流感疫苗的坎坷歷程通用流感疫苗是高級(jí)目標(biāo)

流感一直是人類強(qiáng)勁的對(duì)手之一，在人類歷史的記載中，每一次流感大流行都會(huì)帶走數(shù)以百萬計(jì)的生命?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，公元前5世紀(jì)古希臘雅典人口的大量死亡、1675年倫敦的瘟疫大流行等可能都是流感病毒在作祟。而1918年的西班牙流感大流行更是一段令人毛骨悚然的歷史，是有史以來死亡人數(shù)最多的全球性瘟疫，在不到兩年的時(shí)間里，流感病毒感染了世界上三分之一的人口，超過5000萬人因此喪命。

百年間，人類明白了導(dǎo)致流感的確切病原，并由此研制出對(duì)抗流感的利器——流感疫苗。然而，盡管流感疫苗顯示出了種種優(yōu)越性，但“消滅”流感仍是尚未解決的難題。為了進(jìn)一步了解未來戰(zhàn)勝流感的“曙光”——流感疫苗，我們深入挖掘了流感疫苗的前世今生，還原其真實(shí)的面目，旨在提供全面綜合歷史的同時(shí)，更希望能探討流感疫苗的未來研究方向。

流感疫苗的故事要從1918年西班牙流感大流行說起。西班牙流感大流行導(dǎo)致了超過第一次世界大戰(zhàn)的高死亡人數(shù)，而造成疾病大流行的原因在當(dāng)時(shí)是未解之謎。起初科學(xué)家認(rèn)為是細(xì)菌導(dǎo)致了流感，直至1933年，科學(xué)家才首次分離出流感病毒，即一種A（H1N1）亞型流感病毒。20世紀(jì)30年代中期，美國病毒學(xué)家Jonas Salk和Thomas Francis研發(fā)出了第一種流感疫苗，一種用雞胚生產(chǎn)的滅活甲型流感疫苗。

1936年，科學(xué)家Thomas Francis發(fā)現(xiàn)了引起流感的乙型流感病毒，這種病毒與甲型流感病毒在抗原上不同，并開始用雞胚生產(chǎn)一種二價(jià)疫苗，在1942年成功研發(fā)了包括A（H1N1）亞型流感病毒和乙型流感病毒在內(nèi)的二價(jià)滅活流感疫苗，并廣泛應(yīng)用于易感人群和集中居住的人員。

然而，流感并沒有我們想象中那么簡(jiǎn)單，它不僅僅只有兩種不同亞型的流感病毒株，而且病毒通過所謂的抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)變不斷發(fā)生進(jìn)化和變異。早在1947年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)現(xiàn)用的流感疫苗并不能預(yù)防所有亞型的流感。例如，1958年研發(fā)了包括A（H2N2）亞型與乙型毒株在內(nèi)的二價(jià)滅活流感疫苗，1968年A（H3N2）亞型與乙型毒株在內(nèi)的二價(jià)滅活流感疫苗被大量生產(chǎn)，成功應(yīng)對(duì)了新出現(xiàn)的流感病毒。

此外，為了應(yīng)對(duì)流感病毒的不斷變化，世界衛(wèi)生組織自1952年建立全球流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（GISN），每年會(huì)根據(jù)全球地區(qū)流感流行的監(jiān)測(cè)情況，結(jié)合南北半球的不同環(huán)境特點(diǎn)，預(yù)測(cè)不同地區(qū)流感未來流行的趨勢(shì)，并根據(jù)病原學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果推薦適合本年度不同地區(qū)流感疫苗生產(chǎn)的疫苗株。

自1935年以來開發(fā)的流感疫苗是全病毒滅活疫苗。在科學(xué)家的不懈努力下，在20世紀(jì)60和70年代，裂解病毒疫苗和亞單位疫苗相繼研發(fā)成功。裂解病毒疫苗是用“裂解”工藝把流感病毒的脂膜結(jié)構(gòu)裂開，更好地提純出真正使人體產(chǎn)生抗體的血凝素蛋白；亞單位疫苗可以理解為裂解病毒疫苗的進(jìn)一步升級(jí)，病毒的HA和NA表面抗原是分離的，這意味著這兩種升級(jí)后的疫苗與全病毒滅活疫苗具有相似功效的同時(shí)，對(duì)疫苗的不良反應(yīng)較少。

1977年之前的流感疫苗是只含1種甲型流感病毒和1種乙型流感病毒的二價(jià)流感疫苗。1978年起則新增了1種甲型流感病毒，流感疫苗中包含A（H3N2）亞型、A（H1N1）亞型與乙型毒株在內(nèi)的三價(jià)疫苗。2012年12月，第一款四價(jià)滅活流感疫苗登上歷史舞臺(tái)，即在之前三價(jià)疫苗的基礎(chǔ)上又新增了1種乙型流感病毒。

