妊娠中期孕婦血清游離β-人絨毛膜促性腺激素與前置胎盤合并胎盤植入的關(guān)聯(lián)性*

蘇春龍 王鳳鴿 朱梁喜 張凡勇△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272013;2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029)

前置胎盤是一種嚴(yán)重的妊娠期合并癥,若產(chǎn)婦有剖宮產(chǎn)史且此次妊娠合并前置胎盤，稱之為兇險性前置胎盤。兇險性前置胎盤胎盤附著于子宮瘢痕處，子宮血管怒張，常合并胎盤植入，這是由于子宮下端的蛻膜發(fā)育不良導(dǎo)致絨毛膜進(jìn)入到子宮肌層，此時胎盤順前次剖宮產(chǎn)瘢痕處植入，最后容易穿透子宮，胎盤植入常常會使胎盤剝離不全從而發(fā)生產(chǎn)后大出血，輸血、甚至產(chǎn)婦死亡。術(shù)中容易發(fā)生致命性大出血，平均出血量達(dá)3000～5000ml，其中約90%患者術(shù)中出血超過3000ml，孕產(chǎn)婦死亡率高達(dá)7%以上[1]，在過去的20年里，胎盤植入的發(fā)生率增加了約13倍[2]。胎盤植入與完全性前置胎盤有關(guān)，是一種嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，可導(dǎo)致孕婦大出血、休克、繼發(fā)性感染，甚至死亡，當(dāng)今孕婦胎盤植入的死亡率任高達(dá)6%～7%，超過40%的病例需要大量輸血[1,3]。胎盤植入可能與血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)有關(guān)。在妊娠早期，HCG是促進(jìn)胎盤增殖和維持和保護(hù)妊娠的主要激素，在妊娠中期常被用來評估21三體的風(fēng)險[4-5]。妊娠早期free-β-HCG水平的增加與任何不良產(chǎn)科結(jié)局無關(guān)，但free-β-HCG水平的升高(超過2～4個月)往往會導(dǎo)致不良產(chǎn)科結(jié)局，包括胎兒宮內(nèi)死亡、胎盤早剝、宮內(nèi)生長受限、子癇前期、和早產(chǎn)[5-11]。鑒于胎盤植入的發(fā)生率不斷增加，后果嚴(yán)重，早期診斷胎盤植入并采取相應(yīng)措施，對于保證妊娠順利進(jìn)行，提高母嬰預(yù)后質(zhì)量具有重要意義。目前診斷胎盤植入最常用的方法是多普勒超聲聯(lián)合磁共振成像。但是在肥胖的孕婦中，尤其是當(dāng)胎盤位于子宮后壁時，診斷往往會有偏差。而且B超假陰性率高，磁共振費(fèi)用昂貴，基層醫(yī)院不能進(jìn)行，成像技術(shù)人員和臨床醫(yī)生對經(jīng)驗(yàn)要求高，準(zhǔn)確性也存在爭議。因此，尋求一種敏感、方便的產(chǎn)前診斷方法迫在眉睫。free-β-HCG具有快速、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、方便等優(yōu)點(diǎn)。本文旨在比較胎盤植入、非粘連性前置胎盤和健康孕婦的中孕期血清free-β-HCG水平，探討free-β-HCG與胎盤植入的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇自2016年4月至2020年7月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院終止妊娠的孕婦，年齡在23～35歲，身體健康，無內(nèi)外科合并癥。均為自然受孕，且臨床資料齊全。分組及納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1)前置胎盤合并胎盤植入組(胎盤植入組)。產(chǎn)前超聲提示為前置胎盤，產(chǎn)后組織學(xué)診斷為胎盤植入的孕婦;2)前置胎盤未合并胎盤植入組。產(chǎn)前超聲提示為前置胎盤，且以剖宮產(chǎn)終止分娩、產(chǎn)后組織學(xué)未診斷為胎盤植入的孕婦;3)對照組。胎盤位置正常、健康、無并發(fā)癥的孕婦，年齡、BMI、分娩孕周與其他兩組相匹配，所有產(chǎn)婦均采用剖宮產(chǎn)，以規(guī)范胎盤取樣，避免可能影響結(jié)果的因素。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:1)分娩或臨床資料缺失的孕婦;2)雙胎或多胎妊娠;3)流產(chǎn)、死產(chǎn);4) HCG數(shù)據(jù)異常值;5)既往子宮或?qū)m頸手術(shù)史;6)此次妊娠采取輔助生殖技術(shù);7)合并甲狀腺功能障礙、癲癇、高血壓、糖尿病、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等內(nèi)外科并發(fā)癥。本研究經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

