帕金森病相關(guān)日間過度嗜睡的研究進(jìn)展

郝夢蝶 張利杰 楊新玲

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

睡眠障礙在帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者中很常見，睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)在帕金森病中受到影響，導(dǎo)致疾病的發(fā)展，其中日間過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）為PD患者常見且負(fù)擔(dān)沉重的睡眠障礙之一。EDS被定義為在一天中的主要清醒期間無法保持清醒和警覺，睡眠幾乎每天在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間發(fā)生至少3個月［1］。PD的日間嗜睡在幾十年前首次被描述［2］，但它目前仍是一個被低估的特征。

1 EDS的流行病學(xué)

EDS 影響20%～60%的PD 患者，且隨著疾病的進(jìn)展而患病率增加［3］，但在不同研究中，由于研究方法及人口特征的差異，PD患者合并EDS的患病率也有所不同。在一項(xiàng)包含1 072名PD患者的多中心研究中，21%的PD患者存在EDS［4］。另一項(xiàng)研究顯示，PD 中EDS 的合并患病率為35.1%，其中南美、北美、歐洲和澳大利亞地區(qū)高于亞洲地區(qū)［5］，這種差異可能是遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的。

2 病理生理學(xué)

由于PD 患者中EDS 的高患病率，探索PD-EDS的病理生理機(jī)制非常重要。目前PD 中EDS 的病理機(jī)制尚不明確，可能與以下幾個方面有關(guān)。

2.1 調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的病理生理機(jī)制改變EDS可能涉及參與調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的病理生理機(jī)制的改變。在腦干中，上行覺醒系統(tǒng)的神經(jīng)變性控制幾個神經(jīng)元核的神經(jīng)傳遞，如去甲腎上腺素能藍(lán)斑區(qū)、迷走神經(jīng)去甲腎上腺素能背側(cè)運(yùn)動核、中縫背側(cè)5-羥色胺能核、組胺能腎上腺素髓核和多巴胺能區(qū)域。由于帕金森病進(jìn)展可能與控制覺醒和睡眠的神經(jīng)元變性同時(shí)發(fā)生，因此可能導(dǎo)致包括EDS 在內(nèi)的睡眠障礙［6］。有研究顯示，PD 中的EDS 與參與睡眠和覺醒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域中磷酸二酯酶4（phosphodiesterase，PDE4）表達(dá)的增加有關(guān)［7］。

2.2 食欲素缺乏食欲素（orexin）是神經(jīng)肽的一種，由orexin-a 和orexin-b 組成。orexin 是由位于下丘腦外側(cè)和穹窿周圍區(qū)域的一簇神經(jīng)元合成的［8］。相關(guān)研究表明，神經(jīng)肽食欲素與帕金森病患者的睡眠異常有關(guān)，分別位于腔骨位點(diǎn)和下丘腦外側(cè)的去甲腎上腺素能和食欲素（下丘腦）生成神經(jīng)元的變性與PD 嚴(yán)重程度相似，且與EDS 有關(guān)［9］。神經(jīng)肽食欲素促進(jìn)覺醒［10］，其缺乏可能導(dǎo)致EDS，以及PD 中的睡眠發(fā)作和發(fā)作性睡病樣特征。

2.3 丘腦單胺調(diào)節(jié)紊亂腦室旁丘腦核被認(rèn)為通過與視交叉上核和食欲能系統(tǒng)的連接在睡眠-覺醒控制中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，丘腦多巴胺和血清素在PD喚醒系統(tǒng)中的作用，以及警覺和抑郁之間可能有共同的神經(jīng)生物學(xué)關(guān)系［11］，因此，丘腦多巴胺能和血清素能的紊亂可能與PD 中的EDS 有關(guān)，可進(jìn)一步探索。此外，其他因素，如晝夜節(jié)律異常、丘腦多巴胺功能增加、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、鐵代謝等因素也可能與PD的EDS相關(guān)［12］，因此，需要在這方面進(jìn)一步研究。

3 臨床相關(guān)性

PD-EDS患者在意外情況下容易入睡，通常這些發(fā)生在相對良性的情況下，如在看電視或閱讀時(shí)。然而，在極端情況下患者可能會在用餐時(shí)、談話中以及在潛在危險(xiǎn)情況下（如駕駛時(shí)）入睡。EDS會損害PD 患者的日常生活活動［13］。有研究認(rèn)為，EDS 是導(dǎo)致PD惡化的潛在危險(xiǎn)因素［14］。然而，不到50%的帕金森病伴日間過度嗜睡（PD-EDS）患者在就診期間優(yōu)先考慮睡眠問題。

