全身免疫炎癥指數(shù)與腦血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

陳夢婷 李曉暉

腦血管疾病是全球范圍內(nèi)危及人類生命健康的主要?dú)⑹?，有較高的發(fā)病率，同時(shí)也是引起殘疾及死亡的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)30%～50%的腦卒中患者失去自主生活能力[1]。通過研究腦血管疾病的診治策略，找到特異性、敏感性高的預(yù)測指標(biāo)，針對病理生理機(jī)制采取相應(yīng)的治療措施，是當(dāng)前國內(nèi)外亟須解決的重要問題。多種機(jī)制參與腦血管病的發(fā)生，其中炎癥機(jī)制發(fā)揮著重要作用，免疫炎癥反應(yīng)與腦血管疾病相輔相成，引起了神經(jīng)系統(tǒng)和人體免疫的復(fù)雜改變，貫穿疾病發(fā)生與發(fā)展的全過程[2]。既往大量研究證實(shí)免疫炎癥反應(yīng)與多種腦血管病相關(guān)，人體的免疫炎癥一方面可促進(jìn)疾病進(jìn)展，另一方面通過增加相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致預(yù)后不良[3,4]。各種炎癥細(xì)胞、炎癥因子單獨(dú)或者聯(lián)合指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(NLR)[5]、血小板與淋巴細(xì)胞之比(PLR)[6]和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞之比(LMR)[7]作為潛在新型免疫炎癥標(biāo)志物，已被證明不僅參與腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，而且與預(yù)后密切相關(guān)。最新的研究表明，全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII) 是外周血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)的綜合性指標(biāo)，可以更全面地反映局部免疫和全身炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)[8]。Jin等[9]進(jìn)行了大樣本、觀察性研究，對85154例受試者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪，其中4262例患者發(fā)生了卒中事件(出血性腦卒中、缺血性腦卒中)，7225例患者出現(xiàn)死亡，收集相關(guān)資料，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示SII升高與腦卒中和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。這為探究SII與腦血管疾病的關(guān)系提供了新思考，因其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，越來越受臨床工作者的關(guān)注，現(xiàn)就近年來SII在腦血管疾病(如腦梗死、腦出血、靜脈竇血栓形成、顱內(nèi)動脈瘤等)中的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1. SII的概念、計(jì)算方法和意義

全身免疫炎癥指數(shù)(SII)是綜合外周血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的一種新的免疫炎癥標(biāo)記物，最早是由Hu等[10]在預(yù)測肝細(xì)胞癌(HCC)手術(shù)患者預(yù)后的研究中開發(fā)而來，而后更多的研究證實(shí)其在直腸癌、非小細(xì)胞性肺癌、胰腺癌、胃癌等多種腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后有評估價(jià)值[11～14]。計(jì)算方法具體如下：SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)×血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。SII綜合了多種炎性細(xì)胞的共同作用來評估疾病炎癥水平，進(jìn)一步從病理生理機(jī)制上闡明疾病變化，被認(rèn)為是反映全身免疫炎癥狀態(tài)及預(yù)后的有效指標(biāo)[15]。SII簡單易獲得且有較低的成本效益，因此逐漸被應(yīng)用于臨床研究。SII水平升高往往提示不良預(yù)后[16]。這為腦血管疾病的診治以及遠(yuǎn)期預(yù)后有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