本院所有孕婦由專業(yè)護(hù)士測量身高、體重。以上指標(biāo)均在脫鞋、空腹?fàn)顟B(tài)下測得。對所有納入研究的孕婦，根據(jù)其醫(yī)生的要求，在孕14～17+6周抽取血液，在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室將血液離心取其血清，采用酶聯(lián)免疫法，中孕篩查試劑得到β-HCG值，并將其轉(zhuǎn)化為中位數(shù)倍數(shù)(MOM)表示，MOM指某個測試濃度除以某分析物的正常中間濃度，我們通過病歷信息系統(tǒng)中檢索產(chǎn)婦的人口學(xué)、產(chǎn)前檢查表、本院血清學(xué)檢查結(jié)果表，電子住院病歷獲取病人資料、妊娠結(jié)局等信息?；仡櫺苑治鲅芯繉ο蟮呐R床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦基線特征

本研究共納入504名妊娠婦女(105名兇險性前置胎盤合并胎盤植入患者，122名兇險性前置胎盤未合并胎盤植入患者，277名年齡、胎齡和BMI匹配的健康患者，沒有任何妊娠并發(fā)癥作為對照)。3組孕婦年齡、BMI、采血時孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胎盤植入組剖宮產(chǎn)史明顯高于對照組以及前置胎盤組，而前置胎盤則是由于胎盤位置低引發(fā)的妊娠合并癥，與剖宮產(chǎn)并無直接關(guān)聯(lián)。胎盤植入組的胎兒出生孕周及新生兒體重均顯著低于對照組和前置胎盤組。可能與前置胎盤以及胎盤植入較易提前終止妊娠有關(guān)。見表1。

表1 受試者基線特征

2.2 胎盤植入與free-β-HCG的關(guān)系

所有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)通過多元線性回歸分析進(jìn)一步評估，見表2，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，產(chǎn)婦年齡、BMI、生育史、流產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史以及采血孕周與free-β-HCG值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用logistic回歸分析進(jìn)一步評估free-β-HCG(表3)，分析顯示，free-β-HCG水平升高與胎盤植入呈正相關(guān)聯(lián)，free-β-HCG MoM值每升高1個單位，胎盤植入的發(fā)病率將提升50.8%，而free-β-HCG MoM值水平與前置胎盤無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此free-β-HCG 和胎盤植入具有正關(guān)聯(lián)，且與產(chǎn)婦年齡、BMI、生育史、剖宮產(chǎn)史、流產(chǎn)史及采血孕周均無關(guān)系。