3.1 臨床危險(xiǎn)因素相關(guān)研究評估了PD 患者白天過度嗜睡的危險(xiǎn)因素，按體質(zhì)量降序排列，以下變量與日間過度嗜睡的未來發(fā)展或嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)：男性、多巴胺激動劑（dopamine agonists，DA）的使用、失眠、殘疾、認(rèn)知障礙和抑郁［15］。

男性被確定為PD-EDS的重要危險(xiǎn)因素，但目前不同性別EDS 的潛在機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究顯示，雌激素具有多巴胺神經(jīng)保護(hù)功能［16］，PD-EDS 的性別比例差異可能與此病理基礎(chǔ)相關(guān)。

此外，EDS 與使用多巴胺激動劑的關(guān)聯(lián)特別強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，抗帕金森病藥物特別是多巴胺能激動劑，以劑量依賴的方式增加EDS 的風(fēng)險(xiǎn)［3，17］。然而，有研究提出EDS 僅受左旋多巴等效日劑量（levodopa equivalent daily dose，LEDD）而不是DA 的影響［18］。FENG 等［5］也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，PD-EDS 患者的LEDD 高于帕金森病不伴日間過度嗜睡（PD-nonEDS）患者，但要明確哪種藥物在何種條件下最有可能引起EDS，需要進(jìn)一步研究。

EDS 會影響PD 患者認(rèn)知表現(xiàn)，特別是執(zhí)行功能［19］。認(rèn)知障礙、抑郁和EDS常共同發(fā)生，作為主要非多巴胺能癥狀復(fù)合體的組成部分［20］。

夜間睡眠障礙一直困擾著大部分PD患者，但是否導(dǎo)致PD 患者出現(xiàn)日間過度嗜睡的癥狀目前仍存在爭議。在一項(xiàng)包含1 221 例中國PD 患者的研究中，研究者通過對比PD-EDS患者與PD-nonEDS患者的帕金森病睡眠障礙量表（Parkinson’s disease sleep scale，PDSS）亞組評分及Epworth 睡眠量表（Epworth sleep scale，ESS）評分發(fā)現(xiàn)，2組在夜間睡眠總體質(zhì)量上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［21］。但也有研究表明，PD患者夜間睡眠的改善并不能改善白天嗜睡［17］。

3.2 EDS對PD患者的影響EDS影響PD患者的大部分運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀［6］。在一項(xiàng)包含54 例PD-EDS 患者的研究中，18 例為跌倒，5 例為精神病，19 例為癡呆，20 例為疲勞［22］。有研究表明，PD 患者ESS評分與跌倒風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［23］。因此，為了能在日常生活活動中保持獨(dú)立性，應(yīng)對PD-EDS患者采取預(yù)防跌倒的物理治療［24］。此外，精神障礙是PD患者常見非運(yùn)動癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，相關(guān)研究表明抑郁癥和EDS 在雙向因果關(guān)系中呈正相關(guān)，抑郁癥是預(yù)測EDS的重要因素［25］。有研究發(fā)現(xiàn)，不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）在伴EDS的PD 患者中比無EDS 的患者更常見［26］。吞咽功能障礙為PD患者晚期嚴(yán)重的非運(yùn)動癥狀之一，目前已有多項(xiàng)研究表明，PD-EDS患者與吞咽功能障礙也有密切相關(guān)性［27］。因此，臨床對PD患者進(jìn)行ESS的定期評估是非常必要的，不僅可用于檢測EDS，還可作為其他潛在運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀的警鐘。

4 臨床評估

臨床醫(yī)生應(yīng)對PD 伴EDS 患者進(jìn)行全面的睡眠評估，PD-EDS患者的睡眠評估分為主觀評估和客觀評估，主觀評估包括患者主訴，詳細(xì)的社會、家庭、醫(yī)療，精神和睡眠史，體格檢查及量表評估，必要時(shí)使用多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）和多導(dǎo)睡眠潛伏期測試（multiple sleep latency test，MSLT）進(jìn)行客觀的睡眠測試。

