糖尿病腎病中西醫(yī)治療進展

王瑩，周靜威，王珍，楊迎霞，王耀獻

過去十年，中國一直是全世界糖尿病患者人數(shù)最多的國家，且發(fā)病率仍在上升中［1-2］。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的白蛋白尿和/或估算腎小球濾過率（eGFR）低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1［3-5］，是世界范圍內(nèi)CKD 和終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的首要病因［6］。在中國等發(fā)展中國家，腎小球腎炎一直是造成腎衰竭的主要原因；然而近期的研究顯示，自2011 年起，由糖尿病導(dǎo)致的CKD 發(fā)病率迅猛增加，超過了高血壓和腎小球腎炎，成為CKD的主要病因［7-8］。

DKD 的發(fā)生、發(fā)展主要受糖尿病病史、血糖、血壓、白蛋白尿等諸多因素影響［9-10］。DKD 的治療主要包括生活方式干預(yù)，血糖、血壓、血脂及白蛋白尿等因素的控制，以及通過健康教育使患者具備自我管理的能力等多項環(huán)節(jié)在內(nèi)的綜合管理措施。最近，國內(nèi)外多個指南與共識相繼頒布［2-5，11-13］，其均對DKD 患者治療和管理的措施進行了更新，并且發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、胰 高血糖素樣肽受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）及二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）等 藥物在降低血糖的同時還表現(xiàn)出一定的心、腎保護作用，為DKD 的治療帶來了更多選擇。與此同時，基于長期臨床實踐的中醫(yī)藥干預(yù)DKD 的理論體系不斷發(fā)展和豐富，大量循證醫(yī)學和基礎(chǔ)研究對中醫(yī)藥干預(yù)DKD 的臨床療效和作用機制進行了廣泛而深入的研究，為中醫(yī)藥干預(yù)DKD 提供了證據(jù)支持。本文對DKD 的綜合治療、中西醫(yī)治療進展及優(yōu)勢進行綜合分析，以期為臨床治療提供參考。

1 DKD 的綜合治療

DKD 為常見的慢性非傳染性疾病，包括生活方式干預(yù)、血糖、血壓、血脂控制等在內(nèi)的綜合管理一直是DKD 治療的基石。多項指南強調(diào)了生活方式干預(yù)（特別是限制鈉攝入）的重要性，以及對血糖、血壓等管理的個體化原則。

1.1 DKD 患者的生活方式干預(yù) 最近的國內(nèi)外指南（共識）［2-3，5，11-13］強調(diào)了生活方式干預(yù)作為一線基礎(chǔ)治療的重要性和個體化原則，具體包括：（1）健康飲食（如地中海飲食和以植物來源為基礎(chǔ)的飲 食［5，14］）；（2）合理的營養(yǎng)物質(zhì)攝入：根據(jù)CKD分期控制蛋白質(zhì)的攝入為0.6～0.8 g·kg-1·d-1，按需要補充α-酮酸；選擇血糖生成指數(shù)較低的食物作為熱量來源；適當補充維生素；低鹽飲食（氯化鈉<5～6 g/d）；（3）合理、規(guī)律、適度的運動及控制體質(zhì)量；（4）戒除所有煙草制品，同時限制飲酒量。

1.2 DKD 患者的血壓控制與管理 嚴格的血壓管理可以減少DKD 患者白蛋白尿的發(fā)生率，延緩腎功能惡化，降低心血管終點事件的發(fā)生風險。關(guān)于血壓的控制目標應(yīng)個體化，各指南針對不同的患者和獲益對血壓的靶標略有不同（收縮壓控制在120～140 mm Hg［11，15-16］），各指南均推薦糖尿病伴高血壓或白蛋白尿的患者，在無禁忌證的情況下首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI/angiotensinogen receptor blocker，ARB）類藥物，并使用至可耐受的最高批準使用劑量，同時監(jiān)測血鉀和血肌酐水平；療效不佳時，應(yīng)根據(jù)血壓水平及合并癥情況，聯(lián)合使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoidreceptor antagonist，MRA）、鈣離子通道阻滯劑（calciumchannel blocker，CCB）或利尿劑等其他降壓藥物。對血壓正常、無白蛋白尿且eGFR 正常的患者，ACEI/ARB 不作為一線推薦［11-12］。

