新型冠狀病毒Omicron變異株亞型BA.4與BA.5的流行病學(xué)特征及防控研究

吳俁，劉玨，劉民*，梁萬年

截至2022-07-08，全球報告的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）病例數(shù)超過5.51億，死亡人數(shù)超過634萬，目前全球COVID-19疫情仍處于大流行狀態(tài)［1］。Omicron仍是全球優(yōu)勢株，約占全球基因序列的99%［2］。南非于2021-11-24首次向世界衛(wèi)生組織（WHO）報告了Omicron變異株感染病例，此后該變異株迅速傳播至全球多個國家和地區(qū)。Omicron變異株主要包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5亞型及其后代譜系［3］。早期流行的Omicron亞型為BA.1、BA.1.1、BA.2［4］。目前，全球多個地區(qū)正在經(jīng)歷第7波疫情［5-6］，本輪疫情主要是由Omicron亞型BA.4和BA.5引起的?，F(xiàn)對新型冠狀病毒（SARSCoV-2）Omicron變異株亞型BA.4和BA.5的流行病學(xué)特征及其防控詳述如下。

1 Omicron變異株亞型BA.4和BA.5的發(fā)現(xiàn)與流行現(xiàn)狀

2022-07-06，WHO發(fā)布消息稱在過去2周，全球報告的COVID-19病例增加近30%［7］，并且過去1周，WHO六個區(qū)域中的歐洲地區(qū)、西太平洋地區(qū)、東南亞地區(qū)、地中海地區(qū)出現(xiàn)病例增加，增加的主要原因是傳染性更強(qiáng)的Omicron變異株亞型BA.4和BA.5 引發(fā)的感染［8］。

英國衛(wèi)生安全局報告顯示，最早的Omicron 變異株BA.4亞型于2022年1月在南非被檢測出來。然后，多個地區(qū)發(fā)現(xiàn)了相關(guān)病例，包括奧地利、英國、美國、丹麥等。盡管病例數(shù)目前較少，但該亞型呈明顯的地理分布，表明其正在成功傳播［9］。BA.5最早于2022-02-25被檢測出來，該樣本來自2022-02-25在南非采集的1例患者的鼻咽拭子［10］。目前，BA.4和BA.5已成為南非、以色列［11］、英國［12］、美國［13］等多個地區(qū)的主要流行毒株。根據(jù)美國疾控中心2022-07-05公布的數(shù)據(jù)，Omicron變異株亞型BA.5感染病例目前占全美新增SARS-CoV-2感染病例的53.6%，而BA.4亞型感染病例占16.5%，兩者合計約占SARS-CoV-2感染病例總數(shù)的70%［13］。目前BA.5已在全球83個國家和地區(qū)檢測到，2022年6月19—25日，BA.5在所有檢測的基因序列中的占比從37%增加到52%［8］。雖然BA.4在全球范圍內(nèi)占比也在增加，但增幅沒有BA.5高。BA.4已在全球73個國家和地區(qū)檢測到，而同期BA.4在所有檢測的基因序列中的占比為12%［8］。

2022-04-06，1例Omicron BA.5感染者進(jìn)入中國香港，該感染者為24歲男性，早前由南非經(jīng)埃塞俄比亞再經(jīng)泰國，于2022-04-06搭航班ET6608抵達(dá)中國香港，機(jī)場核酸檢測呈陰性，2 d后在酒店接受核酸檢測呈陽性［14］。2022-04-27，1例Omicron BA.5感染者于2022-04-25從烏干達(dá)出發(fā)，經(jīng)荷蘭阿姆斯特丹、韓國首爾轉(zhuǎn)機(jī)，抵達(dá)我國上海市浦東國際機(jī)場。在常規(guī)隔離過程中核酸檢測陽性并被診斷為輕癥病例，基因組測序結(jié)果顯示，其感染了Omicron BA.5［10］。2022-04-29，1 例 Omicron BA.4 感染者輸入我國，該感染者為20歲中國女性，于2022-04-29從荷蘭阿姆斯特丹出發(fā)抵達(dá)我國廣州白云國際機(jī)場，2022-04-30核酸檢測呈陽性，2022-05-01鼻咽拭子再次呈陽性。基因組測序結(jié)果顯示，這例患者感染了 BA.4 變異株［15］。

