǔn)，組方精當(dāng)，用藥“輕”“靈”，味少力專，本文之性早熟基本方臨床應(yīng)用多年，安全有效。

有學(xué)者統(tǒng)計了近25年性早熟中醫(yī)辨證及用藥，結(jié)果顯示陰虛火旺型、肝郁化火型、痰熱壅盛型分別為4726例、1971例、1018例。其中陰虛火旺型用知母、生地黃、黃柏、牡丹皮比例最高[24]。有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，滋陰降火中藥(生地黃、黃柏、知母、牡丹皮、龍膽草、炙龜甲、玄參等)可降低中樞興奮性氨基酸遞質(zhì)的釋放，促進中樞抑制性氨基酸遞質(zhì)和β-內(nèi)啡肽的釋放，抑制下丘腦合成GnRH，進而影響到下丘腦-垂體-性腺軸，使血清FSH、LH、E2水平降低，縮小增大的乳房和子宮[25,26]。

性早熟不僅要“治已病”，更應(yīng)重視“治未病”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式已轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會醫(yī)學(xué)模式，應(yīng)該重視情志、生活及社會環(huán)境對兒童性早熟的影響。要注重兒童體育運動、健康飲食、按時入睡，對孩子進行心理疏導(dǎo)，從而達(dá)到保護兒童身心健康的雙重目的，以防止性早熟的發(fā)生[27]。