狼瘡性腎炎新型藥物治療進(jìn)展

陳浩濤綜述 梁東，許勇芝，安寧審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，廣東 湛江 524000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以致病性自身抗體和免疫復(fù)合物形成并介導(dǎo)組織和器官損傷的自身免疫疾病，其中約50%的患者會(huì)累及腎臟，從而發(fā)展至狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)?，F(xiàn)今，LN的傳統(tǒng)治療方案存在較為顯著的藥物毒性以及可能繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。在當(dāng)前的狼瘡性腎炎診療中，LN 患者的復(fù)發(fā)率也較高。因此，開發(fā)更有效、副作用更小的治療方法仍然是該領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

1 狼瘡性腎炎新型靶向治療藥物

1.1 B細(xì)胞靶向治療 在CD20靶向治療藥物領(lǐng)域中，近年來(lái)開發(fā)了更新一代的人源化CD20 靶向治療藥物，如ocrelizumab、obinutuzumab 和ofatumumab，這些新一代的人源化CD20靶向單抗解決利妥昔單抗免疫原性問(wèn)題。但是，它們的使用也可能會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生人抗人抗體(HAHA)反應(yīng)。為了提高療效，許多第二代抗CD20單克隆抗體增加了對(duì)B細(xì)胞Fc受體的結(jié)合親和力，并增加了CDC 和/或ADCC。這些藥物特別適用于對(duì)利妥昔單抗過(guò)敏而無(wú)法接受進(jìn)一步劑量的利妥昔單抗治療的SLE患者[1]。

1.1.1 利妥昔單抗(rituximab，RTX) 利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原的特異性單克隆抗體。與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，RTX無(wú)明顯的骨髓抑制、肝功能損害、性腺受損等不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性和耐受性，尤其小劑量用藥方法值得推薦[2]。國(guó)內(nèi)已有關(guān)于利妥昔單抗用于難治性狼瘡性腎炎的研究，且對(duì)比于環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗可快速、有效地誘導(dǎo)難治性重癥狼瘡性腎炎的緩解，具有不良反應(yīng)少、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。但國(guó)外的相關(guān)研究也表明，利妥昔單抗對(duì)B細(xì)胞耗竭治療是短暫的，部分最初反應(yīng)良好的患者在B細(xì)胞再增殖后經(jīng)歷復(fù)發(fā)(盡管時(shí)間間隔可變)，且6 個(gè)月(初始臨床反應(yīng)時(shí)間)的漿母細(xì)胞計(jì)數(shù)(>0.000 8×109/L)可作為預(yù)測(cè)患者早期復(fù)發(fā)的指標(biāo)[3]。

1.1.2 奧瑞珠單抗(Ocrelizumab 單抗) 奧瑞珠單抗是一種重組人源化抗CD20 單克隆抗體，與利妥昔單抗相比，具有增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和降低補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的作用，奧瑞珠單抗在免疫原性和補(bǔ)體激活方面安全范圍更廣，且可降低輸液不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且可減少針對(duì)該藥物的抗體的產(chǎn)生。但在最近進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于奧瑞珠單抗在活動(dòng)性增殖性狼瘡性腎炎的療效和安全性的研究結(jié)果表明，在療效方面，奧瑞珠單抗組總腎臟緩解率與安慰劑組比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性方面，奧瑞珠單抗有著更高的感染率，因此有關(guān)奧瑞珠單抗在LN中的療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[4]。