應(yīng)充分了解PD患者嗜睡的臨床表現(xiàn)，區(qū)分疲勞與EDS，兩者易混淆，向熟悉患者的親屬詢問可以獲得更多信息。ESS 是目前應(yīng)用最廣泛的主觀評估量表，用于測量PD人群日?；顒悠陂g入睡的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于ESS的主觀性質(zhì)，它可能會受到不同文化和評估方法的影響。

為減少偏見和混雜因素的潛在影響，客觀評估也是非常必要的。MSLT是客觀評估PD伴EDS的黃金標(biāo)準(zhǔn)［28］。該測試對嗜睡癥和特發(fā)性嗜睡癥是一種有價(jià)值且廣泛應(yīng)用的診斷工具，但MSLT在其他睡眠障礙中的應(yīng)用尚未得到很好的證實(shí)［29］。PSG可以識別潛在的睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停、失眠和快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye-movement sleep behavior disorder，RBD），這些疾病會導(dǎo)致夜間睡眠碎片化，并可以提供EDS的間接證據(jù)［30］。

適當(dāng)選擇對PD 中EDS 的主觀或客觀評估非常重要。目前并無PD伴EDS更標(biāo)準(zhǔn)化的評估方法，因此，客觀評估與主觀評估相結(jié)合可能是診斷PD 中EDS的最佳方法［31］。

5 治療

首先，治療白天過度嗜睡的不同原因?qū)τ谶m當(dāng)控制這種癥狀很重要。它常見于有認(rèn)知障礙的男性，但也可能發(fā)生在所有帕金森病患者中，作為使用多巴胺激動劑的不良反應(yīng)，在這種情況下，應(yīng)考慮消除或減少劑量。對于白天過度嗜睡的患者，如果同時(shí)報(bào)告夜間睡眠主訴，可以考慮治療失眠。其次，PD患者睡眠障礙的管理應(yīng)從睡眠衛(wèi)生教育和有效的非藥物治療開始［32］。

5.1 非藥物治療

5.1.1光療：光療是一種非侵入性、非藥理學(xué)、耐受性良好的干預(yù)措施，廣泛可用，并用于幾種睡眠和精神疾病的治療。一些探索性研究已經(jīng)證實(shí)補(bǔ)充光照對PD的影響，并對PD患者的嗜睡、抑郁、運(yùn)動遲緩、僵硬、運(yùn)動障礙和失眠癥狀均有顯著改善［33］。一項(xiàng)對PD患者光療的雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，明亮的光療可改善PD-EDS患者的日間過度嗜睡及睡眠質(zhì)量，ESS評分的下降幅度明顯大于安慰劑組［34］。但對于光療的最佳時(shí)機(jī)、劑量和治療持續(xù)時(shí)間目前尚無共識，需進(jìn)一步探索。

5.1.2 持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）：阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA）可加重PD 患者的EDS［35］。研究表明，CPAP治療對伴OSA的EDS患者睡眠和睡眠障礙有積極影響，可改善白日嗜睡［36］，但在PD-EDS人群中相關(guān)研究較少，可進(jìn)一步探索。

5.1.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）：經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種非侵入性工具，應(yīng)用于不同的范式，以獲得皮質(zhì)興奮性的直接測量。高頻rTMS（＞5 Hz）增加了皮質(zhì)興奮性，而低頻rTMS（＜1 Hz）則具有相反的效果［37］。相關(guān)研究報(bào)道，高頻rTMS治療對改善PD患者運(yùn)動癥狀和睡眠障礙有一定的持續(xù)效果［38］。一項(xiàng)單一病例報(bào)告研究提示，左背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）上方的高頻rTMS可能是嗜睡患者有效的治療方式［39］。但目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，還需要更大的樣本、重復(fù)治療、優(yōu)化的rTMS設(shè)置和臨床隨訪進(jìn)一步研究。

5.2 藥物治療

5.2.1莫達(dá)非尼：莫達(dá)非尼是一種誘導(dǎo)覺醒的化合物，用于治療多種睡眠障礙引起的白天過度嗜睡。在美國睡眠醫(yī)學(xué)會臨床實(shí)踐指南中，建議臨床醫(yī)生使用莫達(dá)非尼治療繼發(fā)于成人帕金森病的睡眠過度［40］。許多臨床試驗(yàn)也證實(shí)了莫達(dá)非尼在治療PD患者白天過度嗜睡方面的有效性［41］。莫達(dá)非尼耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但在有嚴(yán)重心血管疾病的老年P(guān)D患者中，使用莫達(dá)非尼應(yīng)謹(jǐn)慎，因其會使血壓和心率升高［32］。

