從“脾虛”論治功能性消化不良機(jī)制的研究?

劉嘉彬， 王 靜， 葉振昊， 鐘子劭， 鄭一灃， 黃穗平△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2.廣東省中醫(yī)院，廣州 510120)

FD常表現(xiàn)為餐后飽脹、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感等癥狀[1]，羅馬Ⅳ[2]將其定義為一組臨床綜合征，其診斷需排除能解釋這些癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病。FD全球的發(fā)病率為8%～30%[3]，具有慢性、反復(fù)發(fā)作的發(fā)病特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活及工作，造成較大的個(gè)人、家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。西醫(yī)治療FD以抑酸、促進(jìn)胃動(dòng)力、抗焦慮抑郁等為主[4]，但療效不甚理想。FD的治療新路徑是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，其中中醫(yī)藥治療FD獲得了更多關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為脾虛不運(yùn)，中焦氣機(jī)升降失調(diào)，推動(dòng)無(wú)力，胃失和降與功能性胃腸病的發(fā)生密切相關(guān)，從“脾虛”辨證治療FD療效優(yōu)越[5，6]，干預(yù)靶點(diǎn)多，且已證實(shí)多種中醫(yī)藥具有確切的治療FD的作用[7]，有望成為治療FD的新選擇?；诖耍恼率鲈u(píng)了近年來(lái)從“脾虛”辨證治療FD的研究進(jìn)展，以啟發(fā)今后在現(xiàn)代藥理學(xué)理論及中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下的中醫(yī)藥治療FD的思路。

1 FD的核心中醫(yī)病機(jī)是“脾虛”

中醫(yī)理論認(rèn)為，脾胃為后天之本，氣機(jī)升降之樞紐，胃主受納，脾主升清。脾胃病大家李杲有云：“脾胃內(nèi)傷，百病由生”。脾胃虛損，脾不升清，機(jī)體不得滋養(yǎng)，胃不降濁，糟粕不得下傳，引發(fā)多種消化系統(tǒng)疾病。FD是以上消化道運(yùn)動(dòng)功能異常為主要表現(xiàn)的消化系統(tǒng)疾病[8]，臨床表現(xiàn)符合脾虛證候的特點(diǎn)。黃穗平認(rèn)為[5]，F(xiàn)D的核心病機(jī)為脾虛氣滯，脾虛為本，氣滯為標(biāo)，脾虛不運(yùn)，中焦氣機(jī)升降失調(diào)，推動(dòng)無(wú)力，胃失和降，致胃排空緩慢發(fā)為本病。唐旭東認(rèn)為[9]，脾虛是FD的發(fā)病基礎(chǔ)，情志不暢是發(fā)病條件，胃氣不降是引發(fā)癥狀的原因。張聲生認(rèn)為[10]，F(xiàn)D的病機(jī)為脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)力，濕濁內(nèi)停，屬本虛標(biāo)實(shí)。FD的中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)[6]也提出，脾虛氣滯、胃失和降為FD基本病機(jī)，貫穿于疾病的始終，可見(jiàn)“脾虛”是FD的核心中醫(yī)病機(jī)。

2 FD的主要中醫(yī)證型是“脾虛”

近現(xiàn)代多項(xiàng)高質(zhì)量研究表明，F(xiàn)D的主要中醫(yī)證型是“脾虛”。張聲生[11]首用辨證法對(duì)565例FD患者進(jìn)行證候分析發(fā)現(xiàn)，與脾虛有關(guān)的證型(包括脾虛氣滯、脾胃虛弱及脾胃虛寒)占比63.6%。胡學(xué)軍[12]對(duì)廣州地區(qū)326例FD患者的證型分布進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中脾虛氣滯136例，頻次最高占比41.71%。田亞欣[13]檢索了1995～2015年期間中藥治療FD的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道共計(jì)4055篇，嚴(yán)格篩選后納入593篇，發(fā)現(xiàn)茯苓-白術(shù)、黨參-茯苓等健脾藥對(duì)聯(lián)用頻率最高，分別為50.59%、32.38%，由此可見(jiàn)FD的主要證型是“脾虛”。

