基于血管新生探討解毒通絡(luò)法治療血管性癡呆

孫春燕 高 穎，2，3 程發(fā)峰 王慶國

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京100700；3.國家中醫(yī)藥管理局腦病中醫(yī)證治重點(diǎn)研究室，北京100700；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京100029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由各種腦血管因素導(dǎo)致的腦組織受損引起的以學(xué)習(xí)、記憶、計算、定向等認(rèn)知功能減退為特征的臨床綜合征。VD是癡呆的第二高發(fā)類型[1]，其發(fā)病率和患病率隨著人口老齡化的快速發(fā)展而逐漸增加，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。目前VD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床缺乏特效的治療藥物和方法。治療性血管新生可以增加功能血管的數(shù)量，改善缺氧缺血損傷，提高記憶及認(rèn)知水平[2]，是治療VD的新方法和研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用小等特點(diǎn)，在治療性血管新生應(yīng)用方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，尤其是解毒通絡(luò)法，廣泛應(yīng)用于VD的中醫(yī)治療，臨床療效切實可靠。本文從血管新生的角度探討解毒通絡(luò)法對VD的治療作用，為VD的治療提供思路和方法。

1 治療性血管新生是預(yù)防和治療VD的新策略

1.1 治療性血管新生與VD的防治重點(diǎn)相契合 血管新生是在已有血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過內(nèi)皮細(xì)胞增殖、游走、芽生，血管分裂及分支而進(jìn)一步形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)，從而使其功能和局部需要相適應(yīng)的生物過程[3]。H?CKEL M等[4]首創(chuàng)治療性血管新生理論，在缺血缺氧等情況下以治療手段促進(jìn)血管新生，發(fā)揮修復(fù)血管損傷作用，通過血管新生和血管重塑來增加供血，改善缺血缺氧損傷[5]。

VD的特點(diǎn)是大腦血流量減少，導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)而使記憶和認(rèn)知功能下降。出血、缺血性腦損害及慢性低灌注均可導(dǎo)致大腦的血流量減少。改善大腦的供血以減輕缺血缺氧造成的損傷是防治VD的重要切入點(diǎn)。研究表明，血管新生可以改善出血、缺血性腦損害及慢性低灌注發(fā)生后引起的大腦血流量減少[6-8]，預(yù)防和延緩VD的發(fā)生。VD發(fā)生后，腦微血管新生可通過改善大腦微循環(huán)及周圍組織的血氧含量，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力[9-11]。

1.2 中醫(yī)藥在治療性血管新生應(yīng)用方面具有獨(dú)特優(yōu)勢 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)運(yùn)用治療性血管新生的方法存在一定的局限性，尤其是副作用、載體有效性選擇、基因轉(zhuǎn)移途徑和安全性等問題難以解決[12]。研究表明中醫(yī)藥可以促進(jìn)血管新生，治療途徑包括湯藥、中藥熏洗、中藥油膏外用、針灸等，涉及腦梗死、血管性癡呆、心肌缺血等多種疾病及糖尿病足潰瘍愈合、術(shù)后創(chuàng)面愈合等過程，療效肯定，應(yīng)用安全。應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥在促進(jìn)血管新生方面的優(yōu)勢。

2 VD病機(jī)的理論分析

2.1 毒損腦絡(luò)是VD的核心病機(jī) 中醫(yī)學(xué)并無“血管性癡呆”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將VD歸于“癡呆”“善忘”等范疇，其病位在腦。腦絡(luò)氣血旺盛，充實腦髓，是腦神功能發(fā)揮的重要紐帶。腦絡(luò)滲灌精血以充實腦髓，是神機(jī)運(yùn)動的物質(zhì)基礎(chǔ)；腦絡(luò)敷布陽氣以溫煦腦神，是神機(jī)運(yùn)動的原動力。