1.3 DKD 患者的血糖控制與管理 新近更新的指南［2-3，5，11-13］均強調(diào)了血糖控制目標的個體化和分層管理原則，根據(jù)患者年齡、病程、預(yù)期壽命、CKD分期、并發(fā)癥、對低血糖等不良反應(yīng)的意識和耐受等因素的低（少）至高（多）制定相對嚴格至寬松的血糖控制目標（糖化血紅蛋白6.5%［5］～9.0%［12］）。此外，加強血糖監(jiān)測（如患者自我血糖監(jiān)測和持續(xù)血糖監(jiān)測）有利于更精準的血糖控制和管理。推薦二甲雙胍和SGLT2i 的一線治療方案，但需要評估患者的eGFR 水平［3-4，17-18］；對于血糖仍未達標，或者無法使用此類藥物的患者，推薦加用GLP-1 RAs 類藥物。根據(jù)患者伴發(fā)疾病、腎功能水平、干預(yù)目的（降糖、減重等）、個人偏好（注射用藥、口服）及經(jīng)濟情況，選擇DPP-4i、胰島素、磺脲類（SU）、噻唑烷二酮類（TZD）或α-糖苷酶抑制劑（AGI）進行治療［5］。對于DKD G3b～5 期的患者應(yīng)警惕藥物聯(lián)合使用可能造成的低血糖風險，盡量使用不經(jīng)過腎臟排泄的口服降糖藥物（如那格列奈、利格列汀和TZDs）［17］。胰島素可作為DKD G3b～5 期及妊娠期DKD 患者的首選降糖藥物。

1.4 DKD 患者的血脂調(diào)節(jié) 糾正DKD 患者的脂代謝紊亂有助于降低DKD 患者心血管及腎臟不良事件的發(fā)生和死亡風險。推薦根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風險的高低制定調(diào)脂目標〔低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8～2.6 mmol/L［11-12］〕。應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上選用中等強度的他汀類藥物并根據(jù)療效、患者腎功能水平及耐受情況進行劑量調(diào)整。同時可根據(jù)血脂水平選用貝特類、依折麥布（不推薦單獨使用）等藥物，同時避免他汀類及貝特類藥物在老年、嚴重肝腎功能不全及甲狀腺功能減退等患者中聯(lián)合使用。

1.5 DKD 患者的尿酸控制及其他治療措施 DKD 患者還容易伴發(fā)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），推薦飲食控制和運動為HUA 的首選干預(yù)方案，包括避免高嘌呤飲食、戒酒（啤酒）、運動和控制體質(zhì)量等。若療效不佳，可選擇降尿酸藥物（別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等）治療。前列腺素E1 或前列環(huán)素衍生物、選擇性內(nèi)皮素受體A 拮抗劑、非選擇性磷酸二酯酶抑制劑和維生素D 受體激動劑也被報道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白、減少腎臟復(fù)合終點事件等作用［11］。

積極糾正DKD 患者的合并癥，如水腫、貧血、營養(yǎng)不良、心血管并發(fā)癥、周圍血管病變、周圍神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變等。此外，DKD 患者應(yīng)謹慎使用具有腎毒性的藥物，包括部分抗生素（氨基糖苷類、青霉素類、頭孢菌素類等）、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、對比劑及部分中草藥（馬兜鈴酸、木通等）。

2 新型降血糖藥物的直接腎臟保護作用

SGLT2i 主要通過抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2，阻止鈉和葡萄糖的重新收，從而降低血糖、體質(zhì)量和血壓［19-20］；還可以糾正球管失衡，降低腎小球高濾過狀態(tài)，減輕腎小球硬化和小管間質(zhì)纖維化［21-22］。近年來，多項研究表明其具有降低血糖之外的心、腎保護作用，對臨床腎臟預(yù)后具有顯著的改善作用，特別是可以減少蛋白尿的進展、延緩腎小球濾過率下降、減少因腎損傷而導(dǎo)致的透析和死亡［23-24］。SGLT2i 的使用需要注意以下幾點：（1）初始治療時，eGFR 因血流動力學改變出現(xiàn)可逆性下降，鑒于eGFR 的長期獲益，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南特別指出：即使eGFR低于30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，除非藥物不耐受或已經(jīng)開始腎臟替代治療，不建議停用SGLT2i［5］；但是目前大部分中國糖尿病腎臟病防治指南仍推薦eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1時慎用，<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時禁用SGLT2i 類藥物［2，11-12，17］。（2）SGLT2i 可致容量減少，對伴有容量不足風險（如同時使用利尿劑）的患者應(yīng)相應(yīng)減量，加強隨訪，避免容量不足和低血壓［18］。（3）SGLT2i可以誘發(fā)正常血糖水平的糖尿病酮癥酸中毒，應(yīng)引起廣大臨床醫(yī)師的重視［25］。值得一提的是，新進頒布的《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》也將SGLT2i 列為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的ⅠA 類藥物［26］。

