人工智能在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用進展*

孫 振 侯文運 綜述 肖 毅 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科結(jié)直腸專業(yè)組，北京 100730)

隨著醫(yī)學(xué)影像和外科技術(shù)的進步，結(jié)直腸外科疾病的診斷、分期評估和手術(shù)操作迎來新的變革。通常情況下，結(jié)直腸癌主要依靠腸鏡下活檢定位和定性診斷，并利用CT、MRI和超聲等影像學(xué)檢查進行腫瘤的分期診斷[1,2]，早期準確的分期評估與患者治療方案的制定及預(yù)后關(guān)系密切。隨著新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)、“觀察等待”(watch and wait，W&W)策略等理念的提出，結(jié)直腸癌綜合治療的策略正在優(yōu)化，但手術(shù)仍是最重要的治療手段，腹腔鏡手術(shù)因其微創(chuàng)的優(yōu)勢已成為結(jié)直腸外科的主流[1,2]。然而，結(jié)腸手術(shù)復(fù)雜的血管解剖，直腸手術(shù)狹小的操作空間，都影響腹腔鏡手術(shù)的安全性和質(zhì)量。

人工智能(artificial intelligence，AI)能夠模擬人的思維過程及智能行為，在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用為結(jié)直腸癌的診斷、分期和治療提供了新的途徑。醫(yī)學(xué)影像AI的基本流程包括圖像分割、特征提取和選擇、分析和預(yù)測3個方面[3]。以機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)為代表的AI技術(shù)通過大量圖像信息的學(xué)習(xí)和分析可以顯著提高結(jié)直腸癌診斷效率和準確性[4～7]。ML通過計算機模擬人類智慧對大量數(shù)據(jù)集提取變量特征從而獲取信息，可以自動發(fā)掘數(shù)據(jù)潛在的特征和規(guī)律，從而能夠進行特定的預(yù)測和建模。作為ML的分支，DL通過構(gòu)建人類大腦思維方式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制，可利用多種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法來分割和提取圖像特征，實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的深度挖掘和解釋。在外科領(lǐng)域，AI技術(shù)可以為手術(shù)醫(yī)生的操作提供實時圖像引導(dǎo)[8,9]從而保障手術(shù)質(zhì)量。

本文綜述AI技術(shù)在結(jié)直腸治療領(lǐng)域與內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理檢查以及手術(shù)方面的應(yīng)用現(xiàn)狀和價值，并提出目前所面臨的問題和挑戰(zhàn)。

1 AI在結(jié)直腸癌診斷和分期方面的應(yīng)用

內(nèi)鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查最敏感的手段，可以直視下發(fā)現(xiàn)病變并通過窄帶成像技術(shù)(narrow-band imaging，NBI)初步判斷病變性質(zhì)，然而臨床工作中常因為操作醫(yī)生技術(shù)水平和經(jīng)驗欠缺而出現(xiàn)誤診或漏診[10]。有研究者嘗試將AI應(yīng)用于結(jié)直腸癌的早期識別和鑒別診斷之中。Wang等[11]利用1290例結(jié)腸鏡數(shù)據(jù)開發(fā)DL算法的內(nèi)鏡下息肉識別系統(tǒng)，用1138例27113張結(jié)腸鏡圖像數(shù)據(jù)進行驗證，息肉檢出敏感度達到94.38%，特異度為95.92%。Repici等[5,12]2項AI輔助內(nèi)鏡篩查的隨機對照研究顯示，計算機輔助檢測系統(tǒng)(computer-aided detection，CADe)的優(yōu)勢在于AI可以通過比較病變組織與周圍組織圖像的不同來識別非息肉樣小病變以及近端腸管的腺瘤，因此息肉檢出率及單次息肉檢出數(shù)目均有提高，低年資醫(yī)生的息肉檢出率提高了22%，單次息肉檢出數(shù)提高了21%，而高年資醫(yī)生息肉檢出率提高了30%，單次息肉檢出數(shù)提高了46%，此研究結(jié)果肯定了AI在篩查息肉方面的應(yīng)用價值。Wang等[13]的研究顯示AI可提高不易被肉眼識別的小息肉的檢出率，但是這種息肉提前檢出的臨床價值有待考量。另外，結(jié)直腸息肉良惡性的區(qū)分也是AI應(yīng)用的關(guān)鍵，計算機輔助診斷系統(tǒng)(computer-aided diagnosis，CADx)應(yīng)運而生[14]。Kudo等[15]基于AI開發(fā)出EndoBRAIN，以病理結(jié)果為標準，其區(qū)分腫瘤和非腫瘤性病變的敏感度為96.9%，特異度為94.3%，準確率為96.0%。Jin等[16]的研究顯示AI可以將醫(yī)生辨別腺瘤及增生性息肉的準確率由82.5%提升至88.5%，在初學(xué)者中可以將準確率由73.8%提升至85.6%。這是因為AI可以挖掘內(nèi)鏡圖像中肉眼無法識別的深層次特征來對病變進行分類，從而增強醫(yī)生對鏡下微小病變做出決策時的信心，也會提高惡性病變的檢出率。上述研究大多為回顧性研究，未來需要更多有針對性的高質(zhì)量研究進一步證實AI在結(jié)直腸惡性病變檢出方面的價值[17]。