1.1.3 奧比妥珠單抗(Obinutuzumab) 奧比妥珠單抗是一種糖基工程化、完全人源化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，其補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性比利妥昔單抗低，但抗體依賴性的細(xì)胞毒性和吞噬作用則比利妥昔單抗更大，能夠直接對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。在一項(xiàng)奧比妥珠的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，接受霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素治療的LN患者在第1 天和第2、24和26 周被隨機(jī)分配至obinutuzumab 1 000 mg 和安慰劑組，并隨訪104 周，其結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用激素加用免疫抑制劑組相比，接受奧比妥珠單抗治療的LN患者在第104 周血清學(xué)活動(dòng)、eGFR、蛋白尿等腎臟反應(yīng)方面療效更加顯著地改善，且患者對(duì)奧比妥珠單抗耐受性良好，與安慰劑相比，奧比妥珠單抗發(fā)生嚴(yán)重不良事件例數(shù)的占比并未增加。此外，obinutuzumab組還觀察到記憶B 細(xì)胞、幼稚B細(xì)胞和漿母細(xì)胞的消耗以及血清BAFF 的增加[5]。因此奧比妥珠單抗有望成為治療狼瘡性腎炎的新型療效方法，但仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 B 淋巴細(xì)胞刺激劑(BLyS)抑制劑 BLyS 是腫瘤壞死因子配體家族中的成員,主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和活化的T 細(xì)胞，并且已被證明是B 細(xì)胞選擇和存活的關(guān)鍵因素。貝利木單抗(Belimumab)是一種抑制B細(xì)胞激活因子的重組人IgG-1λ單克隆抗體，與可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子結(jié)合并抑制其活性,通過(guò)阻斷B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所需的信號(hào)通路，清除部分B 細(xì)胞而減少抗體的產(chǎn)生。在一項(xiàng)3 期、多國(guó)、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期104 周的試驗(yàn)中顯示，在第104 周時(shí)，貝利木單抗組出現(xiàn)主要療效腎反應(yīng)[尿蛋白肌酐比≤0.7，腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)不低于腎臟復(fù)發(fā)前值的20%或≥60 mL/min/1.73 m2體表面積，且未使用搶救治療]的患者明顯多于安慰劑組，且接受貝利木單抗治療的患者發(fā)生腎臟復(fù)發(fā)或出現(xiàn)死亡結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)低于接受安慰劑治療的患者[6]。貝利木單抗也可應(yīng)用于兒童的SLE治療，貝利木單抗于2019年獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療5～17 歲兒童血清陽(yáng)性、中度SLE。在靜脈注射和皮下注射貝利木單抗試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)是感染和胃腸反應(yīng)，也有研究表明，結(jié)受貝利木單抗治療的患者會(huì)提高精神疾病的復(fù)發(fā)概率，也可致使患者出現(xiàn)焦慮或失眠，甚至有部分患者報(bào)告有自殺意念[7]。貝利木單抗于2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人SLE，在2019年被批準(zhǔn)用于治療5～17歲的兒童SLE患者。目前，貝利木單抗已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

1.3 BLyS 和APRIL 雙通道抑制劑 替他西普(Telitacicept，RCT-18)是一種新型重組融合蛋白，由跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物(TACI)和人免疫球蛋白G(IgG)的Fc部分(TACI-Fc)組成。Telitacicept 通過(guò)阻止BLyS 和APRIL 與B 細(xì)胞表面表達(dá)的BAFF-R、BCMA 和TACI 受體結(jié)合，抑制BLyS 和APRIL 信號(hào)傳導(dǎo)，并抑制成熟B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育和存活[8]。替他西普是我國(guó)煙臺(tái)榮昌制藥通過(guò)其子公司RemeGen開發(fā)，可用于治療多種自身免疫性疾病。在一項(xiàng)多劑量RCT-18 的一期試驗(yàn)中，其結(jié)果顯示替他西普降低了SLE 患者的血清免疫球蛋白水平和外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(CD19+B 細(xì)胞和IgD+B 細(xì)胞)。感染和皮疹是替他西普最常見的不良反應(yīng)，接受RCT-18 治療的患者更容易感染，包括中度和重度感染[9]。2019年9月，替他西普獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，可以針對(duì)SLE展開全球多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2021年3月，替他西普在中國(guó)首次獲批用于治療活動(dòng)性SLE患者，其推薦劑量為160 mg/周，皮下給藥[10]。目前，仍未有研究明確表明替他西普在狼瘡性腎炎患者具有腎臟獲益效果，期待在接下來(lái)的臨床實(shí)試驗(yàn)中能進(jìn)一步挖掘替他西普在腎臟方面的獲益情況及其最優(yōu)的劑量和給藥方案。