3 中醫(yī)治療FD的基礎(chǔ)研究

3.1 腦-腸軸功能失調(diào)

腦-腸軸(Brain-gut axis)是重要的腦腸雙向通信系統(tǒng)，信號(hào)傳遞的機(jī)制極其復(fù)雜，與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、代謝和腸道微生物有關(guān)[14]。持續(xù)異常的外界刺激信號(hào)經(jīng)感受器接收后上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)并產(chǎn)生應(yīng)答，錯(cuò)誤的應(yīng)答信號(hào)下傳至自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)，致使受ANS支配的胃腸道及其腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)出現(xiàn)功能紊亂，導(dǎo)致胃腸道的運(yùn)動(dòng)、消化和吸收等多種功能障礙[15]。另一方面，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA軸)及其神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)也是腦腸軸的重要組成部分。異常信號(hào)通過(guò)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)上傳至神經(jīng)中樞，進(jìn)而影響胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫以及腸道菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)、免疫屏障受損[16]。以上任意一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，都有可能導(dǎo)致FD的發(fā)生。

3.1.1 交感神經(jīng)調(diào)節(jié)劑失調(diào) 交感神經(jīng)調(diào)節(jié)劑參與CNS的信號(hào)下傳在消化系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。新昕等[17]發(fā)現(xiàn)，電針大鼠的足三里等“健脾”穴位可以下調(diào)(3-氨基丙氧基)胍(3-Aminopropoxy)guanidine的表達(dá)水平(3-Aminopropoxy)guanidine是合成GAPA (N-(3-aminopropoxy)guanidine)的原料，GAPA不足會(huì)抑制胍基丁胺的在大鼠肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。胍基丁胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于腦神經(jīng)元胞質(zhì)、神經(jīng)軸突及消化道黏膜腺上皮細(xì)胞胞質(zhì)，有保護(hù)神經(jīng)元、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抗抑郁的作用[19]。長(zhǎng)期的高表達(dá)水平狀態(tài)導(dǎo)致大腦痛覺(jué)回路增強(qiáng)，內(nèi)臟敏感性增高。FD機(jī)制可能是中樞系統(tǒng)對(duì)外周電刺激信號(hào)的處理異常，(3-Aminopropoxy)guanidine表達(dá)上調(diào)，激活腦外側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)和雙側(cè)額葉腦回部分區(qū)域，下傳至ANS導(dǎo)致ENS功能紊亂。

3.1.2 HPA軸及其神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)失調(diào) HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的樞紐，是應(yīng)激調(diào)控中心，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用[20]。肖靚宜等一系列研究[21，22]發(fā)現(xiàn)，隔藥餅灸“脾俞”“胃俞”后FD大鼠下丘腦組織中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)含量顯著上升，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、腎上腺皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)含量下降。NE抑制下丘腦CRH分泌，5-HT有抑制垂體ACTH釋放的作用，高DA水平抑制腎上腺CORT的分泌[23]。5-HT、DA、NE低水平狀態(tài)導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，進(jìn)而引起神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂。FD的發(fā)病機(jī)制與5-HT、DA、NE等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)下降，與影響HPA軸介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)。

3.1.3 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群是人體中最復(fù)雜的微生物群落，在腦腸聯(lián)系中扮演著重要角色，與機(jī)體的健康密切相關(guān)。Qiu J J[24]發(fā)現(xiàn)，脾虛型FD大鼠的腸道微生物群中Firmicutes(厚壁菌門(mén))、Proteobacteria(變形菌門(mén))、Cyanobacteria(藍(lán)細(xì)菌)相對(duì)豐度增高，Bacteroidetes(擬桿菌門(mén))相對(duì)豐度降低，表明脾虛型FD大鼠腸道菌群發(fā)生了改變。腸道菌群失調(diào)主要通過(guò)以下幾種方式影響腦腸軸：①腸道菌群的代謝物直接刺激內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生胃腸激素；②腸道菌群釋放毒素破壞腸道微生物-免疫屏障；③腸道菌群平衡狀態(tài)被打破，異常信號(hào)負(fù)反饋至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，致ENS功能紊亂。