目前臨床上對于結(jié)直腸癌分期常用的影像學(xué)評估方法有MRI、CT和直腸腔內(nèi)超聲(endorectal ultrasound，ERUS)等。MRI作為直腸癌首選的檢查方式，對腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍器官侵犯等方面的評估具有明顯的優(yōu)勢，但基于醫(yī)生主觀判斷的MRI圖像的診斷極大程度上受到臨床經(jīng)驗的影響。AI特有的識別海量圖像特征的特性極大地提高了對臨床分期評估的準確性及效率。通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)的方法分析MRI圖像可以判斷直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]和環(huán)周切緣[7]的情況。Shu等[18]使用ML分析317例直腸癌的多參數(shù)MRI圖像，構(gòu)建預(yù)測直腸癌壁外血管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)的模型，其中114例EMVI陽性，該模型在訓(xùn)練集和測試集的敏感度分別為63.3%和71.4%，特異度分別為90.1%和88.5%。Yuan等[6]采用DL分析判斷結(jié)直腸癌患者是否存在同時性腹膜轉(zhuǎn)移，在測試集中模型的準確率為94.11%，敏感度為93.75%，特異度為94.44%。Chen等[19]的研究顯示AI還可以結(jié)合ERUS預(yù)測直腸癌患者合并癌結(jié)節(jié)，預(yù)測模型準確率為75.0%，敏感度為72.7%，特異度為75.9%。上述研究的受試者工作曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)在0.738～0.953。Kudo等[20]的研究顯示AI可以顯著提高判斷T1期結(jié)直腸癌患者內(nèi)鏡切除后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性(曲線下面積0.84 vs. 0.77，P=0.005)，從而幫助醫(yī)生決定是否追加根治性手術(shù)。新輔助放化療已經(jīng)成為局部進展期直腸癌規(guī)范治療手段之一，其中15%～20%病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)，因此術(shù)前合理判斷臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)愈發(fā)重要，AI可以通過分析內(nèi)鏡[21]、MRI[22]及病理圖像[23]來評估新輔助治療甚至轉(zhuǎn)化治療[24]的療效，AUROC值0.74～0.872，這可以為臨床“觀察等待”策略及手術(shù)方式的制定提供參考。這些研究都在嘗試將AI應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)前分期診斷中，以期為臨床實踐提供證據(jù)支持，但是這些大多為樣本量不大的回顧性研究，證據(jù)級別較低，而且預(yù)測結(jié)果需要術(shù)后病理的證實。

病理診斷一直是腫瘤診斷的金標準，但受限于玻璃切片下病理醫(yī)生的肉眼觀察，其診斷效率較為低下，且無法識別海量的信息。腫瘤組織的形態(tài)學(xué)特征和色彩紋理特征都具有很高的挖掘潛能，全視野數(shù)字圖像(whole slide image，WSI)的出現(xiàn)提高了病理診斷的準確性[25]，對指導(dǎo)后續(xù)治療具有重要意義。AI對病理圖像信息的高度敏感性能夠充分識別組織樣本的形態(tài)學(xué)特征進行分類及定量分析[26]，從而輔助醫(yī)生做出高效和準確的病理診斷[27]。Kiehl等[28]納入2431例結(jié)直腸癌患者的研究顯示，DL可以幫助預(yù)測結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，AUROC為0.710。DL還可以預(yù)測微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)的狀態(tài)(AUROC 0.779，敏感度76.0%，特異度66.6%)[29]和腫瘤突變負荷狀態(tài)(tumor mutational burden，TMB)(AUROC 0.934，敏感度91.9%，特異度87.3%)[30]。V?yrynen等[31]的研究顯示ML可以幫助判斷結(jié)直腸癌病理HE染色切片中免疫細胞分布特征從而精準化治療，這都對術(shù)后輔助治療方案的選擇提供了重要的參考。為了制定更精準的治療方案，Bilal等[32]探索DL在預(yù)測結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路及關(guān)鍵突變位點的價值。