2022-07-02，西安出現(xiàn)新一輪疫情，經(jīng)過全基因組測序后確定，本輪疫情毒株為BA.5變異株。這是我國首次報告BA.5本土疫情。截至2022-07-05，西安已累計報告29例確診病例；共有高風(fēng)險區(qū)9個、中風(fēng)險區(qū)10個。西安部分公共場所已實行7 d臨時性管控措施［16］。2022-07-06，北京市疾控中心通報稱，中心實驗室對2022-07-05通報的感染者1～3的標(biāo)本進(jìn)行基因測序，結(jié)果顯示病毒均屬于Omicron變異株亞型BA.5.2分支。綜合流行病學(xué)調(diào)查及基因測序結(jié)果，此輪疫情與既往為不同傳播鏈，初步考慮本次疫情為輸入病例引起的本土聚集性疫情［17］。此后，我國上海、天津、青島、大連、珠海等多個地區(qū)報告了BA.4和BA.5感染者［18］。目前，Omicron 變異株亞型BA.4和BA.5應(yīng)該尚未在中國大范圍傳播。

2 Omicron變異株亞型BA.4和BA.5的流行病學(xué)特征

2.1 潛伏期與傳播力 既往研究顯示，Omicron變異株感染的潛伏期短于Delta變異株［19］。目前有關(guān)BA.4和BA.5感染的潛伏期相關(guān)研究較少，BA.4和BA.5感染的潛伏期可能較短（2～3 d）［20］。

相比野生株或其他值得關(guān)切變異株（VOC），Omicron變異株有更多突變，很可能產(chǎn)生了比其他變異株更強(qiáng)的傳染性。BA.1的基本繁殖數(shù)（R0）約為8.2，既往研究顯示Omicron BA.2的傳染性大約是BA.1的1.4倍，R0約為12［21］。歐洲疾控中心近日表示，BA.4、BA.5較其他Omicron變異株傳播得更快。南非一項研究預(yù)計BA.4和BA.5相對BA.2的增長優(yōu)勢分別為0.08 〔95% CI（0.08，0.09）〕和0.10〔95% CI（0.09，0.11）〕。BA.5的 R0可 達(dá) 18.6，十分接近目前已知傳播能力最強(qiáng)的病毒——麻疹（R0為 12～18）［22］。KIMURA 等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，L452R/M/Q突變與較高的有效再生數(shù)（Re）有關(guān)，BA.4和BA.5的Re分別是BA.2的1.19倍和1.21倍。該研究使用HOS-ACE2/TMPRSS2細(xì)胞測量假病毒感染性，結(jié)果顯示BA.4/5假病毒的感染性比BA.2假病毒高18.3倍，這些結(jié)果表明，BA.4/5 S蛋白中的多個突變，包括HV69-70del、L452R和F486V增加了假病毒的傳染性。CHEN等［24］開發(fā)了深度學(xué)習(xí)模型來評估變異株的感染性，結(jié)果顯示BA.4 和 BA.5 的傳染性比 BA.2 高約 36%。BA.4 和 BA.5 傳染性的增加反映出這兩個亞型可能會取代之前的 BA.1、BA.2和 BA.3 亞型，并可能成為 Omicron 變異株新的主導(dǎo)亞型。