GLP-1 RAs 和DPP-4i 是通過腸促胰島素系統(tǒng)發(fā)揮降糖作用，同時具有一定的腎臟保護作用［27］。腸促胰島素和腸抑胃肽均在葡萄糖攝取后由遠端小腸分泌，刺激胰腺β 細胞分泌胰島素。GLP-1 RAs 直接發(fā)揮此作用，而DPP-4i 通過阻止腸促胰島素的降解而間接發(fā)揮作用。目前關(guān)于DPP-4i 對DKD 患者的腎保護作用仍存在一定爭議［28-29］。GLP-1 RAs 類藥物可以顯著降低心血管不良事件［30］，還具有潛在的延緩CKD 進展的作用［31-33］，《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》［11］推薦其用于無法使用SGLT2i 或使用后血糖仍不達標的2 型糖尿病患者。其他包括腎素拮抗劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、內(nèi)皮素1 受體拮抗劑和維生素D 受體激動劑也被報道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白水平的作用，但因潛在的不良反應(yīng)和循證醫(yī)學證據(jù)不足而未被指南推薦。

3 中醫(yī)藥治療DKD 的優(yōu)勢及進展

中醫(yī)對DKD 的記載可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》之“消癉”及“消渴病”繼發(fā)的“水腫”“尿濁”“關(guān)格”“腎勞”等［34］，可見中醫(yī)藥治療DKD 歷史悠久，經(jīng)驗豐富，相關(guān)理論與治法經(jīng)過長期的實踐不斷發(fā)展和完善［35］。中醫(yī)學以人為本、辨證施治的特色，正是現(xiàn)代醫(yī)學所提倡的個體化治療的典范；長期以來中醫(yī)藥在緩解疾病臨床癥狀、減少蛋白尿、保護腎功能、延緩疾病進展和提高患者生活質(zhì)量等方面療效突出，其優(yōu)勢逐漸得到認可；大量的基礎(chǔ)研究成果顯著，且在不斷進展和深入中［36-38］。20 世紀初，《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》［39］、《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》［40］和《消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I?。┲嗅t(yī)診療方案（2017 年版）》［41］先后頒布，反映出中醫(yī)治療DKD 逐漸規(guī)范化［42］。

3.1 中醫(yī)特色理論及發(fā)展 隨著中西醫(yī)學對DKD 的研究不斷深入，當代醫(yī)家與時俱進，在繼承學術(shù)經(jīng)典的同時，提出了眾多學術(shù)思想，豐富了中醫(yī)藥治療DKD 的理論和方法，促進了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展和進步。

國醫(yī)大師薛伯壽針對疾病不同分期的特點，結(jié)合三焦辨證，分別治以宣肺解表、祛風除濕；益氣健脾，化濕理氣；健脾滋腎兼顧化濕泄?jié)峤舛荆?3］。仝小林院士認為虛、濁、瘀為DKD 的核心病機，基于“非重劑無以起沉疴”的理論，善用益氣活血降濁方藥并施以重劑治療［44］。李平教授及其團隊總結(jié)DKD 的病機為肝失疏泄、腎絡(luò)瘀阻、肝腎兩虛，針對疾病微量白蛋白尿期和顯性蛋白尿期，分別以“益氣疏肝、活血利濕”和“益氣柔肝、活血通絡(luò)”為治法的“柴黃益腎顆?！焙汀疤悄I方”在降低蛋白尿、延緩腎功能進展方面優(yōu)勢顯著［45-46］。趙宗江教授提出糖尿病腎病“腎痿”學說，并組方糖腎平和糖腎寧，分別治療氣陰兩傷、瘀血阻絡(luò)、精微下泄和陰陽兩虛、瘀毒內(nèi)阻證［47-48］。