1.4 IL-17單抗 蘇金單抗(Secukinumab)是一種針對(duì)白細(xì)胞介素-17A 的全人源單克隆抗體，在一例蘇金單抗治療難治性狼瘡性腎炎并發(fā)銀屑病的案例報(bào)道中，該患者對(duì)常規(guī)治療敏感，腎活檢組織樣本提示有大量白細(xì)胞介素-17 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腎間質(zhì)，給予蘇金單抗治療，在啟動(dòng)蘇金單抗后，該患者臨床癥狀得到緩解[11]。蘇金單抗常用于治療銀屑病或強(qiáng)制性脊柱炎，國(guó)內(nèi)外尚未有關(guān)于蘇金單抗進(jìn)入LN 或者SLE治療的臨床研究的報(bào)道，期待往后會(huì)有更多的針對(duì)蘇金單抗治療狼瘡性腎炎臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)判蘇金單抗對(duì)狼瘡性腎炎的療效。

1.5 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 沃羅孢素(Voclosporin)是一種新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照、3 期試驗(yàn)中，加用沃羅孢素組在第52 周達(dá)到完全腎臟反應(yīng)的病例數(shù)顯著比安慰劑組多，與單獨(dú)使用MMF 組和低劑量激素組相比，沃羅孢素組完全腎臟反應(yīng)率比MMF 組和低劑量激素組更高，且安全性相當(dāng)[12]。這一發(fā)現(xiàn)是治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者的重要進(jìn)展。

1.6 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米(Bortezomib)是26S 蛋白酶體抑制劑，可阻斷多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解作用。一項(xiàng)硼替佐米治療難治性狼瘡性腎炎的療效和安全性的單中心試驗(yàn)回顧性分析了12 例首次診斷為Ⅳ級(jí)或Ⅳ+Ⅴ型LN 并伴有急性或快速進(jìn)展性腎損傷和/或嚴(yán)重腎病綜合征且對(duì)誘導(dǎo)耐藥的女性患者，用環(huán)磷酰胺、類固醇、霉酚酸酯和利妥昔單抗治療，并用靜脈或皮下硼替佐米加靜脈地塞米松治療，結(jié)果顯示：在平均6個(gè)周期的硼替佐米方案后，患者C3水平顯著增加，抗-ds DNA抗體滴度、SLEDAI 評(píng)分、血清肌酐和蛋白尿水平顯著降低[13]。難治性腎病綜合征患者顯示出部分反應(yīng)，但部分患者在硼替佐米治療結(jié)束后的11 個(gè)月復(fù)發(fā)且對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，硼替佐米可能是難治性LN 的有效選擇，但必須密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良事件，如周圍神經(jīng)性病變；伊沙佐米(Ixazomib)是另一種蛋白酶體抑制劑，與硼替佐米相比，具有更低的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，伊沙佐米還處于Ⅰ～Ⅱ期開發(fā)階段，用于治療其他幾種血液學(xué)和非血液學(xué)惡性腫瘤、移植物抗宿主病和狼瘡性腎炎。

1.7 共刺激通路

1.7.1 CTLA-4抑制劑 在對(duì)抗原的免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)中，T細(xì)胞起著核心作用，T細(xì)胞相關(guān)配體CD28 和CTLA-4 (CD152)的結(jié)合在T 細(xì)胞活化中提供了關(guān)鍵的共刺激信號(hào)。CTLA4-Ig 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28/B7 通路，誘導(dǎo)長(zhǎng)期供體特異性耐受，減緩自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的進(jìn)展，具有免疫調(diào)節(jié)功能。阿巴西普是一種屬于CTLA4-Ig 的融合蛋白，它可選擇性地調(diào)節(jié)CD28-CD80/86 信號(hào)通路，從而抑制共刺激通路。在一項(xiàng)為期12 個(gè)月的隨機(jī)雙盲研究中，加用阿巴西普治療組在抗雙鏈DNA 抗體、C3 和C4水平較基線相比有更大改善[14]。在122例患有腎病范圍蛋白尿的患者中，與安慰劑相比，阿巴西普治療使平均尿蛋白與肌酐比值降低了約20%～30%。但各治療組在達(dá)到完全緩解的時(shí)間或在治療52周后達(dá)到完全緩解的受試者比例方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且胃腸炎和帶狀皰疹等并發(fā)癥在接受阿巴西普治療后更是常見。