2. SII與腦血管疾病

2.1 SII與急性缺血性卒中 急性缺血性卒中發(fā)生即刻其最主要的病理變化就是病灶局部的免疫炎癥改變，腦組織缺血缺氧后立即發(fā)生炎癥瀑布反應(yīng)，氧化應(yīng)激、血腦屏障(BBB)破壞、血管內(nèi)皮受損繼發(fā)血小板聚集，加之血流動力學(xué)異常，促進(jìn)血栓形成[17]。中性粒細(xì)胞在缺血性腦卒中中起核心作用，炎癥反應(yīng)初期可快速趨化進(jìn)入梗死區(qū)域，并促進(jìn)活性氧的生成及炎性介質(zhì)的釋放，加劇了BBB破壞和腦組織的損傷[18,19]。幾項(xiàng)研究報(bào)道，不同種類的T淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中扮演不同角色，主要在各種炎癥細(xì)胞及炎癥因子中起調(diào)理作用，促進(jìn)損傷修復(fù)[20,21]。血小板的活化與缺血性卒中關(guān)系密切，活化的血小板會引發(fā)免疫細(xì)胞趨化性的炎癥介質(zhì)釋放以及凝血因子吸附，促使血小板血栓的產(chǎn)生與延長[22]。Xu等[23]對13929名受試者進(jìn)行了長達(dá)約8年的前瞻性研究，在多變量Cox回歸分析中，較高水平的SII與總卒中風(fēng)險(xiǎn)及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，根據(jù)基線資料計(jì)算出SII四分位數(shù)，其中SII四分位數(shù)最高的受試者(≥436.8)表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞、血小板增多，淋巴細(xì)胞減少，說明了這三種免疫細(xì)胞相互作用促發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)與腦血管疾病發(fā)生關(guān)系緊密。

2.1.1 SII與缺血性卒中病情嚴(yán)重程度的關(guān)系：美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表(NIHSS)評分廣泛用于腦卒中病情嚴(yán)重程度的評估，具有一定的主觀性。Hou等[24]回顧性納入了362例急性腦梗死患者和健康者進(jìn)行對照試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)血液學(xué)指標(biāo)，計(jì)算出SII數(shù)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組SII水平高于健康對照組，SII是腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因素，高水平SII患者NIHSS評分也相應(yīng)增加。除此之外，也有學(xué)者對接受靜脈溶栓(IVT)治療的腦梗死患者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究[25]，將216例溶栓患者作為AIS組，875例健康者作為對照組，比較兩組SII水平，AIS組的SII水平高于對照組，進(jìn)行受試者工作特征(ROC)曲線分析，SII的最佳截止值為545.14×109/L，SII>545.14×109/L的患者具有更高的NIHSS評分，SII與入院時(shí)卒中的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(rs=0.305，P<0.001)?？梢娫诩毙匀毖阅X卒中發(fā)病早期炎癥已經(jīng)參與其中，SII值越高，炎癥反應(yīng)越激烈，往往有較重的神經(jīng)功能缺損癥狀。

2.1.2 SII與缺血性卒中并發(fā)癥及預(yù)后：SII不僅與缺血性卒中入院時(shí)病情嚴(yán)重程度相關(guān)，而且對其預(yù)后有很好的預(yù)測作用。Chu[26]等的一項(xiàng)回顧性研究納入了發(fā)病4天內(nèi)入院的缺血性腦卒中患者，共2543例，將其為三組：A組，包括161名tPA治療的患者；B組，包括415名符合tPA治療條件的患者；C組，包括所有入組的患者，比較三組SII水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院后首次SII水平與發(fā)病至急診室時(shí)間、NIHSS評分和出院改良Rankin量表評分呈正相關(guān),在B組中，高水平的SII與院內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率和短期預(yù)后不良關(guān)系最為顯著。卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是腦卒中比較常見的并發(fā)癥之一，盡管護(hù)理水平不斷提高，但仍導(dǎo)致較高的發(fā)病率、死亡率，明顯增加了住院時(shí)間和住院費(fèi)用[27]。有一些學(xué)者[28]研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者入院時(shí)的SII值與住院期間發(fā)生SAP以及不良預(yù)后顯著相關(guān)，腦卒中患者SAP的發(fā)生可能是SII和神經(jīng)功能惡化之間的“橋梁”。眾所周知，中風(fēng)不僅會導(dǎo)致身體殘疾，還會引起其他非運(yùn)動癥狀并發(fā)癥，如認(rèn)知障礙、精神障礙等，很大程度上影響了患者肢體功能康復(fù)，降低了生活質(zhì)量，導(dǎo)致預(yù)后不佳[29]。Hu等[30]對432例缺血性腦卒中患者進(jìn)行1個(gè)月隨訪，并進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表評分，評分>7分的患者被診斷為卒中后抑郁(PSD)，經(jīng)過logistic分析，SII值(>547.30)與PSD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(OR=2.181，95%CI 1.274～3.732，P=0.004)，入院時(shí)SII水平越高，患PSD的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。