2.2 臨床癥狀與病死率 法國衛(wèi)生部2022-06-15發(fā)布的一份報告比較了281例BA.1感染者和44例BA.4/5感染者的臨床癥狀，BA.4/5感染者的一些常見癥狀比如疲勞、咳嗽、發(fā)熱、頭痛等比例均有提高，癥狀持續(xù)時間為4 d（BA.1感染者為7 d），報告中的BA.4/5感染者有12例住院（中位住院時間5 d），無危重癥和死亡病例出現(xiàn) 。與BA.1相比，BA.4/5感染者的住院率沒有明顯升高，但臨床癥狀持續(xù)時間更長。這一波疫情中BA.4/5感染者的中位年齡更大，有風(fēng)險因素的比例更高。不僅是病毒本身的內(nèi)生毒性，感染者年齡、既往感染史、疫苗接種情況等都會影響到實際臨床癥狀［25］。

KIMURA等［23］利用倉鼠模型評估了Omicron變異株在體內(nèi)的病毒復(fù)制動態(tài)，結(jié)果顯示與L452R/Q相關(guān)的Omicron變異株，尤其是BA.4/5亞型，表現(xiàn)出比BA.2更高的致病性。此外，感染3 d和5 d后，rBA.4/5感染倉鼠的肺周病毒RNA水平分別比rBA.2感染的倉鼠高5.7倍和4.2倍。rBA.4/5感染倉鼠的肺周邊病毒載量水平高于rBA.2感染倉鼠。這些結(jié)果表明，rBA.4/5在受感染倉鼠的肺部傳播比rBA.2更快，并且rBA.4/5 感染倉鼠的肺部疾病相對更嚴(yán)重，但是動物實驗的研究結(jié)果不能簡單地外推到人類。

南非科學(xué)家在預(yù)印本開放平臺發(fā)布了首個Omicron BA.4/5感染者病情嚴(yán)重程度的文章，研究者分別對原始毒株、Beta疫情、Delta疫情、BA.1疫情和BA.4/5疫情中的病例進(jìn)行了分析，其真實世界中的死亡率依次為5.3%、6.9%、6.4%、2.5%和1.9%［26］。另外，BA.1感染者中11.5%有既往感染史，BA.4/5感染者中則達(dá)到18.9%，遠(yuǎn)高于之前突變株感染者中既往感染史低于3%的比例。雖然南非本輪疫情的病例數(shù)很高，但南非在BA.4和BA.5引發(fā)的這輪疫情中，住院和死亡例數(shù)只出現(xiàn)了小幅上升［26］。

CALLAWAY等［27］的研究指出，與早前的Omicron疫情相比，南非BA.4和BA.5流行導(dǎo)致的住院率變化不大，死亡率甚至更低。從住院與死亡人數(shù)來看，兩次Omicron疫情的嚴(yán)重程度均較Delta疫情更加溫和。但是在南非以外的國家，BA.4和BA.5帶來了更加嚴(yán)重的后果。盡管葡萄牙的COVID-19疫苗和加強(qiáng)針的接種率很高，BA.4和BA.5疫情帶來的死亡與住院水平與第一波Omicron疫情相似。

2.3 疫苗對于Omicron變異株的防護(hù)效果 Omicron變異株在南非流行提示其具有一定的免疫逃逸能力。BA.4和BA.5共享了BA.2相同的突變位點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上又同時具有不同的新突變位點(diǎn)。相對于BA.2，BA.4和BA.5有額外的刺突突變Del69-70、L452R、F486V 和R493Q［28］。KIMURA 等［23］的研究顯示，中和實驗表明，BA.1和BA.2感染誘導(dǎo)的免疫力對BA.4/5的效果較差。2022-06-23，發(fā)表在Nature上的一篇文章稱，實驗室數(shù)據(jù)表明疫苗免疫產(chǎn)生的中和抗體在阻斷BA.4和BA.5效果方面不如阻斷早期Omicron病毒株（包括BA.1和BA.2）有效［27］。這可能使接種過疫苗和加強(qiáng)免疫的人也容易對多種Omicron變異株亞型易感。即使是因接種疫苗和先前感染Omicron BA.1而具有混合免疫力的人，也會產(chǎn)生難以使BA.4和BA.5喪失能力的抗體。研究小組將其歸因于變體的L452R和F486V尖峰突變［27］。南非一項研究顯示，在相比于之前感染Omicron原始株BA.1的人，未接種疫苗的人感染BA.4或BA.5產(chǎn)生血液中和抗體下降了近8倍，而接種疫苗的人下降了約 3 倍［29］。