VD的發(fā)生與中風(fēng)病密切相關(guān)，二者在病機(jī)方面相互關(guān)聯(lián)、相互影響。證候?qū)W研究結(jié)果表明，痰瘀互阻貫穿中風(fēng)病的始終。中風(fēng)病發(fā)病后，痰濁瘀血互結(jié)，日久不去，化生濁毒，損傷腦絡(luò)，精血等精微物質(zhì)不能上榮清竅，加之毒邪本身侵襲力強(qiáng)，易敗壞形體腦髓，使神機(jī)失用，漸生癡呆[13]?！岸緭p腦絡(luò)”為VD的核心病機(jī)，濁毒為害是VD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵[13-15]。

2.2 解毒通絡(luò)是治療VD的有效方法 “毒”是因臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理和病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多形成，包括痰毒、瘀毒、熱毒等。三者互為因果，相互轉(zhuǎn)化，相互為患。體內(nèi)痰濁、瘀血日久化熱產(chǎn)生熱毒，熱毒又可影響氣血津液的運(yùn)行，煎液為痰、血停為瘀，進(jìn)而促進(jìn)痰濁瘀毒的產(chǎn)生。解毒以祛除致病因素，通絡(luò)以暢通氣血對腦絡(luò)的滲灌，從而使神機(jī)恢復(fù)，是VD治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究表明解毒通絡(luò)法可以改善患病后腦血管功能與認(rèn)知水平，提高生存質(zhì)量，安全可靠[16-18]。

3 解毒通絡(luò)法與血管新生在VD治療過程中密切相關(guān)

3.1 絡(luò)脈與微循環(huán)在解剖形態(tài)、分布特點(diǎn)上相似 《靈樞·脈度》云：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)?！薄吨袢萍吩疲骸胺肿哂诮罟羌∪怅P(guān)節(jié)，而偏乎周身，血管即在其中，自臟腑入三焦，而外達(dá)于遍體，枝干交錯，絡(luò)繹不絕，血走管中，隨氣而動，是為動脈也，故曰脈絡(luò)。”[19]絡(luò)脈是由經(jīng)脈支橫別出、逐層細(xì)分、遍布上下內(nèi)外、廣泛分布于臟腑組織的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[20]。微循環(huán)是由微動脈、微靜脈和毛細(xì)血管組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，存在于動靜脈之間，沒有固定的走形規(guī)律，縱橫交錯，遍布全身[21-22]。絡(luò)脈中空有腔，分布廣泛，無處不在；結(jié)構(gòu)復(fù)雜，多級細(xì)分，遞進(jìn)延伸，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)和三維結(jié)構(gòu)[23，20]。可見，絡(luò)脈與微循環(huán)在解剖形態(tài)、分布特點(diǎn)方面具有相似性。

3.2 絡(luò)脈與微循環(huán)在功能上具有一致性 《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注》曰：“夫經(jīng)脈之血……脈而絡(luò)，絡(luò)而孫?！薄鹅`樞·本臟》曰：“經(jīng)脈者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也?！薄鹅`樞·小針解》云：“節(jié)之交三百六十五會者，絡(luò)脈之滲灌諸節(jié)者也?！苯j(luò)脈流通，不斷地將氣血滲灌于全身，發(fā)揮滋養(yǎng)、濡潤之作用。起始于四肢遠(yuǎn)端的絡(luò)脈，呈向心性延伸分散，將臟腑組織器官的代謝廢物吸入血液，運(yùn)走移除[23]。微循環(huán)是機(jī)體組織、細(xì)胞物質(zhì)代謝與交換的形態(tài)單位。小動脈、小靜脈運(yùn)輸血液，微循環(huán)既是循環(huán)的通路，又是物質(zhì)交換的場所[21-22]。因此，絡(luò)脈與微循環(huán)的功能具有相同之處。腦絡(luò)作為絡(luò)脈最小的分支單位，具有絡(luò)脈的生理特征及病理特性，與微循環(huán)同樣存在類似的關(guān)系。