5.2.2 哌醋甲酯：哌醋甲酯屬于精神興奮劑，可增強(qiáng)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的活性，其改善日間過度嗜睡的機(jī)制是通過抑制突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少神經(jīng)元中的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取，也可降低囊泡外多巴胺的代謝［42］。研究顯示，哌醋甲酯可以顯著降低PD患者的EDS，改善運(yùn)動和步態(tài)癥狀，但PD 患者應(yīng)在停用單胺氧化酶抑制劑2 周后開始使用哌醋甲酯［3］。雖然相關(guān)研究顯示哌醋甲酯對PD 患者的EDS 療效更好，但還需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究。

5.2.3 伊曲茶堿：伊曲茶堿是一種選擇性腺苷A2A受體（A2A receptor，A2AR）拮抗劑，而PD 患者白天過度嗜睡可能是A2AR 過度激活的結(jié)果［43］。一項(xiàng)評估伊曲茶堿在1個月內(nèi)使用情況的研究發(fā)現(xiàn)，服用伊曲茶堿的PD-EDS患者表現(xiàn)出ESS降低，且并不影響夜間睡眠［44］，但目前相關(guān)研究較少且規(guī)模小，因此，需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究。

5.2.4 司來吉蘭：司來吉蘭是單胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）的選擇性抑制劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用［45］。一項(xiàng)回顧性研究表明，司來吉蘭可能是PD 患者減少白天嗜睡的有價(jià)值的附加療法［46］。但此實(shí)驗(yàn)具有一定局限性，并未與任何其他藥物或安慰劑進(jìn)行對比，療效還需進(jìn)一步證實(shí)。

5.2.5 羅替戈?。毫_替戈汀是一種多巴胺激動劑，對所有多巴胺受體具有親和力［47］。在一項(xiàng)為期3個月的單中心開放標(biāo)簽研究中，PD患者在接受2～4 mg/24 h羅替戈汀治療3個月后，ESS評分在1個月和基線3個月時(shí)均有所下降［48］。但此研究規(guī)模小，持續(xù)時(shí)間短，安全性尚未在該人群中得到很好的評估。

5.2.6 咖啡因：咖啡因在日常提神飲料中很常見，被認(rèn)為對白天的困倦很有幫助。一項(xiàng)試驗(yàn)評估了咖啡因?qū)D患者的影響，在6個月時(shí)間里，PD患者每天2次攝入200 mg 咖啡因，最終ESS 評分降低了1.97分［49］?？Х纫蚴禽^安全的，且通常耐受性良好，因此，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)嘗試間歇性給予中等劑量的咖啡因以引起清醒似乎是合理的，如果發(fā)現(xiàn)癥狀有改善，可以重復(fù)使用，但需要避免因過度使用咖啡因而導(dǎo)致的血清素綜合征及并發(fā)精神安定藥惡性綜合征［50］。

5.2.7 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物：化合物theranexus（也稱THN102）是莫達(dá)非尼和低劑量氟卡尼的組合，最近在Ⅱa 期雙盲RCT 中進(jìn)行了評估，其結(jié)果最近已經(jīng)提出，盡管與安慰劑相比，活性組的ESS沒有顯著改善，但治療期間不再出現(xiàn)EDS 的患者比例在THN102治療的患者中明顯高于安慰劑組。

盡管針對EDS 的治療方法有限，但強(qiáng)光療法和咖啡因的不良反應(yīng)較低且易于實(shí)施，支持將其作為治療的初始步驟［23］。

6 總結(jié)與展望

EDS是PD患者最常見的非運(yùn)動障礙之一，會降低患者生活質(zhì)量及日?；顒樱黾影l(fā)生意外風(fēng)險(xiǎn)，加快PD 病程進(jìn)展，且與PD 大部分運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀密切相關(guān)。臨床應(yīng)對PD-EDS 患者進(jìn)行早期識別并及時(shí)干預(yù)，以減輕對患者的負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量。目前并無PD 伴EDS 的診療標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步探索，以期能夠?yàn)镻D伴EDS患者提供更標(biāo)準(zhǔn)的診治方案。