1.7.2 mTOR激酶抑制劑 mTOR信號(hào)通路與免疫細(xì)胞的增殖分化、炎性細(xì)胞因子的分泌、自噬和氧化應(yīng)激的異常密切相關(guān)，在SLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)主要通過(guò)與raptor(形成mTORC復(fù)合體1，mTORC1)或rictor(形成mTOR復(fù)合體2，mTORC2)直接相互作用，在細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的正調(diào)控中起關(guān)鍵作用。西羅莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)抑制劑的靶點(diǎn)，具有多效作用，包括免疫抑制、抗增殖和抗纖維化作用，在一項(xiàng)狼瘡性腎炎患者西羅莫司治療的長(zhǎng)期試驗(yàn)中，16例患者接受了(45.3±36.5)個(gè)月的潑尼松龍+西羅莫司治療，隨著時(shí)間的推移，患者蛋白尿逐漸減少，C3水平隨時(shí)間增加，抗dsDNA 水平隨著時(shí)間的推移而降低[15]。初步的證據(jù)表明，西羅莫司可作為不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療或有惡性腫瘤病史的LN 患者的替代治療方法，并且具有可接受的長(zhǎng)期安全性。

1.8 補(bǔ)體相關(guān)治療 補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在參與自適應(yīng)性免疫應(yīng)答、T 細(xì)胞的活化、天然抗體發(fā)育和自身反應(yīng)性B 細(xì)胞調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，與LN發(fā)病息息相關(guān)。研究表明，相關(guān)抗原通過(guò)經(jīng)典途徑、替代途徑、凝集素途徑以及備解素直接通路等導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活參與了LN的發(fā)病與疾病的進(jìn)展，其中，替代途徑(如C3轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物的形成)和補(bǔ)體激活的末端成分(C5-C9)被認(rèn)為在狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。依庫(kù)珠單抗(Eculizumab)是一種重組的完全人源化IgG2/IgG4 單克隆抗體，通過(guò)與C5 補(bǔ)體成分結(jié)合，阻斷末端復(fù)合物sC5b-9 和C5a 的形成，從而阻斷激活途徑。一項(xiàng)國(guó)外的薈萃分析表明：盡管目前可用的證據(jù)存在局限性，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)初步支持依庫(kù)珠單抗對(duì)狼瘡性腎炎有著良好的治療效果，尤其是難治性LN患者或合并TMA的LN患者[16]，所有患者在接受依庫(kù)珠單抗治療后均表現(xiàn)出腎功能的持續(xù)改善和補(bǔ)體參數(shù)的改善。

1.9 免疫耐受誘導(dǎo)劑 阿貝莫斯(Abetimus/LJP-394)是一種合成分子，由四聚體形式的脫氧核苷酸樣分子組成，它能夠通過(guò)交叉反應(yīng)將Ig受體與B細(xì)胞表面的天然DNA 結(jié)合，從而影響細(xì)胞內(nèi)傳遞，導(dǎo)致這些細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性或凋亡。阿貝莫斯通過(guò)抗原特異性耐受選擇性減少針對(duì)dsDNA 及其親本B 細(xì)胞的抗體，從而阻止SLE的腎臟損害并預(yù)防腎臟發(fā)作。一項(xiàng)LJP 394 用于預(yù)防系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的腎臟復(fù)發(fā)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，阿貝莫斯組延長(zhǎng)了腎臟復(fù)發(fā)的時(shí)間，減少了腎臟復(fù)發(fā)的次數(shù)，并且減少大劑量或/環(huán)磷酰胺治療的療程[17]。