表2 不同變量的free-β-HCG MoM值關(guān)聯(lián)性分析

表3 不同模型中free-β-HCG MoM值與胎盤植入的關(guān)系

3 討論

本文結(jié)果顯示，血清free-β-HCG水平升高與胎盤植入有關(guān)聯(lián)，與前置胎盤無關(guān)。由于近幾十年來剖宮產(chǎn)率的增加，胎盤植入曾經(jīng)是一種罕見的情況，現(xiàn)在已經(jīng)成為越來越常見的妊娠并發(fā)癥。如今剖宮產(chǎn)指征逐漸擴(kuò)大，胎盤植入的發(fā)生率有可能繼續(xù)增加。胎盤植入的女性中，產(chǎn)后出血的發(fā)生率高達(dá)60%，有胎盤植入的患者在取出胎盤后，90%的患者失血超過3000mL，死亡率高達(dá)6%～7%[12]。Shellhaas前瞻性研究顯示：在39,244例的剖宮產(chǎn)婦女中有186例行剖宮產(chǎn)子宮切除術(shù)，最常見的指征是胎盤植入(38%)，據(jù)統(tǒng)計(jì)合并胎盤植入的婦女有71%需要行子宮切除術(shù)[13]。盡管危險因素和并發(fā)癥已經(jīng)明確，但子宮肌層過度穿透的發(fā)病機(jī)制仍然知之甚少。產(chǎn)前診斷是胎盤植入患者診斷、治療和預(yù)后的關(guān)鍵因素。需要一種快速、方便、準(zhǔn)確的檢測方法，為胎盤植入患者提供明確的診斷、治療和預(yù)后。血清學(xué)分析通常用于評估妊娠中期的風(fēng)險。用于產(chǎn)前篩查的血清標(biāo)志物水平異常與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，主要可能與胎盤功能障礙有關(guān)[14]。目前，胎盤植入的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。胎盤植入與早期異常的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤有關(guān)，提出的假說包括蛻膜發(fā)育不良、滋養(yǎng)細(xì)胞過度浸潤或兩者兼有[15-16]。

胎盤缺氧可引起胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌大量HCG，能促進(jìn)妊娠期間子宮血管生成[17]， HCG/LH受體基因通過子宮螺旋動脈表達(dá)，使得HCG作用于子宮螺旋動脈促進(jìn)血管生成，從而在妊娠期間保證胎盤有足夠的血液供應(yīng)或營養(yǎng)[18-20]，HCG還能促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞向合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞的融合分化，此外，高糖基化HCG是一種糖基化的HCG變體，由囊外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞在妊娠早期產(chǎn)生[4]， Kovalevskaya等[21]分析表明，高糖基化HCG是妊娠失敗的標(biāo)志，是細(xì)胞滋養(yǎng)層侵襲、胎盤植入和絨毛膜癌侵襲的侵襲信號。高糖基化HCG作用于細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞生長和侵襲。大量研究表明，β-HCG不僅能刺激惡性細(xì)胞的生長[22-23]而且在葡萄胎、絨毛膜癌等滋養(yǎng)層疾病中發(fā)揮重要作用，許多研究表明胎盤植入與滋養(yǎng)層疾病在浸潤機(jī)制上有相似之處。高糖基化HCG與free-β-HCG的功能可能相似，均通過拮抗TGF β受體阻斷細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞生長、侵襲和惡性轉(zhuǎn)化[4]。高糖基化的絨毛膜促性腺激素的減少經(jīng)常導(dǎo)致胎盤絨毛植入，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。這些研究與我們的研究是一致的，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)胎盤植入的孕婦血清中free-β-HCG的水平顯著升高，提示free-β-HCG水平與胎盤植入可能呈關(guān)聯(lián)性，可能與胎滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲有關(guān)。因此，在風(fēng)險評估中考慮血清中free-β-HCG可以更好地識別胎盤植入的風(fēng)險患者，使他們能夠得到密切和仔細(xì)的監(jiān)測和治療。本研究結(jié)果顯示，妊娠中期血清free-β-HCG水平升高與胎盤植入呈正相關(guān)聯(lián)，提示妊娠中期血清free-β-HCG在鑒別高危胎盤著床妊娠中具有潛在的作用。產(chǎn)前診斷是胎盤植入患者診斷、治療和預(yù)后的關(guān)鍵因素。我們的研究結(jié)果鼓勵進(jìn)一步研究多普勒超聲結(jié)合free-β-HCG和其他可能的生化標(biāo)志物，使孕婦能在最早診斷出胎盤的發(fā)育風(fēng)險。

然而，本研究有一定的局限性。首先，本研究的孕婦主要來自中國山東省，為單中心研究。我們的研究結(jié)果是否可以推廣到其他地區(qū)還有待證實(shí)。第二，我們的患者數(shù)量有限，這可能會導(dǎo)致選擇偏差。應(yīng)開展大樣本量或多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，為胎盤植入的臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。因此，血清和free-β-HCG水平在胎盤植入中的作用只能被認(rèn)為是現(xiàn)階段的一種假設(shè)。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。