3.2 胃腸動(dòng)力障礙

3.2.1 Cajal間質(zhì)細(xì)胞功能異常 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)是一類(lèi)具有產(chǎn)生和傳播慢波功能、參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的胃腸道起搏細(xì)胞[25]。潘小麗等[26]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D大鼠胃竇組織c-kit(+)的ICCs較空白組減少(P<0.05)；毫針針刺“后三里”“太沖”并接韓氏穴位神經(jīng)刺激儀，電針組大鼠c-kit(+)的 ICCs較模型組顯著增加(P<0.01)。另一研究[27]發(fā)現(xiàn)，電針“足三里”可以調(diào)控AMPK/ULK1信號(hào)通路進(jìn)而抑制ICCs自噬。張曉明[28]發(fā)現(xiàn)，電針“后三里”“太沖”可以上調(diào)FD大鼠胃竇組織中SCF、c-kit、Cx43的表達(dá)水平，通過(guò)SCF/c-kit通路調(diào)節(jié)胃腸道中ICCs的增殖、分化。王小娟[29]發(fā)現(xiàn)，舒胃湯可以上調(diào)FD大鼠小腸中原代ICCs中IP3R和RyR表達(dá)，影響ICCs活性。FD的發(fā)病機(jī)制可能是ICCs數(shù)量減少、腸神經(jīng)-ICCs-平滑肌細(xì)胞(ENS-ICCs-SMC)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生和傳輸信息的功能被抑制，通過(guò)縫隙連接下傳至平滑肌細(xì)胞的信號(hào)被阻斷。

3.2.2 細(xì)胞間縫隙減弱 縫隙連接(gap junction，GJ)介導(dǎo)ICCs和胃腸平滑肌細(xì)胞間的電化學(xué)信息交流，其完整性決定了電信號(hào)在細(xì)胞間的傳導(dǎo)。郭璇[30]發(fā)現(xiàn)，舒胃湯可以上調(diào)FD模型大鼠胃腸平滑肌細(xì)胞mTOR mRNA、Cx43 mRNA及蛋白表達(dá)，下調(diào)Beclin-1 mRNA及蛋白表達(dá)。FD的發(fā)病機(jī)制可能是Beclin-1基因(Atg6/Vps30的同源基因)啟動(dòng)，Beclin-1 mRNA及蛋白表達(dá)水平升高，激活溶酶體參與的Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，胃平滑肌細(xì)胞自噬啟動(dòng)，GJ完整性被破壞，Cx43表達(dá)減少，電信號(hào)的傳導(dǎo)被抑制，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞興奮性，影響胃腸收縮活動(dòng)；同時(shí)，生長(zhǎng)基因被抑制，PI3K/Akt/mTOR途徑介導(dǎo)的mTOR信號(hào)的傳輸異常，影響細(xì)胞增殖、分化和血管生成，改變胃、十二指腸通透性。

3.2.3 胃平滑肌的收縮障礙 呂林等[31]利用Power Lab生物信號(hào)采集系統(tǒng)記錄離體大鼠胃體縱行肌和胃竇環(huán)形平滑肌條的收縮活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)脾虛型FD大鼠胃體縱行肌平均振幅、Max振幅、Min振幅、Max-Min振幅降低，平均周期頻率增快; 胃竇環(huán)行肌平均振幅、Max振幅降低，平均周期頻率減慢。脾虛型FD大鼠胃體的平均周期頻率增高，胃竇平均周期頻率降低，前者加快食物從胃體向遠(yuǎn)端傳輸，導(dǎo)致食物在胃竇壅積，后者增加食物在胃竇停留的時(shí)間。FD發(fā)病機(jī)制與胃體、胃竇平滑肌肌條收縮力和收縮周期頻率異常，導(dǎo)致胃動(dòng)力和/或胃內(nèi)食物分布異常有關(guān)[32]。