1.10 酪氨酸酶抑制劑 Janus激酶(JAK)-激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器(STAT)信號(hào)通路與炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，JAK 是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體相關(guān)聯(lián)并通過(guò)STAT的磷酸化轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)。非戈替尼(Filgotinib)是一種強(qiáng)效的Janus 激酶家族酶(JAK)小分子抑制劑，對(duì)JAK1 具有優(yōu)先選擇性，非戈替尼通過(guò)阻止STAT 的磷酸化和激活以此來(lái)調(diào)節(jié)JAK-STAT 信號(hào)通路；脾酪氨酸激酶是一種細(xì)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸激酶，廣泛表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、B 細(xì)胞和血小板等造血細(xì)胞中，是BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要信號(hào)分子。Syk位于信號(hào)通路上游，調(diào)節(jié)下游眾多信號(hào)通路，在促進(jìn)細(xì)胞因子和化學(xué)因子等炎癥因子分泌以及B細(xì)胞的增殖、分化、存活過(guò)程中起著重要作用，被認(rèn)為是腫瘤和自身免疫等疾病治療的重要靶標(biāo)，蘭拉替尼(lanraplenib)就是一種有效的選擇性的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性脾酪氨酸激酶抑制劑。在一項(xiàng)評(píng)估filgotinib 和lanraplenib 在狼瘡膜性腎病患者中的安全性和有效性的Ⅱ期、隨機(jī)、雙盲、多中心研究試驗(yàn)中，共納入9 例患者隨機(jī)接受非戈替尼(n=5)或蘭拉替尼(n=4)治療，其中非戈替尼組4 例患者和蘭拉替尼組1 例患者完成第16 周治療。在非戈替尼組中，與基線相比，第16周的4 例患者的24 h 尿蛋白降低了50.7%[18]。雖該試驗(yàn)納入病例數(shù)較少，只能得出有限的結(jié)論，但其結(jié)果顯示出非戈替尼或其他JAK抑制劑治療LN患者的巨大潛力。JAK抑制劑有望成為治療狼瘡性腎炎的新型療效方法，但該試驗(yàn)入組病例數(shù)較少，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 中醫(yī)療法

2.1 白芍總苷(TGPs) 巨噬細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞的主要亞群，是狼瘡性腎炎腎臟中的主要浸潤(rùn)細(xì)胞。一般來(lái)說(shuō)，巨噬細(xì)胞分為“經(jīng)典”激活的巨噬細(xì)胞(M1)和“替代”激活的巨噬細(xì)胞(M2)，而在自身免疫性疾病中，抑制免疫反應(yīng)的一個(gè)重要方法就是誘導(dǎo)M2巨噬。一些研究表明，PD-1配體具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2 極化和免疫抑制作用。在SHEN 等[19]的研究中表明PD-1/PD-L 通路可以對(duì)巨噬細(xì)胞功能發(fā)揮抑制作用，當(dāng)阻斷PD-1/PD-L 通路時(shí)，巨噬細(xì)胞對(duì)牛分枝桿菌卡介苗的吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺傷力顯著增加。JIANG 等[20]的研究表明，PD-L2 對(duì)巨噬細(xì)胞的作用效果與PD-L1 相同，也具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2 極化和免疫抑制作用。白芍總苷(TGPs)是最初從白芍中提取的總苷，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)白芍總苷用于治療一些自身免疫性疾病。LIANG等[21]的研究表明，白芍總苷通過(guò)可以通過(guò)對(duì)其他免疫細(xì)胞的間接影響來(lái)改變它們?cè)隗w內(nèi)的PD-L1 表達(dá)，通過(guò)磷酸化STAT6 增加巨噬細(xì)胞上PD-L2的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化。因此，巨噬細(xì)胞上PD-L1/PD-L2 表達(dá)的增加可能是導(dǎo)致白芍總苷對(duì)狼瘡性腎炎影響的機(jī)制之一。此次試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可降低尿蛋白和血清肌酐、血清抗ds-DNA 水平、改善腎臟免疫病理學(xué)、顯著改善腎功能。該試驗(yàn)主要在Pristane 誘導(dǎo)的狼瘡性腎炎小鼠模型上進(jìn)行，試驗(yàn)的結(jié)果表明200 mg/kg 的TGP 治療在治療后6 或8 周顯著降低了原始誘導(dǎo)的蛋白尿，而100 mg/kg 的TGP 治療僅在TGP 治療后8 周減少了蛋白尿。同時(shí)，TGP 治療8 周也降低了血清肌酐和抗dsDNA 抗體。此外，對(duì)腎組織進(jìn)行HE 染色發(fā)現(xiàn)，注射pristane 的小鼠表現(xiàn)出明顯的間質(zhì)和腎小球細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有增殖性腎小球基底膜和系膜。100 mg/kg 和200 mg/kg 的TGP 治療顯著減弱了細(xì)胞浸潤(rùn)并改善了由pristane 引起的腎小球損傷。白芍總苷在中國(guó)已廣泛用于治療自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、過(guò)敏性接觸性皮炎等[22]。目前，國(guó)內(nèi)已有白芍總苷用于狼瘡性腎炎的研究。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)關(guān)于白芍總苷聯(lián)合雷公藤多甙片治療狼瘡性腎炎療效觀察的試驗(yàn)結(jié)果顯示，白芍總苷聯(lián)合雷公藤多甙片治療狼瘡性腎炎比單純使用雷公藤多甙片具有較好臨床療效，能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率[23]。目前關(guān)于白芍總苷用于狼瘡性腎炎的治療仍缺少大規(guī)模、多中心的前瞻性研究，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 青蒿素衍生物

