心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療出血并發(fā)癥的研究進(jìn)展

潘華英，羅玲玲，楊夢(mèng)嬌，張 洲，任佳麗，王亞莉

心臟瓣膜置換術(shù)(HVR)是治療心臟瓣膜病最根本的方法，瓣膜選擇主要依據(jù)是病人的年齡，2017年歐洲心臟病指南(ESC)指出，對(duì)<60歲的擬置換主動(dòng)脈瓣及<65歲擬置換二尖瓣的病人首選機(jī)械瓣膜[1]。2020年美國(guó)心臟病指南[2]年齡>65歲的病人才建議選擇生物瓣。目前機(jī)械瓣膜是國(guó)內(nèi)心臟瓣膜手術(shù)的主要選擇[3]，病人術(shù)后需終身服用維生素K拮抗劑(VKA)進(jìn)行抗凝治療[2]。目前華法林仍是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的VKA長(zhǎng)效抗凝藥，是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)(MHVR)術(shù)后抗凝的唯一選擇[4]，華法林由于治療窗窄、用藥個(gè)體差異大、影響因素多等會(huì)導(dǎo)致出血、栓塞等并發(fā)癥甚至危及病人生命，其中出血是國(guó)人HVR后抗凝治療的主要矛盾[5]?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外HVR術(shù)后病人華法林抗凝治療相關(guān)出血現(xiàn)狀、影響因素及減少M(fèi)HVR術(shù)后并發(fā)癥的方式進(jìn)行綜述，旨在為提升抗凝治療安全性提供參考。

1 華法林抗凝治療出血類型、部位及出血評(píng)估工具

1.1 華法林抗凝治療出血的類型 華法林抗凝治療相關(guān)的出血包括輕微出血(小出血)和嚴(yán)重出血(大出血)[6]。2020美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)口服抗凝藥病人出血管理專家共識(shí)[7]中提到嚴(yán)重出血包括危及器官功能的出血，如顱內(nèi)出血和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血以及胸腔、氣道、心包、腹腔內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)和肌內(nèi)出血；輕微出血是指鼻黏膜出血、牙齦出血、胃腸道出血、皮膚瘀斑、月經(jīng)過(guò)多、血尿、黑便等小出血，特別需要注意的是胃腸道出血被歸類于輕微出血，但其能引起血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而發(fā)展成嚴(yán)重出血。雖致命性出血和大出血至關(guān)重要，但輕微出血也不容忽視，雖然很多研究都只是觀察到少量或輕微的出血事件但它們可以作為后續(xù)大出血的預(yù)警，最近輕微出血越來(lái)越受到重視，研究顯示有輕微出血史病人發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍[8]，并可能增加診所的就診次數(shù)以及急診室的就診次數(shù)，從而導(dǎo)致額外的支出。

1.2 華法林抗凝治療出血的部位 抗凝相關(guān)嚴(yán)重出血的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血是最危險(xiǎn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)的報(bào)道[9-11]。一項(xiàng)納入了12個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)44 757例接受VKA治療的病人的研究中發(fā)生顱內(nèi)出血485例(1.08%)[12]，雖然顱內(nèi)出血相對(duì)其他部位出血發(fā)生率較低，但研究顯示，一旦發(fā)生顱內(nèi)出血，30 d內(nèi)死亡率高達(dá)43.2%[13]，預(yù)后差，需引起重視。美國(guó)一項(xiàng)大型前瞻性初始隊(duì)列研究[14]對(duì)華法林抗凝治療目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)范圍內(nèi)的1 498例受試者進(jìn)行研究，發(fā)生重大出血事件173例(8.44%)，主要出血部位包括胃腸道(104例)、泌尿生殖道(22例)、腹膜后(7例)、顱內(nèi)(15例)等。伊朗的一項(xiàng)研究顯示15.6 %處于目標(biāo)INR范圍內(nèi)的病人也發(fā)生了出血并發(fā)癥，最常見(jiàn)的部位是鼻出血(53%)，血尿和牙齦出血各占11%，胃腸道出血(10%)，陰道出血(4%)和結(jié)膜下出血(3%)[15]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也進(jìn)行了大量研究探討MHVR術(shù)后出血的情況，主要包括鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜瘀斑、消化道出血、血尿、眼結(jié)膜出血、月經(jīng)量過(guò)多等，抗凝治療所致凝血功能異常可增加圍術(shù)期出血的風(fēng)險(xiǎn)，造成臨床處理上的困難，其中女性病人涉及妊娠期抗凝治療，因此產(chǎn)科醫(yī)生更應(yīng)多關(guān)注這種特殊類型的病人[16-18]。