3.2.4 胃、十二指腸電活動(dòng)異常 胃腸電活動(dòng)直接影響胃腸消化、吸收及蠕動(dòng)功能。毛蘭芳等[33]對(duì)Wistar雄性FD大鼠行電極埋置術(shù)，發(fā)現(xiàn)脾虛型FD大鼠胃竇慢波振幅(slow wave amplitude，SA)、慢波頻率(slow wave fruqeuncy，SF)、快波振幅(spike amplitude，SPA)、快波發(fā)生率(spike amplitude/slow wave numratio，SSWR)降低，十二指腸SA、SPA、SSWR降低，胃竇及十二指腸移行性運(yùn)動(dòng)綜合波(migrating motor complex，MMC)Ⅲ相活動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度明顯減弱，提示FD發(fā)病機(jī)制與胃腸電節(jié)律及消化間期MMC Ⅲ相減弱，導(dǎo)致胃的收縮以及小腸的分節(jié)運(yùn)動(dòng)異常有關(guān)。

3.2.5 線粒體功能減弱 色素C氧化酶(cytochrome c oxidase，COX)是一類(lèi)線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物，位于線粒體內(nèi)膜，發(fā)生氧化還原反應(yīng)時(shí)會(huì)結(jié)合4個(gè)質(zhì)子，這4個(gè)質(zhì)子轉(zhuǎn)移到膜外側(cè)產(chǎn)生質(zhì)子梯度，建立電化學(xué)勢(shì)能，ATP合成酶可以利于該電化學(xué)勢(shì)能合成ATP，發(fā)揮線粒體動(dòng)力功能[34]。COX Ⅳ和COX VA由細(xì)胞核基因編碼，指導(dǎo)COX的正確裝配。呂林采用免疫組化、Western-blot和RT-PCR的方法進(jìn)行了一系列研究[35，36]，發(fā)現(xiàn)脾虛型FD大鼠肝臟組織中COX Ⅳ mRNA，胃竇組織中COX VA蛋白表達(dá)量降低。脾虛1號(hào)方干預(yù)后大鼠肝臟組織中COX Ⅳ蛋白和mRNA表達(dá)量升高，胃竇組織中COX VA蛋白的表達(dá)量升高，表明FD發(fā)病機(jī)制與COX及其亞基表達(dá)減少導(dǎo)致線粒體動(dòng)力功能障礙有關(guān)。

3.3 十二指腸黏膜屏障受損

前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)與EP1及EP4配體受體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量升高，激活PKA，調(diào)節(jié)緊密連接蛋白裝配以及上皮細(xì)胞旁通路的開(kāi)放，加強(qiáng)十二指腸黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接，對(duì)上皮細(xì)胞屏障功能的正常發(fā)揮起著重要作用。趙魯卿的研究[37]發(fā)現(xiàn)，健脾理氣方可以上調(diào)脾虛型FD大鼠十二指腸PGE2、EP4和cAMP表達(dá)水平，抑制肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)表達(dá)，提示PGE2-EP4-cAMP/PKA信號(hào)通路及MLCK表達(dá)水平介導(dǎo)的十二指腸黏膜屏障受損，可能是FD的發(fā)病機(jī)制之一。