綜上所述，SII作為一種新型的免疫炎癥指標(biāo)，對于急性缺血性腦卒中的診斷、治療及預(yù)后的判斷有很大的潛在價(jià)值，值得推廣及應(yīng)用。

2.2 SII與腦出血 腦出血(ICH)占所有卒中類型的五分之一，具有較高的死亡率和致殘率[31]。宿主免疫炎癥反應(yīng)在ICH后繼發(fā)性腦損傷中起核心作用，可使腦水腫加重、血腫擴(kuò)散、顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化[32]。目前關(guān)于SII與腦出血之間的關(guān)系缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，且主要圍繞SII與ICH預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探討。Gabriela等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)研究共錄入239例腦出血患者作為研究對象，記錄出院時(shí)的(mRS)評分評估預(yù)后情況，通過對比不良預(yù)后(mRS 4～6)組與良好預(yù)后組(mRS 0～3)之間的臨床特征，發(fā)現(xiàn)兩組SII差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且SII等于0.73為判斷腦出血預(yù)后不良的最佳截值點(diǎn)，預(yù)測結(jié)果的敏感性為95%，特異性為71%。同樣，Li等[34]的一項(xiàng)研究收集了291例以腦出血入院的患者，動態(tài)觀察SII變化，發(fā)現(xiàn)尤其是第1天的SII與ICH患者的90天神經(jīng)功能顯著相關(guān)。目前臨床上主要通過影像學(xué)評估腦出血患者病情，如果能找到一種特異性、敏感性較強(qiáng)的血液學(xué)預(yù)測指標(biāo)，很大程度上減少了搬運(yùn)次數(shù)及再出血可能，使患者受益。因此從經(jīng)濟(jì)、獲益方面來講，SII對于腦出血預(yù)后的臨床價(jià)值是值得肯定的。

2.3 SII與顱內(nèi)靜脈竇血栓 顱內(nèi)靜脈竇血栓(CVST)是神經(jīng)系統(tǒng)中并不常見的腦血管疾病，以兒童以及青年人多見，尤其是55歲以下的女性，CVT的發(fā)病率在逐年升高，每年約每10萬人中就有1.32人患病，相比之下，男性、年齡較大者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[35]。與缺血性腦卒中不同，CVT發(fā)病形式多樣，常隱匿性起病，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，不容易被快速識別，造成漏診及誤診。近年來隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，CVT的診斷率逐漸上升[36]。研究表明，血管內(nèi)皮受損、炎癥反應(yīng)、高凝血機(jī)制在CVST發(fā)生發(fā)展中起到重要的促進(jìn)作用[37]。最近多項(xiàng)研究探討了免疫炎癥和炎癥生物標(biāo)志物在顱內(nèi)靜脈竇血栓中的作用，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比(PLR)、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值(MHR)和全身免疫炎癥指數(shù)(SII)是反應(yīng)全身炎癥狀態(tài)的方便且較為穩(wěn)定的參考指標(biāo)，被認(rèn)為與CVST患者的預(yù)后密切相關(guān)[38,39]。Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)CVT患者的炎癥指標(biāo)水平較高，有助于早期診斷CVT，而且SII與CVT的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果的靈敏度為84.4%，特異性為75%。另外，在一項(xiàng)國內(nèi)學(xué)者的回顧性研究[41]中收集了270例CVST患者，應(yīng)用改良的蘭金量表(mRS)評估患者的功能結(jié)局，同時(shí)觀察患者總生存時(shí)間，共隨訪時(shí)22個(gè)月，進(jìn)行Cox回歸分析顯示SII是CVST死亡的預(yù)測因子，SII較高的患者生存率較低(P=0.003)。SII的AUC為0.792(95%CI 0.695～0.888，P=0.040)，靈敏度為69.6%，特異性為80.1%。免疫炎癥在CVST中的作用尚缺乏更深層次的研究，根據(jù)相關(guān)學(xué)者的研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)SII在預(yù)測CVST病情及死亡率方面是很好的參考指標(biāo)，這將為臨床診療提供幫助。