1.3 出血評(píng)估工具 一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析[19]納入了18項(xiàng)研究，涵蓋了321 888人，分析了9種出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，包括ABC-出血評(píng)分、ATRIA、歐洲評(píng)分、GARFIELD-AF、HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ORBIT、Shireman和mOBRI，其中歐洲評(píng)分、ABC-出血評(píng)分[20]和mOBRI的敏感性相對(duì)較高，但特異性較低，就敏感性和特異性而言，HAS-BLED是一種平衡的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。但HAS-BLED評(píng)分的研究對(duì)象基本上都是心房顫動(dòng)抗凝病人[21-23]。近年來(lái)有學(xué)者將HAS-BLED評(píng)分用于預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)研究得出結(jié)論：HAS-BLED評(píng)分與心臟手術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[24]。以上出血評(píng)估工具里面納入的某些變量證實(shí)與華法林抗凝相關(guān)出血的影響因素一致，但目前仍沒(méi)有專門針對(duì)MHVR術(shù)后抗凝出血的成熟評(píng)估工具，上述出血評(píng)估工具是否適用于MHVR術(shù)后抗凝病人的出血評(píng)估還有待進(jìn)一步的研究考證。

2 MHVR術(shù)后華法林抗凝治療出血影響因素

2.1 非遺傳因素

2.1.1 抗凝強(qiáng)度 抗凝強(qiáng)度與血栓形成或出血等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，其主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)是INR，任何能引起INR值增加的因素都可能導(dǎo)致出血。研究表明與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度(INR,2.5～3.5)和低強(qiáng)度(INR,1.8～2.6)的抗凝治療比較，D-二聚體指導(dǎo)下的VKA治療調(diào)整降低了MHVR后中國(guó)病人的不良臨床結(jié)局，低強(qiáng)度的VKA療法確實(shí)減少了MHVR后中國(guó)病人的出血事件[25]。有研究提出INR變異性是出血事件的最佳預(yù)測(cè)因子[26]。另外，病人治療范圍內(nèi)時(shí)間(TTR)與出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[27-28]。

2.1.2 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征 研究顯示，在真實(shí)世界環(huán)境中，與年輕病人相比，老年病人的目標(biāo)范圍百分比時(shí)間(PTTR)值明顯較高[27-28]，盡管獲得了更好的抗凝控制，但老年病人發(fā)生重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)仍高。雖然年齡是出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)重要的因素，并被納入出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[20,22]，但不同研究對(duì)年齡的界限不一致，所以很難界定年齡的閾值。除了高INR之外，合并高血壓、糖尿病、外周血管疾病、充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病是出血并發(fā)癥的病人相關(guān)危險(xiǎn)因素[29-30]。另外，心臟機(jī)械瓣膜病人華法林治療期間的出血并發(fā)癥與心房顫動(dòng)相關(guān)[31-32]。泰國(guó)一項(xiàng)研究表明癌癥是華法林相關(guān)大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。美國(guó)一項(xiàng)研究也證實(shí)了接受抗凝治療的癌癥病人比非癌癥病人經(jīng)歷更多的出血事件，其中胃腸道惡性腫瘤病人出血發(fā)生率高于其他類型惡性腫瘤病人[34]。出血事件的發(fā)生率與既往出血史顯著相關(guān)[35]。

2.1.3 合并用藥 研究顯示同時(shí)使用華法林和某些抗生素(復(fù)方新諾明、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類)、五羥色胺再攝取抑制劑、血小板聚集抑制劑、非甾體抗炎藥、降脂藥物和胺碘酮會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[6,36]。Ryolberg等[30]的研究也得出了與上述藥物基本一致的結(jié)論。

2.1.4 抗凝治療依從性 華法林抗凝藥物依從性包括服藥依從性、定期復(fù)查依從性、生活方式依從性及自我監(jiān)測(cè)依從性等，研究顯示華法林治療依從性差均為MHVR術(shù)后華法林抗凝致出血并發(fā)癥的主要影響因素[37-38]。