2.2.1 雙氫青蒿素(DHA) 既往的研究表明，冬蟲夏草和青蒿素可以抑制狼瘡性腎炎的復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能。DHA是青蒿素的一種代謝物，具有顯著的抗瘧作用，相關(guān)的研究也表明，DHA 還具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[24]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，雙氫青蒿素可通過(guò)調(diào)節(jié)FKN和NF-κB 的表達(dá)實(shí)現(xiàn)其對(duì)狼瘡性腎炎的治療作用[25]。既往由于DHA難以溶于水，無(wú)法達(dá)到有效的血藥濃度，治療潛力較低。雖然目前已經(jīng)開發(fā)了許多方法，包括基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng)、聚陽(yáng)離子聚合物、納米顆粒和綴合物等載體促進(jìn)有效的DHA遞送至腎組織，但仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)選擇出DHA的最佳載體。

2.2.2 青蒿琥酯(ART) 抗瘧疾藥物青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，對(duì)多種自身免疫性疾病具有免疫抑制作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和結(jié)腸炎。然而，ART的分子機(jī)制尚不清楚。DANG 等[26]的研究表明，ART 通過(guò)對(duì)Tfh 細(xì)胞的調(diào)節(jié)和激活JAK2-STAT3 信號(hào)通路，改善狼瘡性腎炎癥狀，降低沉積在腎臟中的抗dsDNA 抗體水平，以及致病性細(xì)胞因子(IL-6、IFN-γ)的水平和IL-21，ART顯著延長(zhǎng)MRL/lpr小鼠的存活時(shí)間。

2.3 (5R)-5-羥基雷公藤內(nèi)酯(LLDT-8) 傳統(tǒng)中藥雷公藤一直被廣泛應(yīng)用于治療各鐘炎癥和自身免疫性疾病，LLDT-8 是一種新型雷公藤內(nèi)酯類似物。既往的研究表明，與雷公藤內(nèi)酯相比，LLDT-8在細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)中均具有免疫抑制活性，表現(xiàn)出更好的免疫抑制活性和更低的毒性[27]。ZHANG 等[28]通過(guò)研究LLDT-8 對(duì)MRL/lpr 狼瘡性腎炎小鼠的治療效果研究也表明LLDT-8 通過(guò)抑制趨化因子表達(dá)和抑制MRL/lpr 小鼠腎臟中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)狼瘡性腎炎具有治療作用。

3 結(jié)論

當(dāng)今，SLE和LN 治療已取得了顯著進(jìn)展，狼瘡性腎炎患者生存率較前已顯著提高，但是常規(guī)藥物治療存在藥物毒性及繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。目前LN的治療方案應(yīng)得到優(yōu)化，未來(lái)的試驗(yàn)還應(yīng)探索納入新療法。目前，生物制劑(如貝利尤單抗、利妥昔單抗)已在SLE 的治療中有著可觀治療效果，但針對(duì)LN 特別是增殖性LN 的生物制劑仍未有顯著療效，仍是以激素加用免疫抑制為主的方案。對(duì)SLE和LN發(fā)病機(jī)制和導(dǎo)致免疫激活或器官損傷的關(guān)鍵途徑和分子進(jìn)行更深入地了解，SLE 和LN 新型治療藥物的開發(fā)和實(shí)施仍在不斷進(jìn)展。沒(méi)有一種單一的藥物可以應(yīng)對(duì)所有的狼瘡患者，因此，對(duì)于現(xiàn)方案治療效果不佳的病例，應(yīng)開發(fā)新型生物制劑，對(duì)狼瘡性腎炎患者治療做到個(gè)體化及最優(yōu)選擇。