礦物類中藥止瀉藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展△

馬瑜璐，房方，劉圣金*，徐晨昱，張志杰，奧烏力吉，吳德康

1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點研究室，江蘇 南京 210023；

2.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700；

3.內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000

腹瀉是指糞便次數(shù)增多、糞質(zhì)稀薄、水分增加或帶有黏液、膿血或未消化的食物，如排液狀便，每日3次以上，或每天糞便總量大于200 g。其中，糞便含水量＞80%則可認為是腹瀉［1］，其為多病原、多因素引起的腸道疾病。泄瀉之名首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·生氣通天論》，以“泄”稱之，有“儒泄”“洞泄”“注泄”“飱泄”等［2］。宋代陳無擇《三因極一病證方論·泄瀉敘論》中記載：“方書所載瀉利，與經(jīng)中所謂洞泄、飱泄、溏泄、濡泄、水谷注下等，其實一也。”指出本病名稱雖多，但都不離“泄瀉”［3］。

世界衛(wèi)生組織指出，腹瀉病是造成5 歲以下兒童死亡的第二大原因，全球每年約有52.5 萬名5 歲以下兒童死于腹瀉病，每年約有17 億例兒童期腹瀉病。腹瀉是造成5 歲以下兒童營養(yǎng)不良的主要原因，但是腹瀉是可以預(yù)防和治療的。

礦物藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，可供藥用的原礦物（朱砂、爐甘石、自然銅、雄黃、石膏等）、礦物原料的加工品（輕粉、芒硝等）、動物或動物骨骼的化石（龍骨、龍齒）等［4］。藥用礦物資源的應(yīng)用歷史悠久，是中華民族生存過程中實踐醫(yī)療經(jīng)驗的總結(jié)。目前，治療腹瀉的藥物有抗生素類［5］、益生菌［6］、口服補液［7］等，以礦物藥為主的中成藥有“必奇”“思密達”等。本研究旨在通過對近40 年來相關(guān)文獻進行分析，概述具有止瀉作用的礦物藥品種，并總結(jié)礦物類中藥止瀉藥理作用、作用機制及其臨床應(yīng)用，以期為腹瀉臨床用藥、深入開展并揭示止瀉礦物類中藥作用機制的研究、挖掘更多的止瀉礦物類中藥品種提供參考，同時對弘揚祖國傳統(tǒng)礦物藥、充分利用礦物藥資源的藥用產(chǎn)業(yè)價值具有一定的意義。

1 止瀉類礦物藥概況

我國最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載礦物藥44 味，按照上、中、下三品分類。其中，上品18 味、中品14 味、下品12 味［8］。《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版（一部）收錄礦物藥25 味（單列品種），其中具有止瀉作用的5 味［9］，占收載礦物藥的20.0%；《中華本草》收載礦物藥114 味，其中具有止瀉作用的有24 味［10］，占21.1%?！吨兴幋筠o典》收錄的礦物藥近100 味，其中有止瀉作用的23味［11］，約占23.0%。通過對主要專著的整理、統(tǒng)計，記載有止瀉作用的礦物藥共24 味，具止瀉作用的礦物藥主要為鐵化合物類、鋁化合物類，見表1。

表1 具止瀉作用的礦物藥

續(xù)表1

續(xù)表1

2 止瀉藥理作用研究

目前，對于礦物藥的藥理毒理的研究多數(shù)是對礦物藥或含礦物藥復(fù)方制劑的整體藥效、毒性進行研究，主要是觀測一些宏觀指標，從分子水平闡明其作用機制的研究尚不多見。礦物藥止瀉的藥理作用研究更少。

2.1 抑菌作用

勵千里等［12］對止瀉片（含白礬）用于腸道細菌的抑制作用的實驗結(jié)果表明，止瀉片對常見腹瀉細菌（痢疾桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、大腸埃希氏菌）有明顯的抑菌作用，在體積分數(shù)為0.5%時5～15 min 能夠殺死5×10-6～5×10-5個/mL 的細菌，將胃膜素、腸段浸出液和明膠等蛋白質(zhì)加入培養(yǎng)基中進行實驗，結(jié)果表明，藥物遇到腸道中多種蛋白質(zhì)脫去藥物中鞣酸后仍具有明顯的殺菌作用。