國醫(yī)大師呂仁和教授根據(jù)DKD 的典型病理改變提出“微型癥瘕”理論，為中醫(yī)干預(yù)DKD 提供了新的思路和方法［49］。王耀獻教授提出中醫(yī)“辨機論治”腎臟?。?0］和DKD“內(nèi)熱致癥”［51］理論，疾病早期以熱邪為主要矛盾［40］，治療重在引邪透邪，截斷其傳變?nèi)肜锏内厔荩？梢跃徑馀R床癥狀，控制血糖，減輕微量白蛋白尿［42］；中期以辨證候病機為要點，注重對各類實邪的祛除，在降低DKD 患者尿蛋白及改善中醫(yī)證候評分方面優(yōu)勢顯著［52］；晚期以“濁邪次生”的衍生病機為主要矛盾，治療當以化濁解毒兼培補腎元為法，以期緩解臨床癥狀，延緩病情進展［53］。此外，DKD 日趨多樣的臨床特征，更是體質(zhì)病機的突出體現(xiàn)，具體表現(xiàn)在不同患者的臨床表現(xiàn)、疾病進展和轉(zhuǎn)歸，以及對治療的反應(yīng)等不盡相同［54-55］，臨證需要結(jié)合不同患者的體質(zhì)病機，個體化針對性的辨機論治。

3.2 基于循證中醫(yī)藥干預(yù)DKD 的治療進展 大量的基礎(chǔ)研究提示中醫(yī)藥干預(yù)DKD 在減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細胞自噬、防治腎小球硬化及間質(zhì)纖維化等方面具有顯著優(yōu)勢。最近發(fā)表的流行病學研究和循證醫(yī)學證據(jù)均提示中醫(yī)藥在防治DKD 方面有顯著療效［56-60］。大量Meta 分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥干預(yù)DKD 在提高臨床有效率、減少蛋白尿水平、緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延遲開始透析時間、降低患者ESRD 發(fā)生風險和全因死亡率、改善長期預(yù)后等方面效果顯著［38，61］，主要包括：益氣、補腎、活血、通絡(luò)等治法［62-68］；加味真武湯［69］、當歸補血湯［70］、五苓散［71］、豬苓湯［72］、六味地黃類方與湯劑［73］等方劑；以及黃芪注射液［74］、紅花注射液［75］、腎康注射液［76］、丹參川芎嗪注射液［77-78］等中藥注射液。此外，包括針灸、穴位貼敷以及中藥灌腸在內(nèi)的中醫(yī)外治法［79-81］在輔助DKD 的治療中亦表現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用，可以顯著緩解患者腰酸、水腫、尿頻、肢體麻木等癥狀，同時改善患者24 h 尿蛋白定量、血肌酐、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油等實驗室指標。

《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》［11］和《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》［12］分別提及雷公藤多苷片、黃葵膠囊、渴絡(luò)欣膠囊和復(fù)方丹參滴丸在改善DKD 患者的臨床癥狀及腎功能，降低蛋白尿（微量白蛋白尿）等方面具有一定的作用，但并未給出推薦級別。另有研究評價了中成藥治療DKD 的證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果僅對百令膠囊、黃葵膠囊、雷公藤多苷片等15種臨床常用中成藥給予弱推薦［82］。

可見，近年中醫(yī)藥干預(yù)DKD 的循證研究顯著增加，但受限于原始文獻及研究本身的質(zhì)量欠佳，相關(guān)結(jié)論的推薦強度和參考價值有限。廣大科研工作者應(yīng)進一步發(fā)掘并充分發(fā)揮中醫(yī)藥自身的原創(chuàng)性優(yōu)勢，忠中參西，規(guī)范研究，獲取更高質(zhì)量的證據(jù)支持。

4 小結(jié)與展望

近年，中西醫(yī)關(guān)于DKD 的治療在各自領(lǐng)域均有顯著的發(fā)展，受益于較高循證證據(jù)支持的現(xiàn)代醫(yī)學在臨床治療方面成績尤為突出。中醫(yī)藥干預(yù)DKD 的療效逐漸受到重視和推薦，治療也進一步規(guī)范化，期待更具突破性的研究成果，促進中醫(yī)藥事業(yè)的傳承、創(chuàng)新和發(fā)展。同時，中西醫(yī)結(jié)合的個體化精準治療必將為患者帶來更多獲益。

作者貢獻：王瑩提出研究選題方向；王瑩、周靜威負責論文整體構(gòu)思與設(shè)計、文獻檢索及整理并撰寫論文初稿；王珍、楊迎霞對初稿進行修訂；王耀獻負責論文的質(zhì)量控制及審校，對論文整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。