2.4 SII與顱內(nèi)動脈瘤 顱內(nèi)動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)為顱內(nèi)動脈的異常瘤樣突起，在內(nèi)外環(huán)境的作用下可發(fā)生破裂，IA破裂后可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，既蛛網(wǎng)膜下腔出血，具有極高的致殘率和致死率[42]。與其他腦血管疾病類似，免疫炎癥已成為顱內(nèi)動脈瘤病理生理形成過程的重要組成部分。已知IA的病理特征為血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥瀑布反應(yīng)和血管平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解引起動脈壁完整性破壞，導(dǎo)致了動脈瘤形成、發(fā)展以及最終破裂[43]。滲透到IA病變部位的多種炎性細(xì)胞(如中心粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)被認(rèn)為與IA破裂風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[44]。其中，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥活性物質(zhì)如MPO、MMP-9可促使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)層彈力膜遭受攻擊，由此推動動脈管壁擴(kuò)張，引發(fā)動脈瘤形成與破裂[45]。目前對于IA的發(fā)展和破裂的機(jī)制仍缺乏更深入的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。Miyata等[46]研究者發(fā)現(xiàn)在破裂的IA血管壁中浸潤的T淋巴細(xì)胞數(shù)量要多于未破裂的IA，表明T細(xì)胞與參與IA的破裂。多個(gè)研究也證實(shí)了炎性反應(yīng)與動脈瘤的產(chǎn)生與破裂密切相關(guān)[47,48]，但主要集中在對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)預(yù)后方面的觀察。Yun等[49]研究者共同納入680名aSAH患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果提示SII水平升高可能是aSAH預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，統(tǒng)計(jì)分析后得出SII指數(shù)的最佳臨界值為960×109/L(95%CI 0.638～0.765，P=0.040)，靈敏度為63.8%，特異性為76.5%。關(guān)于SII與IA破裂風(fēng)險(xiǎn)是否相關(guān)，尚缺乏大規(guī)模前瞻性研究，但SII對于已破裂的顱內(nèi)動脈瘤預(yù)后來說可能是個(gè)有用的預(yù)測指標(biāo)。無論動脈瘤的性質(zhì)如何，免疫炎癥參與動脈瘤形成的微環(huán)境這個(gè)病理特征，決定了IA患者的臨床預(yù)后，而血液學(xué)指標(biāo)對于其預(yù)后的判斷價(jià)值有限，有望采取免疫相關(guān)治療，保護(hù)IA局部微環(huán)境，對預(yù)防IA形成和破裂有重要意義。

3.總結(jié)與展望

腦血管疾病是阻礙人類健康發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題，從疾病本質(zhì)上探索其病理生理機(jī)制以及預(yù)測影響預(yù)后可能的因素，采取行之有效的治療方法是當(dāng)下醫(yī)療發(fā)展要務(wù)。局部及全身的免疫炎癥與腦梗死、腦出血、靜脈竇血栓形成、顱內(nèi)動脈瘤等多種腦血管病的發(fā)生、發(fā)展及臨床預(yù)后相關(guān)。SII作為一種穩(wěn)定易獲取的新型生物學(xué)標(biāo)志物，已經(jīng)引起了國內(nèi)外研究者的關(guān)注與重視，但仍需要大樣本、高質(zhì)量研究來確定SII在腦血管疾病中的應(yīng)用價(jià)值，其特異性和敏感性有待于進(jìn)一步證實(shí)。未來需要對中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的數(shù)值進(jìn)行動態(tài)檢測，探討不同時(shí)間點(diǎn)SII水平的變化對于腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的判斷價(jià)值。