閆彥芳等［13］用萸黃連赤石脂禹余糧湯對小鼠蓖麻油性腹瀉實驗結(jié)果表明，萸黃連赤石脂禹余糧湯低（1 g·kg-1）、中（2 g·kg-1）2 個劑量在抗小鼠蓖麻油性腹瀉作用實驗和小鼠墨汁胃腸推進率實驗中，均表現(xiàn)出明顯的抗腹瀉作用。水化硅酸鋁是赤石脂的主要成分，能夠吸附消化道有害物質(zhì)（細菌毒素及食物異常發(fā)酵產(chǎn)物等），并且可以抑菌、保護消化道黏膜、抗病原蟲感染、防止胃腸道出血，沼鐵礦、氧化鐵和氫氧化鋁是禹余糧的主要成分，有殺毒抑菌和保護胃腸黏膜的作用。

2.2 抑制腸蠕動作用

朱育鳳等［14］用禹糧石水煎液按10 mL·kg-1劑量灌胃小鼠，1 次/d，連續(xù)灌胃1 周，隔2 d 在12 h 內(nèi)用大黃水煎液給2組小鼠灌胃2次，結(jié)果實驗組小鼠止瀉時間明顯比對照組短，表明禹余糧水煎液可以縮短小鼠腹瀉時間，認為是禹余糧成分中的黏土類物質(zhì)（主含鋁元素）能降低腸蠕動、吸附腸道的水分，從而起到澀腸、收斂作用。

吳德康［15］用100%禹余糧的生品、煅品、醋淬品水煎液［0.25 mL·（10 g）-1］分別給小鼠灌胃，觀察小鼠胃腸道推進運動，發(fā)現(xiàn)三者均能抑制腸蠕動，其推進率分別為61.3%、50.6%、5.6%，而對照組為80.9%。

馬瑜璐等［16］以蓖麻油制備小鼠腹瀉模型，選用淋濾浸染型、沉積型2 種不同礦物成因藥用禹余糧進行藥效學(xué)評價，結(jié)果表明，2 種不同礦物成因的禹余糧都有止瀉作用，淋濾浸染型禹余糧的止瀉作用更好，其粉末、水煎液、藥渣在2.5、5.0、10.0 g·kg-1劑量均能抑制小腸推進，延長首次排便時間。

2.3 抑制平滑肌收縮作用

藥理實驗證明，小兒止瀉片（含白礬）有直接抑制腸管平滑肌收縮的作用［17］。馬瑜璐等［16］對2種礦物成因的禹余糧對乙酰膽堿誘導(dǎo)的家兔離體回腸收縮情況進行研究，發(fā)現(xiàn)2 種不同礦物成因的禹余糧在0.5 g·mL-1質(zhì)量濃度下體外給藥0.2～0.8 mL，均可不同程度地抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的家兔回腸的收縮。

2.4 抗炎作用

金艷等［18］以潰瘍性結(jié)腸炎研究常用的乙酸性結(jié)腸炎大鼠作為模型，考察克痢痧膠囊（含硝石、枯礬、雄黃）的療效，克痢痧低（88.2 mg·kg-1）、中（176.4 mg·kg-1）、高（352.0 mg·kg-1）劑量均有抑制炎癥、促進修復(fù)的雙重作用，對炎癥因子白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）具有抑制作用，其抑制程度隨藥物劑量增加及用藥時間延長而增強，可以提升血清表皮生長因子（EGF）作用，尤以高劑量組更強，且提升EGF 作用隨劑量增加及用藥時間延長而增加。

