Rnf43 缺失促進(jìn)Kras活化突變介導(dǎo)的胰腺癌前病變和惡性轉(zhuǎn)化

成年人中有8%胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions, PCLs)。 PCLs 是一組無癥狀、異質(zhì)性強(qiáng)的良性腫瘤,其中一部分導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)最終會(huì)演變?yōu)橐认賹?dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)。 胰腺癌素有"癌癥之王"的稱號(hào),確診后5 年生存率約為10%,預(yù)后極差。 由于沒有辦法鑒別哪些PCLs 可能發(fā)展為胰腺癌,保守監(jiān)測還是手術(shù)干預(yù)是臨床一大難題。 因此,尋找此類囊腫發(fā)展為癌的分子機(jī)制,對于高危PCLs 和PDAC 的治療極為重要。

鑒于RNF43 失活突變和KRAS 激活突變在部分IPMN 和PDAC 的腫瘤組織中共同出現(xiàn),北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院-中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張宏冰教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)分別構(gòu)建了胰腺Rnf43 敲除和Kras激活(Rnf43-/-; KrasG12D)小鼠,這些小鼠出現(xiàn)胰腺囊性腫瘤,隨后出現(xiàn)膽管、十二指腸的侵襲及肺部的轉(zhuǎn)移,生存期縮短,而wnt/β-catenin 通路抑制劑LGK974 能明顯延長小鼠生存。

綜上所述,RNF43 是一種預(yù)防胰腺惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤抑制因子,RNF43 失活突變是PCLs 癌變的高危因素,對RNF43/KRAS變異胰腺囊腫應(yīng)盡早外科手術(shù)和用Wnt/β-catenin 信號(hào)通路抑制劑靶向治療。 本項(xiàng)研究為鑒別高危胰腺囊腫病人,精準(zhǔn)治療胰腺囊腫和胰腺癌患者提供了依據(jù)。

該研究成果發(fā)表于《動(dòng)物模型與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(英文)》期刊(Animal Models and Experimental Medicine, 2022,5(1): 61-71; https:/ /doi.org/10.1002/ame2.12203)。