2.2 遺傳因素 雖然INR水平升高是增加華法林相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的最重要因素，但據(jù)報(bào)道一些病人在目標(biāo)INR范圍內(nèi)也出現(xiàn)出血并發(fā)癥[14-15]，國(guó)內(nèi)新近一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[39]。研究表明，在治療性INR控制期間出血并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)15.7%，這意味著抗凝強(qiáng)度不能完全解釋出血背后的原因[31,40]。迄今為止，大多數(shù)華法林的藥物基因組學(xué)研究和指南都集中在初始治療劑量的確定上，CYP2C9和VKORC1的遺傳多態(tài)性尤其被認(rèn)為是華法林劑量預(yù)測(cè)的關(guān)鍵因素[41-42]，然而，關(guān)于INR穩(wěn)定后長(zhǎng)期華法林治療出血的遺傳效應(yīng)研究較少，近年來(lái)有所增加。An等[43]的研究首次評(píng)估華法林相關(guān)基因?qū)n國(guó)病人治療INR出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的影響發(fā)現(xiàn)，出血和2個(gè)劑量相關(guān)基因(CYP2C9和VKORC1)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而血栓調(diào)節(jié)素(THBD)和C反應(yīng)蛋白(CRP)可能是正常INR下華法林出血并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)旨在觀察血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子α多態(tài)性對(duì)已達(dá)到目標(biāo)INR的MHVR病人出血并發(fā)癥影響的研究表明，華法林治療期間的出血并發(fā)癥與MHVR病人的VEGFA多態(tài)性有關(guān)[44]。有研究結(jié)果顯示，APOB、HNF4A多態(tài)性、GATA4和GATA6基因多態(tài)性、8q24多態(tài)性與MHVR術(shù)后華法林治療病人的出血并發(fā)癥有關(guān)[31-32,45-46]。雖然已知VKORC1和CYP2C9會(huì)影響華法林劑量，研究中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)或預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，這與An等[43]的研究結(jié)果一致。歐洲也有關(guān)于單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與出血關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)參與維生素K拮抗劑代謝和作用的基因多態(tài)性數(shù)量越多，出血發(fā)生的可能性就越大[47]。在一項(xiàng)涉及服用華法林的非洲裔病人的初步研究中，6號(hào)染色體連鎖不平衡中的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，與INR<4時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[48]。有研究也進(jìn)行了基因多態(tài)性對(duì)伊朗病人出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)影響的研究，結(jié)果顯示，NQO1內(nèi)SNP C609T和CYP2C9單倍型(1*2或1*3)與正常INR下華法林出血并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān)[40]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者在MHVR術(shù)后華法林抗凝出血并發(fā)癥的遺傳學(xué)研究相對(duì)較少，目前仍停留在華法林初始劑量確定上。一項(xiàng)基于真實(shí)世界回顧性研究結(jié)果表明，CYP2C9和VKORC1基因型定義的敏感和高敏感應(yīng)答者更快達(dá)到穩(wěn)定的INR，比正常應(yīng)答者具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以在治療前可以根據(jù)個(gè)體基因型預(yù)測(cè)華法林敏感病人，從而降低MHVR術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)[49]。

3 減少M(fèi)HVR術(shù)后抗凝出血并發(fā)癥的策略

3.1 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù) 醫(yī)生和臨床藥師需加強(qiáng)病人術(shù)后用藥的監(jiān)護(hù)，讓病人樹(shù)立長(zhǎng)期用藥意識(shí)，提高病人服藥及INR監(jiān)測(cè)的依從性。華法林的用量應(yīng)以病人凝血功能情況為依據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，凝血酶原時(shí)間(PT)及INR為主要參考指標(biāo)。給藥劑量要準(zhǔn)確和準(zhǔn)時(shí)，不可擅自停藥、調(diào)整劑量及更換品牌，以確保用藥的準(zhǔn)確性及安全性，并定期復(fù)查PT及INR值來(lái)調(diào)整抗凝藥劑量。