2.5 抑制胃排空作用

相關(guān)研究對小鼠用生品、醋制品紫硇砂進行甲基橙胃殘留率實驗，發(fā)現(xiàn)生品、醋制品小鼠胃殘留率均顯著增加（P＜0.01），生品、醋制品均可抑制小鼠胃排空，可能與止瀉功能有關(guān)［19-20］。

2.6 吸附作用

吸附作用是礦物類中藥止瀉的主要機制之一，最常見的有硅鎂土和高嶺土。《馬丁代爾藥物大典》中涉及到的以無機元素為主的礦物類止瀉藥硅鎂土、鉍化合物、白堊、高嶺土、蒙脫石均是吸附類止瀉藥［21］。硅鎂土是一種提純的天然含水的硅酸鋁鎂，具有良好的吸附作用，經(jīng)加熱活化的硅鎂土吸附性增強，被用于治療腹瀉。鉍化合物為收斂藥，具有止瀉作用，鉍鹽具有抗幽門螺桿菌的作用，用于治療消化道潰瘍。白堊是經(jīng)淘洗、曬干，除去大部分雜質(zhì)的天然碳酸鈣，其包括鈣質(zhì)殼和各種有孔蟲類碎屑，以干燥物計算，碳酸鈣質(zhì)量分數(shù)為97.0%～100.5%。內(nèi)服能吸附消化道內(nèi)的毒性或炎性滲出物，還能保護胃腸黏膜，此類功效與黃土、東壁土、梁上塵、赤石脂、禹余糧等黏土礦物為主要成分的礦物藥藥效一致。高嶺土是一種組成可變的、純凈的天然水合硅酸鋁，輕質(zhì)高嶺土及天然輕質(zhì)高嶺土均為吸附性止瀉藥，作為補液療法的輔助藥物用于治療腹瀉［22］。

蒙脫石是一種天然礦物黏性化合物，主要有硅酸鋁，包括硅酸鋁鎂、皂土和漂白土，是應(yīng)用最廣的吸附類止瀉藥，主要化學(xué)成分是SiO2（66.7%）、Al2O3（28.5%）、H2O（5.0%）及鎂、鈣、鉀、鈉、鐵等，具有層狀結(jié)構(gòu)，層間有著大量的金屬陽離子，Ca2+和Mg2+可以將層間的Al3+替換，替換之后的蒙脫石層間的陽離子減少，陰離子增加，導(dǎo)致蒙脫石的電荷分布不均，因此，蒙脫石對陽離子具有較強的靜電吸附效果［23-25］。蒙脫石散對霍亂弧菌、大腸埃希氏菌、空腸彎曲菌、輪狀病毒及金黃色葡萄球菌均具有良好的吸附固定作用，可保護腸黏膜［26］。蒙脫石只能吸附固定表面帶有粒蛋白質(zhì)（編碼：CS31A）的致病性活病原體，不會清除表面不帶有CS31A 的病原菌，其可平衡菌群、減少水分再丟失以減輕腹瀉［27］。服用蒙脫石散后，在胃腸道黏膜表面發(fā)揮作用，不進入血液循環(huán)，用藥6 h左右與所吸附的有害毒素隨腸道蠕動排出體外［23］。

凹凸棒黏土簡稱凹土，是一種含水鎂鋁硅酸鹽礦物，具有良好的離子交換性、物理吸附性、水化性和熱穩(wěn)定性等，其對大腸埃希氏菌、沙門菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等細菌具有很強的吸附作用，可治療急性腹瀉［28］。

3 礦物藥止瀉作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

礦物藥的主要成分是無機元素，現(xiàn)代研究表明，其止瀉的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能與所含的無機元素有關(guān)。

楊再巧等［22］推測，高嶺石在煅燒后，由于鋁的溶解度增高，其吸水性和止血止瀉作用也會得到增強。赤石脂煅后可增加鋅、銅、錳的含量，且其中鈣、鋁溶解度增大、吸水性增強，有良好的止血、止瀉作用［29］。