雖然現(xiàn)有疫苗對預(yù)防感染效果不理想，但目前的溯源研究表明，Omicron亞型感染者的住院率相似，死亡率較Omicron早期流行株稍低，且較Delta變異株要溫和許多，因此接種疫苗仍然比通過感染獲得免疫更為有效，且能幫助抵御病毒帶來的嚴(yán)重影響［27］。

3 Omicron變異株亞型BA.4和BA.5的防控建議

3.1 堅持“動態(tài)清零”總方針，堅持常態(tài)化疫情防控措施 2022-07-05以來，Omicron BA.4/5亞型在我國西安、上海、北京、天津、大連、青島檢出，甚至某些地區(qū)出現(xiàn)多種Omicron亞型疊加傳染的復(fù)雜局面，因此需要提高警惕。目前，我國仍處于疫情防控常態(tài)化階段，須繼續(xù)堅持“外防輸入、內(nèi)防反彈”策略。我國堅持“動態(tài)清零”策略不是“零感染”，而是在常態(tài)化防控階段要最大限度早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早隔離、早治療，堅決防止出現(xiàn)疫情社區(qū)持續(xù)傳播，因此“動態(tài)清零”策略是出現(xiàn)本土病例時的一種防控策略。

3.2 提前做好醫(yī)療衛(wèi)生資源儲備 在這次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件面前，醫(yī)療物資短缺問題十分突出。中國亟待提升應(yīng)對重大公共衛(wèi)生危機(jī)的意識和水平，落實醫(yī)療物資儲備制度，針對不同級別的危機(jī)，做好相應(yīng)規(guī)模的醫(yī)療物資儲備；提前儲備一批應(yīng)急臨時醫(yī)療中心，能夠迅速擴(kuò)大醫(yī)療能力；對防疫物資儲備，應(yīng)堅持靜態(tài)儲備與動態(tài)儲備相結(jié)合，國家儲備與企業(yè)儲備相結(jié)合，為未來的防控決策與疫情應(yīng)對做好充分準(zhǔn)備。

3.3 加快推進(jìn)疫苗全程接種，加快推進(jìn)應(yīng)對新變異株的疫苗和特效藥物研發(fā) 目前研究證據(jù)表明與野生株或其他VOC比較，疫苗對Omicron變異株防護(hù)效力相對下降，但對于感染后重癥、住院風(fēng)險及死亡具有較好的保護(hù)效果。因此全人群疫苗接種對于控制Omicron變異株流行仍是首要選擇。相對野生株，現(xiàn)已上市的疫苗對變異株預(yù)防感染的效力有所降低，因此還應(yīng)加強(qiáng)針對變異株新型疫苗的研發(fā)。

3.4 加強(qiáng)境外輸入風(fēng)險管控 目前，國內(nèi)疫情防控形勢雖然持續(xù)向好，但境外疫情仍然呈現(xiàn)蔓延擴(kuò)散趨勢，多個國家報告COVID-19確診病例數(shù)繼續(xù)攀升，境外疫情輸入風(fēng)險持續(xù)存在。如果入境管控工作實施不力，可能導(dǎo)致國內(nèi)良好的疫情防控勢頭逆轉(zhuǎn)，前期防控努力付諸東流。因此，面對境外疫情的嚴(yán)峻形勢，更需要加強(qiáng)入境管控，嚴(yán)防境外輸入，減輕國內(nèi)疫情防控壓力。

作者貢獻(xiàn)：吳俁主要負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查詢和文章的撰寫；劉玨參與文章的修訂；劉民、梁萬年參與文章的整體構(gòu)思，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。