3.2 健康宣教 重視對(duì)病人抗凝治療的健康宣教，加強(qiáng)病人和家屬對(duì)抗凝知識(shí)的掌握，提高依從性，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，指導(dǎo)病人及家屬學(xué)會(huì)自我保護(hù)和預(yù)防出血的方法，如常修剪指甲防止抓傷；用軟毛牙刷刷牙；觀察皮膚瘀斑、紫癜、鼻腔出血、牙齦出血、血尿、黑便、頭痛及肢體活動(dòng)障礙等征兆，以便第一時(shí)間停用抗凝藥，及時(shí)就醫(yī)；另外加強(qiáng)對(duì)影響華法林藥的藥物食物宣教以及育齡期婦女抗凝知識(shí)的健康教育。

3.3 “互聯(lián)網(wǎng)+”背景下的減少抗凝并發(fā)癥的方式

3.3.1 抗凝管理手機(jī)應(yīng)用程序(APP) 張永春等[50]研制了一款抗凝自我管理手機(jī)APP，該軟件包括抗凝提醒功能、健康教育功能、抗凝建議功能、數(shù)據(jù)采集功能4項(xiàng)功能，通過(guò)在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后病人中的應(yīng)用取得了良好效果；并進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了其“抗凝助手”APP的可靠性[51]。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果也表明，基于移動(dòng)智能設(shè)備APP的新型抗凝管理模式達(dá)到了傳統(tǒng)模式類似的控制水平，但智能APP對(duì)于文化程度差的老年病人具有一定障礙，這就要求家人參與到病人疾病管理中[52]。

3.3.2 微信 近年來(lái)，通過(guò)微信平臺(tái)，包括微信群聊、微信公眾號(hào)推送健康信息的方式來(lái)管理慢性病病人卓有成效，與常規(guī)術(shù)后門診隨訪相比，通過(guò)微信平臺(tái)管理[53]可明顯提高華法林抗凝治療的INR達(dá)標(biāo)率，降低輕度出血事件的發(fā)生率，減少抗凝相關(guān)急診就診次數(shù)。該種方式的局限性同手機(jī)APP,需要病人結(jié)合多種方式進(jìn)行自我管理。

3.3.3 抗凝門診 華法林抗凝治療比較成功的管理模式是抗凝門診。傳統(tǒng)抗凝門診耗時(shí)耗力，目前互聯(lián)網(wǎng)在醫(yī)療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步探索新的更有效抗凝隨訪管理平臺(tái)將達(dá)到減少并發(fā)癥、延長(zhǎng)病人生命、優(yōu)化病人生命質(zhì)量的目的[54]。對(duì)于MHVR術(shù)后抗凝穩(wěn)定的病人，應(yīng)用基于“互聯(lián)網(wǎng)+”進(jìn)行遠(yuǎn)程管理安全有效[55]，互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程抗凝門診能夠增加抗凝監(jiān)測(cè)頻率，且在不增加抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上獲得更方便、快速的復(fù)診咨詢，節(jié)省時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本。

4 展望

出血嚴(yán)重影響了MHVR術(shù)后病人的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，并且容易導(dǎo)致焦慮、恐慌等心理問(wèn)題，明確抗凝出血并發(fā)癥類型及影響因素，是提高用藥安全性和有效的重要保障。目前關(guān)于抗凝相關(guān)出血的類型及非遺傳影響因素的研究國(guó)內(nèi)外學(xué)者結(jié)果趨于一致，但國(guó)內(nèi)關(guān)于抗凝的遺傳因素研究仍然停留在華法林初始穩(wěn)定劑量的確定上，僅少量關(guān)于處于華法林穩(wěn)定劑量范圍內(nèi)抗凝相關(guān)出血方面遺傳學(xué)方面的研究，并且目前仍無(wú)專門針對(duì)MHVR術(shù)后抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具以及大型、多中心、共享的隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，這為以后的研究者提供了方向。以“互聯(lián)網(wǎng)+”背景下的現(xiàn)代通訊技術(shù)、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)庫(kù)存儲(chǔ)技術(shù)為基礎(chǔ)，以電子商務(wù)運(yùn)營(yíng)管理模式為手段，建立大型的隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，為主治醫(yī)生、科研工作者和出院病人提供一個(gè)開(kāi)放、靈活、高效的平臺(tái)，也有助于大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究，以更好地評(píng)估基因型與華法林相關(guān)出血并發(fā)癥之間的關(guān)系，加強(qiáng)術(shù)后病人的華法林抗凝管理，達(dá)到減少并發(fā)癥發(fā)生的目的。