氫氧化鋁是一種具有同等膽汁鹽結(jié)合活性的抗酸劑。Moylan［30］用氫氧化鋁對4 例腹瀉嬰兒進行治療，結(jié)果腹瀉停止，腸內(nèi)營養(yǎng)得以成功恢復(fù)，但是氫氧化鋁的使用會出現(xiàn)便秘不良反應(yīng)，這可能與氫氧化鋁的劑量有關(guān)。鐵參與合成人體多種蛋白質(zhì)和金屬酶，參與氧的儲存與轉(zhuǎn)運，與細胞氧化磷酸化等多種生化反應(yīng)密切相關(guān)。缺鐵可使T淋巴細胞活性受到抑制、B淋巴細胞成熟障礙、具有一定功能的活性細胞因子和抗體數(shù)量減少，腹瀉時免疫功能降低，對鐵的吸收、利用有功能障礙，體內(nèi)總鐵水平降低［31-33］。鋅可以維持上皮細胞的完整性和修復(fù)功能，腹瀉時補鋅，能使水、鈉、葡萄糖的吸收增加，脫水迅速糾正，從而縮短腹瀉病程［34-35］。Faúndez 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，銅可以抑制沙門菌和大腸埃希氏菌的生長；Kanhed 等［37］也發(fā)現(xiàn)銅對新月彎胞菌、尖孢鐮刀菌等對植物有害的真菌的抑制效果也很明顯。

腹瀉會導(dǎo)致一價和二價離子損失，一價離子（如Na+、K+、Cl-和HCO3-）通常滲透壓較大，二價離子滲透壓相對較小。Fraebel 等［38］認為，盡管二價離子的滲透壓很小，但由于二價離子敏感受體的存在及其在腸道中的放大作用，其對腹瀉的發(fā)作、嚴重程度和恢復(fù)情況仍有較大的影響作用，二價離子的丟失而沒有及時補充對腹瀉也有重要的影響。1例營養(yǎng)不良的兒童患者在腹瀉期間，糞便量隨血液中Ca2+的水平而波動，當Ca2+水平低時出現(xiàn)腹瀉；當補鈣使Ca2+水平恢復(fù)正常時，腹瀉就停止了。Cheng［39］報告了3 例免疫功能低下的嚴重或長期感染性腹瀉患者，服用鈣后的1～2 d，達到止瀉效果。Agustina 等［40］認為，鈣可以預(yù)防腹瀉，特別是在營養(yǎng)狀況較差的兒童中。

4 臨床應(yīng)用

4.1 脾胃虛弱、飲食失調(diào)所引起的腹瀉

呂宗章［17］對小兒止瀉片（含白礬）進行病理藥理分析發(fā)現(xiàn)其可以直接抑制腸管平滑肌收縮，有益氣健脾、利水止瀉的功能，適用于脾胃虛弱、飲食失調(diào)所引起的腹瀉、腹痛、小便少等癥，使用小兒止瀉片對325 例小兒腹瀉患者進行療效觀察，結(jié)果總治愈率達到76.1%，總有效率達到91.2%，沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。丁立峰［41］在對痛瀉要方（含赤石脂）治療35 例腸易激綜合征臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，有患者便稀溏6 年余，加重2 月，大便5～6 次/d，如廁后腹痛緩解。中醫(yī)診斷為泄瀉，證屬肝郁脾虛，治宜健脾柔肝、化濕止瀉，用痛瀉要方治療45 d 諸癥消失，停藥1年未復(fù)發(fā)，效果滿意。