盡管自20世紀(jì)30年代以來就已經(jīng)進(jìn)行了流感減毒活疫苗的臨床試驗(yàn)，但直至2003年，美國FDA才首次批準(zhǔn)此類疫苗上市使用。該疫苗包含3種不同亞型減毒的流感病毒株，與當(dāng)前主要使用流感疫苗不同，它不是通過肌肉注射，而是使用噴霧劑鼻內(nèi)注射。它是冷適應(yīng)的，所以可以在鼻腔的較低溫度下生長，但不能在流感病毒主要侵襲的肺部存活；該疫苗由Hunein Maassab研發(fā)，他曾是Thomas Francis的學(xué)生，而Thomas Francis則是第一支流感疫苗的發(fā)明者之一。

為了使病毒的生產(chǎn)更加靈活，對(duì)流感季節(jié)的特殊需求做出更快的反應(yīng)，科學(xué)家研發(fā)了一種基于重組蛋白的制造方法，這一生產(chǎn)過程使對(duì)雞蛋過敏的人也能夠使用流感疫苗。2013年，美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)用昆蟲病毒表達(dá)系統(tǒng)和重組DNA技術(shù)制造的3價(jià)重組流感疫苗，由三種流感血凝素蛋白制成。

20世紀(jì)60年代，俄羅斯開始使用鼻噴接種疫苗，通過鼻噴方式接種的疫苗可以模擬人體自然免疫過程，能調(diào)動(dòng)起免疫系統(tǒng)全部功能，以黏膜免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫三種方式發(fā)揮作用。這種疫苗的生產(chǎn)使用來源于SPF（無特定病原體）雞群的雞胚，無痛無創(chuàng)安全有效。2003年，鼻噴流感減毒活疫苗在美國上市；歐盟于2012年注冊(cè)上市；英國、芬蘭等國家，推薦接種鼻噴流感減毒活疫苗。

不少患者不愿意接受傳統(tǒng)的肌肉注射疫苗，影響到患者對(duì)流感疫苗接種計(jì)劃的依從性，于是科學(xué)家們開始為年度流感疫苗研發(fā)替代接種方法。而皮內(nèi)注射是科學(xué)家考慮的方向之一，據(jù)美國CDC稱，采取皮內(nèi)注射需要的針頭相較肌肉注射減小90%，且疫苗的抗原減少40%，卻提供了與傳統(tǒng)肌肉注射流感疫苗相同的免疫反應(yīng)，這意味著疫苗生產(chǎn)量可以得到提高。2011年，美國FDA首次批準(zhǔn)了一種皮內(nèi)注射流感疫苗，并于2012年3月投入使用。

新中國成立不久，我國著名病毒學(xué)家朱既明教授于1954年開始進(jìn)行流感病毒的研究。

然而，在研究剛剛起步的時(shí)候，1957年我國暴發(fā)了有史以來最嚴(yán)重的流感大流行，受害最嚴(yán)重的地區(qū)患病率高達(dá)50％以上。面對(duì)如此嚴(yán)重的流感，時(shí)任長春生物制品研究所副所長的朱既明教授，立即帶領(lǐng)研究所的科研人員奔赴疫區(qū)展開研究工作。經(jīng)過兩年的研究，終于在世界上首次分離出名為“亞洲甲型”的新型流感病毒株。

百年間，人類明白了導(dǎo)致流感的確切病原，并由此研制出對(duì)抗流感的利器——流感疫苗。

雖然全民普種流感疫苗可以達(dá)到控制流感的目的，但當(dāng)時(shí)我國沒有這種疫苗，而且新中國成立之初沒有足夠的儀器、資金支持，生物制品研究也才剛剛起步。面對(duì)諸多困難，朱既明教授的團(tuán)隊(duì)迎難而上，經(jīng)過全面細(xì)致的研究，于1958年培育出“長生57－2”流感疫苗株，生產(chǎn)出少量流感減毒活疫苗。

1958—1959年，在華北、東北、華南、西南等地的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗使用方法簡(jiǎn)便，臨床反應(yīng)輕微，接種后發(fā)病率能降低50％左右。

在國產(chǎn)減毒活疫苗大獲成功的鼓舞下，國產(chǎn)單價(jià)和多價(jià)流感滅活疫苗于1975年試制成功，并于1999年完成改進(jìn)。2001年8月，三價(jià)滅活流感疫苗獲批上市，標(biāo)志著我國邁入三價(jià)流感疫苗新時(shí)代。

在國產(chǎn)滅活疫苗獲批的2001年，國產(chǎn)新一代裂解型流感疫苗開始研制。這種疫苗除去了能引起不良反應(yīng)的反應(yīng)原性脂質(zhì)體類物質(zhì)，接種后臨床反應(yīng)更輕，耐受性良好，保護(hù)效果更可靠，獲批后會(huì)有更多的國人接種國產(chǎn)疫苗。

根據(jù)最新版的《中國流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南2021—2022》，我國現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的流感疫苗有三價(jià)滅活流感疫苗、四價(jià)滅活流感疫苗和三價(jià)減毒活疫苗。目前我國生產(chǎn)三價(jià)滅活流感病毒疫苗已經(jīng)有7種。我國首款自主研發(fā)的四價(jià)流感裂解疫苗于2018年上市，四價(jià)疫苗組分含A（H3N2）亞型、A（H1N1）亞型和B型Victoria系、Yamagata系。2020年2月，中國首款研發(fā)的鼻噴三價(jià)流感減毒活疫苗批準(zhǔn)上市。