3.3 解毒通絡(luò)法與血管新生理論相通，作用環(huán)節(jié)相同

3.3.1 解毒通絡(luò)法與血管新生的中醫(yī)理論相通 中醫(yī)學(xué)雖無“血管新生”的概念，但是有大量“生脈”的理論?！懊}者，血之府”，“皮、肉、津、脈、骨皆滋于水谷之精”，“形歸氣，氣歸精，精歸化……化生精，氣生形”，脈的生成需要豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)和適宜的環(huán)境條件。VD的發(fā)生過程中，濁毒入侵絡(luò)脈，居于絡(luò)中，損傷脈絡(luò)功能結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，絡(luò)脈瘀滯，津血互換及營養(yǎng)物質(zhì)的代謝功能嚴(yán)重受損，不利于氣血化生，從而導(dǎo)致神機(jī)失用?！督饏T要略》指出：“干血不去，則足以留新血而灌溉不周”，治療上“凡血證總以去瘀為要”。運(yùn)用解毒通絡(luò)法祛除濁毒對絡(luò)脈的損害，使毒邪清，瘀血祛，絡(luò)脈通，氣血充足，則新脈得生，神機(jī)自復(fù)。解毒和通絡(luò)是治療手段，生脈和神機(jī)恢復(fù)是治療目的。

3.3.2 解毒通絡(luò)法與血管新生的作用環(huán)節(jié)相同 毒損腦絡(luò)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)興奮性毒性物質(zhì)、氧自由基、腫瘤壞死因子等“毒邪”損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)微血管灌流障礙，微循環(huán)瘀滯[24]。血管內(nèi)皮細(xì)胞為腦缺血后血管新生的主要效應(yīng)細(xì)胞。血管新生涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、出芽，形成成熟的血管組織，最終增加血管密度。解毒通絡(luò)法通過多種途徑提高腦缺血損傷造成的微血管灌注，改善微循環(huán)；血管新生可通過促進(jìn)血管生成、重建和側(cè)支循環(huán)的建立，改善微血管的灌注。解毒通絡(luò)法與血管新生二者的微觀效應(yīng)相同，作用結(jié)果和目的具有一致性。

3.4 解毒通絡(luò)類藥物可以促進(jìn)缺血缺氧后血管新生 解毒通絡(luò)類藥物可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高內(nèi)皮細(xì)胞的活性，抑制其凋亡，促進(jìn)缺血缺氧后血管新生。

3.4.1 解毒通絡(luò)類藥物促進(jìn)血管生成相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá) VEGF是血管生成過程中的關(guān)鍵刺激因子。尤曉涵等[25]研究表明清開靈注射液可以增加VD患者VEGF的表達(dá)，提高頸內(nèi)動脈與椎動脈收縮期最大峰值流速，增加腦血流量。以“濁毒”和“瘀血”為病機(jī)創(chuàng)制的清熱化瘀方可以上調(diào)VEGF和缺血區(qū)域血管新生標(biāo)志物CD31的表達(dá)，促進(jìn)缺血區(qū)域的血管新生，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用[26-27]。

3.4.2 解毒通絡(luò)類藥物保護(hù)缺氧條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞 袁拯忠等[28]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯有效成分可以保護(hù)缺氧/復(fù)氧時腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。清開靈注射液有效成分能提高腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞生存活性，有效地保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕缺血缺氧造成的損傷[29-30]。醒腦靜注射液通過減輕氧糖剝奪誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[31]、抑制炎癥反應(yīng)[32]，從而起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

4 結(jié)語

解毒通絡(luò)法促進(jìn)血管新生在治療VD過程中發(fā)揮了重要作用，血管新生可能是解毒通絡(luò)法治療VD的作用機(jī)制之一。臨證時應(yīng)將辨證論治與審因用藥相結(jié)合，研究出在解毒通絡(luò)法理論指導(dǎo)下治療VD的藥物及方法，并注重與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)充分結(jié)合，“用現(xiàn)代科學(xué)解讀中醫(yī)藥學(xué)原理”，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療VD的獨(dú)特優(yōu)勢。