4.2 嬰幼兒腹瀉

孫云河［42］用白礬1 g、茶葉3 g，開水浸泡，3次/d用于治療嬰兒泄瀉。對于正氣大虧，多方治療無效者，服藥1～3 次可止瀉。對于水樣泄瀉者，每日20多次，服用該藥2 次后痊愈出院，藥效顯著。仝玉柱［43］自擬丁姜肉桂赤石脂湯，取赤石脂澀腸止瀉，吸收消化道的有害物質(zhì)，保護消化道黏膜的作用，伍以振奮脾陽、消陰化濕之藥共同組成，治療嬰幼兒腹瀉200 例，總有效率99.0%，痊愈193 例，占96.5%，療效顯著。徐增顯［44］自擬運脾止瀉散（含石膏）聯(lián)合小兒推拿治療嬰幼兒腹瀉70 例，總有效率治療組91.4%，對照組62.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。蔡華芳［45］以克痢痧膠囊（含硝石）臍敷聯(lián)合雙歧桿菌活菌治療106 例小兒腹瀉，觀察組的總有效率是94.6%，遠高于對照組82.0%，且沒有明顯不良反應(yīng)，效果顯著。

4.3 胃原性腹瀉

王月林［46］用赤石脂禹余糧湯治療潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性胃潰瘍造成的胃原性腹瀉久瀉不止，療效頗佳。孫向紅等［47］運用中藥結(jié)腸安方（含煅石膏）治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎造成的血性腹瀉60 例，同時設(shè)對照組60 例，2 組治愈率、總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），效果較為滿意。

4.4 頑固性腹瀉

4.4.1 肝硬化腹水合并頑固性腹瀉 楊曉慶［48］以加味赤石脂禹余糧湯聯(lián)合熱敏灸治療肝硬化腹水合并頑固性腹瀉80 例，結(jié)果觀察組患者總有效率為97.5%，顯著高于對照組的85.0%（P＜0.05），觀察組患者治療后腹水深度顯著小于對照組（P＜0.05），該藥可有效控制頑固性腹瀉，快速消退腹水，恢復(fù)患者肝功能，改善預(yù)后，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

4.4.2 艾滋病頑固性腹瀉 黨中勤［49］用加味赤石脂禹余糧湯治療艾滋病頑固性腹瀉56 例，其中臨床治愈20 例，好轉(zhuǎn)30 例，未愈6 例，總有效率89.3%，說明艾滋病合并頑固性腹瀉患者采用加味赤石脂禹余糧湯加減治療，止瀉療效顯著。

4.4.3 頑固性泄瀉 周安方用固腸湯（含赤石脂）臨床治療某患者：腹瀉6年，大便稀溏，第1天腹瀉2～3次，以后每天腹瀉4～5次，腹瀉大多發(fā)生在后半夜和上午，并且患者形體較瘦、氣色不佳。1 劑/d，止瀉效果顯著［50］。

4.5 藥源性腹瀉

吳春奕［51］以赤石脂止瀉散治療了11 例長期使用抗生素、降壓藥、補鉀藥等藥物引起的腹瀉的患者，這些患者的大小便常規(guī)檢查均未找到病原菌，但該方治療這些藥物引起的腹瀉效果顯著。

4.6 霉菌性腸炎引起的腹瀉

彭光輝［52］自擬抗霉止瀉湯（含赤石脂、寒水石）治療霉菌性腸炎57 例，全部痊愈，腹瀉停止時間最短者1 d，最長為6 d，腹瀉平均停止時間為（3.05±0.24）d，取得了比較滿意的療效。

4.7 糖尿病性腹瀉

方秀梅［53］采取黃土湯為主加減治療糖尿病性腹瀉，收治患者21 例，臨床治愈15 例，顯效2 例，有效2例，無效（超過2個療程，腹瀉的癥狀、體征未減輕或加用藥物及方法治療）2 例，效果較好。莫小書［54］用經(jīng)方黃土湯治療糖尿病腹瀉32 例，治療總效率達90.6%，取得了較好的臨床療效。