瘟疫，是人類最深的恐懼；病菌，是塑造人類歷史的推手，槍炮也擋不住這股力量！歷史不斷證明，流感對(duì)人類的入侵并不會(huì)終止，我們不知道下次流感大流行會(huì)在何時(shí)何地發(fā)生，但我們可以確定它會(huì)發(fā)生。尋找更加有效的流感疫苗，也許是人類可以與之抗衡的最有效武器。

因此，科學(xué)家在不斷地研發(fā)更有效的流感疫苗。最好的流感疫苗應(yīng)具有以下特點(diǎn)：涵蓋所有可能的流感病毒亞型（因此將不存在疫苗接種不匹配的問題），并且只需接種一次，而不是像現(xiàn)在這樣每年接種一次。2015年起，全球有數(shù)十家實(shí)驗(yàn)室都在致力于研制這種所謂的通用流感疫苗，但到目前為止尚未成功。目前流感疫苗面臨的最大阻礙就是流感病毒重要蛋白突變導(dǎo)致的抗原漂移會(huì)使得病毒逃避目前疫苗引起的特異性免疫，所以季節(jié)性流感疫苗的保護(hù)性有限，且抗體水平隨著時(shí)間延長而下降，需每年接種新推薦的疫苗。如果可以開發(fā)一種通用疫苗，對(duì)多種流感病毒株同時(shí)起到預(yù)防作用，且延長其保護(hù)期，就可以使流感疫苗取得新的突破。

通用流感疫苗是一種覆蓋所有甲型及乙型流感病毒株，且不依賴于抗原漂移或血凝素/神經(jīng)氨酸酶亞型的疫苗?；诮陙碓诓《久庖邔W(xué)、單克隆抗體、結(jié)構(gòu)生物學(xué)及蛋白質(zhì)工程學(xué)等科學(xué)領(lǐng)域的研究，開發(fā)一種廣譜、提供持續(xù)免疫并針對(duì)多種流感病毒的通用疫苗的可行性日漸增高。

目前，國內(nèi)對(duì)通用流感疫苗的研究存在局限性，而國外近10年雖然開展了大量研究，但是關(guān)于通用疫苗臨床終點(diǎn)的判定仍然不能達(dá)成共識(shí)，目前也沒有通用疫苗完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。不過目前已經(jīng)研制出的通用疫苗在動(dòng)物試驗(yàn)和早期臨床階段均顯示出較好的安全性、耐受性及免疫原性，未來會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大研究規(guī)模，開展多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)通用疫苗的安全性及免疫原性，通用疫苗的面世值得期待。

“我國流感疫苗的接種率不高，還不到2%?！敝袊膊☆A(yù)防控制中心副主任馮子健在2018年1月9日舉行的“2018年流感防治工作有關(guān)情況發(fā)布會(huì)”上表示。一項(xiàng)由中國CDC主導(dǎo)的調(diào)查研究了1.7萬名電話受訪者對(duì)于2009年H1N1流感大流行的認(rèn)知、態(tài)度和實(shí)踐行為。抽樣結(jié)果顯示季節(jié)性流感和H1N1大流行疫苗的接種率分別為7.5%和10.8%。65歲以的老年人的接種率僅為7.0%。隨著教育水平提高，對(duì)于流感的傳播途徑、預(yù)防措施和疫苗接種都有更高的認(rèn)知。盡管該抽樣調(diào)查存在一定的偏誤，但也側(cè)面反映了中國的流感高危人群接種率很低，認(rèn)知度亟待提升。

多個(gè)省區(qū)市正陸續(xù)開展重點(diǎn)人群流感疫苗免費(fèi)接種政策，60歲以上老人或受益最大。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)公開資料及調(diào)研結(jié)果，部分省區(qū)市已經(jīng)根據(jù)實(shí)際情況開展了為重點(diǎn)或特定人群免費(fèi)接種流感疫苗的政策。北京市是開始該項(xiàng)惠民政策最早的直轄市，60歲以上老人、中小學(xué)生等都可以免費(fèi)接種流感疫苗，2016年接種人次達(dá)1000萬。目前依照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》和各地實(shí)際情況，衛(wèi)生部門在流感暴發(fā)時(shí)可采取應(yīng)急接種措施，組織群體性接種或者應(yīng)急接種，疫苗由政府免費(fèi)提供。

免費(fèi)接種顯著提高重點(diǎn)人群覆蓋率，探索醫(yī)保支付或可助力。一項(xiàng)在北京市隨機(jī)抽取1000名60歲及以上老人進(jìn)行的問卷調(diào)查結(jié)果表明，在2007年前，60～69歲的接種率僅為29.9%，但在2007年后接種率提升至60.4%，顯著提高了老人流感疫苗接種率，尤其是農(nóng)村老年人的接種率。另一方面，疫苗的醫(yī)保支付正在有所突破。

◎ 來源| 論壇報(bào)木易資訊