3.4 內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性表現(xiàn)為對(duì)刺激敏感性增強(qiáng)和/或疼痛閾值下降，導(dǎo)致內(nèi)臟痛脹不適出現(xiàn)[8]。李培彩[38]用碘乙酰胺灌胃聯(lián)合夾尾刺激的方法造模FD大鼠，發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃擴(kuò)張刺激時(shí)腹部撤退反射(abdominal withdrawal reflex，AWR)評(píng)分及頸斜方肌肌電(electro-myography，EMG)升高，胃順應(yīng)性下降。中藥提取物枳實(shí)總黃酮苷可以下調(diào)FD大鼠AWR評(píng)分及頸斜方肌EMG，提高胃順應(yīng)性，提示枳實(shí)總黃酮苷可以改善FD模型大鼠內(nèi)臟高敏感及胃順應(yīng)性，表明FD的發(fā)病機(jī)制與胃、十二指腸高敏感性相關(guān)。

4 中醫(yī)治療FD的臨床研究

日本學(xué)者Suzuki H等[39]開(kāi)展了1項(xiàng)多中心、大規(guī)模、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照和平行對(duì)照評(píng)價(jià)加味六君子湯治療FD的療效和安全性研究，結(jié)果表明治療第8周時(shí)加味六君子湯治療組整體評(píng)估患者改善率(33.6%)高于安慰劑組(23.8%)。STW 5/Iberogast(一類(lèi)含甘草等9味中藥組成的復(fù)方制劑提取物)有促進(jìn)胃動(dòng)力、改善胃痙攣和降低胃腸道超敏反應(yīng)的作用[40，41]。且多項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照及雙盲臨床試驗(yàn)[42，43]也證實(shí)，STW 5/Iberogast可以明顯改善FD患者癥狀。

FD患者中40%以上人群存在胃排空異常，目前認(rèn)為胃腸運(yùn)動(dòng)力障礙是FD最主要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。近期多項(xiàng)研究[44-46]表明，從“脾虛”論治功能性消化不良可明顯促進(jìn)胃、十二指腸動(dòng)力，改善FD患者的癥狀。王靜等[47]采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，對(duì)脾虛氣滯型FD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其血清Ghrelin表達(dá)明顯低于健康組(P<0.01)。奚錦要[48]采用香砂六君子湯聯(lián)合針刺治療脾虛型FD患者，發(fā)現(xiàn)從“脾虛”論治FD可以上調(diào)MOT表達(dá)，下調(diào)GAS表達(dá)。胃分泌的Ghrelin、十二指腸分泌的MOT減少，胃腸道蠕動(dòng)減弱出現(xiàn)胃排空延遲；G細(xì)胞分泌的GAS增多，促進(jìn)胃體和胃竇的收縮，增加幽門(mén)括約肌的張力，食物難以通過(guò)幽門(mén)口，延緩胃的排空。

5 結(jié)語(yǔ)

從“脾虛”論治FD療效確切[7,39-41]，中醫(yī)藥治療FD的機(jī)制涉及多個(gè)生理病理環(huán)節(jié)[7]。中醫(yī)藥治療FD的基礎(chǔ)研究成果的不斷豐富，為臨床提供了越來(lái)越多的選擇；中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，也將為基礎(chǔ)研究提供新的思路和方向，表明中醫(yī)藥治療FD具有巨大的前景。基于現(xiàn)代藥理學(xué)理論的基礎(chǔ)研究和基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論的臨床研究有機(jī)結(jié)合，將是未來(lái)中醫(yī)藥治療FD的研究方向：①基于中醫(yī)辨證論治FD的臨床經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展中醫(yī)藥的篩選及藥理機(jī)制的研究，促進(jìn)新藥的研發(fā)；②基于實(shí)驗(yàn)室的研究成果，結(jié)合臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療FD的經(jīng)驗(yàn)，積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)，推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果向臨床轉(zhuǎn)化；③在篩選具有治療FD活性的中藥/中藥復(fù)方或其有效成分的同時(shí)，積極開(kāi)展基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下的治療FD中醫(yī)特色療法的研究，開(kāi)發(fā)出療效確切、安全、穩(wěn)定的中醫(yī)藥療法，為FD的治療提供更好的選擇。