4.8 慢性腹瀉

梁曉夏［55］用烏梅丸合赤石脂禹余糧湯加減治療慢性腹瀉，有經(jīng)典案例，患者腹脹、腹瀉10 余年，3～4次/d，查結(jié)腸鏡顯示為慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，在本地醫(yī)院服化學(xué)藥半年無效，患者服完上述方藥后，飲食正常，大便1次/d，諸癥消失，隨訪半年未復(fù)發(fā)，效果顯著。楊世毅［56］以附子理中湯合赤石脂禹余糧湯加茯苓治療1 例久治不愈慢性腹瀉患者，1 劑/d，并囑患者用清艾條點燃后懸灸神闕穴30 min，以穴位皮膚紅潤為宜，2 次/d，飲食忌生冷、辛辣之品，效果明顯。

4.9 兒童急性感染性腹瀉

Szajewska 等［57］對9 項隨機對照試驗（1238 名參與者）納入標準進行Meta 分析，6 項隨機對照試驗的綜合數(shù)據(jù)顯示，蒙脫石顯著減少腹瀉的持續(xù)時間，認為蒙脫石可作為補液療法在治療急性小兒胃腸炎中的輔助劑。Campbell［58］對2616名1月齡至18歲的急性感染性腹瀉患兒進行臨床治療研究，結(jié)果顯示蒙脫石將腹瀉持續(xù)時間縮短了近1 d，并可減少糞便量，最常見的不良反應(yīng)是便秘。

5 討論

綜上所述，礦物類中藥止瀉藥理作用研究主要集中在抑菌、抑制腸蠕動、抑制平滑肌收縮、抗炎、抑制胃排空、吸附作用等方面。臨床止瀉應(yīng)用范圍廣泛，包括脾胃虛弱、飲食失調(diào)所引起的腹瀉，嬰幼兒腹瀉、胃原性腹瀉、多種頑固性腹瀉、藥源性腹瀉、霉菌性腸炎引起的腹瀉、糖尿病性腹瀉、慢性腹瀉、兒童急性感染性腹瀉等，主要為復(fù)方用藥。

值得注意的是，通過整理發(fā)現(xiàn)，具止瀉作用礦物類中藥主要集中于鋁化合物類和鐵化合物類，其中鋁化合物類7 種（白礬、赤石脂、伏龍肝、白石脂、黃石脂、云母、白堊），鐵化合物類9 種（禹余糧、鐵、鐵精、鐵漿、鐵粉、鐵華粉、針砂、蛇含石、皂礬），鈣化合物類2 種（龍骨、石灰），砷化合物類3 種（砒霜、小靈丹、砒石），硅化合物類1種（麥飯石），自然元素類1 種（硫黃），其他礦物類2 種（地漿、黃土）。可見，礦物藥中的鋁元素和鐵元素可能在止瀉作用機制中起到關(guān)鍵作用，這與《馬丁代爾藥物大典》中記載的鋁鹽能導(dǎo)致便秘，是一種收澀藥的說法一致。腹瀉多會帶來電解質(zhì)的流失，礦物藥以無機離子為主，可以補充腹瀉帶來的電解質(zhì)的流失，鋁、鐵、鋅、銅、鈣離子的平衡與腸道疾病密切相關(guān)。加強對礦物藥中金屬離子的含量和價態(tài)、形態(tài)在腸道的分布研究也是對礦物藥止瀉作用機制進行深入研究的重要切入點。

除白礬、赤石脂、禹余糧、石膏、硝石、寒水石、黃土、紫硇砂外，《中華本草》《中藥大辭典》中記載的其他有止瀉作用的礦物藥為臨床應(yīng)用提供了寶貴的信息。這些記載，在止瀉臨床應(yīng)用及新產(chǎn)品開發(fā)等方面具有良好的發(fā)展前景。目前，對止瀉類礦物藥的研究較少，除赤石脂、禹余糧、蒙脫石和凹凸土外，其余研究基本停留在20 世紀90 年代，亟須通過用現(xiàn)代的科學(xué)研究方法來深入研究，證實這些礦物藥的止瀉作用，闡明止瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，為新產(chǎn)品開發(fā)提供研究基礎(chǔ)，使更多的止瀉礦物藥早日得以開發(fā)，指導(dǎo)臨床用藥。