上述研究結(jié)果說明，AI作為有效的識別圖像特征技術(shù)可以提高結(jié)直腸癌診斷的準確性和效率。但如何規(guī)范地標注病變和建立具有自動識別功能的輔助診斷系統(tǒng)，從而改善AI模型的檢驗效能和普適性，仍是今后需要關(guān)注的重要環(huán)節(jié)。

2 AI在結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用

結(jié)直腸癌手術(shù)需要較長的學(xué)習(xí)曲線，且術(shù)中對于層面和解剖的把握直接關(guān)系到手術(shù)安全性及患者的預(yù)后，一些小樣本研究顯示虛擬現(xiàn)實(virtual reality，VR)技術(shù)的仿真手術(shù)模擬器可以很好地訓(xùn)練結(jié)直腸外科醫(yī)生的操作技能，進而縮短學(xué)習(xí)曲線[33,34]。Igaki等[8]基于DL的導(dǎo)航技術(shù)分析32例腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的手術(shù)視頻輔助術(shù)者確定全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)的層面，其Dice系數(shù)為0.84。Kitaguchi等[9]從17例經(jīng)肛全直腸系膜切除(transanal total mesorectal excision，taTME)手術(shù)視頻中提取500個前列腺圖像，采用DL判斷taTME術(shù)中前列腺的位置，Dice系數(shù)為0.77。因此，AI有助于術(shù)者尋找正確的解剖層面，減少術(shù)中副損傷，從而保障手術(shù)的安全性。但這些研究都是小樣本回顧性研究，尚無前瞻性研究的數(shù)據(jù)證實所建立模型的效能，而且建模基于人工標注手術(shù)錄像的工作繁瑣且隨機誤差較大，這也會影響模型的實效性和準確性。

腹腔鏡下無法精確判斷血管的位置及走行，術(shù)者只能依靠經(jīng)驗和手術(shù)技巧，如若判斷偏差，則會損傷血管導(dǎo)致出血。對于腸腔內(nèi)生長的腫瘤，手術(shù)中需要定位腫瘤，不同于開放手術(shù)時雙手觸診的直接性，腹腔鏡會限制術(shù)者對腫瘤的定位。術(shù)前或術(shù)中腸鏡或許可以解決這一問題，但術(shù)前腸鏡定位有標記失敗或污染術(shù)野的風(fēng)險[35]，而術(shù)中腸鏡定位可能會延長手術(shù)時間，甚至影響手術(shù)操作。因此，如何確定重要血管走行和腫瘤位置是腹腔鏡時代困擾結(jié)直腸外科醫(yī)生的問題。術(shù)中預(yù)防血管損傷和腫瘤定位的增強現(xiàn)實(augmented reality，AR)技術(shù)應(yīng)運而生。Zhang等[36]對比44例術(shù)中AR導(dǎo)航腹腔鏡肝切除和41例常規(guī)腹腔鏡肝切除手術(shù)，AR導(dǎo)航組手術(shù)出血明顯減少(P=0.002)，認為AR有助于確定切除范圍，在腹腔鏡肝切除術(shù)中定位血管和腫瘤，從而顯著降低血管損傷風(fēng)險。但是不同于位置較為固定的實質(zhì)臟器，作為空腔臟器的腸管本身形變較大，且在腹腔鏡手術(shù)中形變及位移更加明顯，這都限制了AR在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)導(dǎo)航中的應(yīng)用，目前尚缺乏相關(guān)的高質(zhì)量研究。

機器人可以幫助外科醫(yī)生克服腹腔鏡對手術(shù)操作的限制，進而保障手術(shù)安全性，并提高手術(shù)質(zhì)量[37,38]，而結(jié)合AI的自動化手術(shù)機器人的臨床應(yīng)用更加令人期待。Saeidi等[39]報道智能軟組織機器人(smart tissue autonomous robot，STAR)以全自動方式對豬實施腹腔鏡小腸縫合。雖然該技術(shù)距離臨床應(yīng)用還有一定的距離，但這也是結(jié)直腸外科未來的一個發(fā)展方向。

3 AI在結(jié)直腸癌患者生存預(yù)測方面的應(yīng)用

生存預(yù)測是AI的優(yōu)勢和潛力所在，也是結(jié)直腸癌預(yù)后領(lǐng)域的重要部分，利用AI可以為治療方案的制定提供參考。通過分析腫瘤學(xué)特征可以預(yù)測結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，基于CNN分析腫瘤間質(zhì)比(tumour-stroma ratio，TSR)被證實是影響患者生存的因素(HR=2.08)[40]。DL可以提取PET-CT圖像中的信息來預(yù)測直腸癌患者的預(yù)后(c-index 0.64)[41]，還可以通過識別病理切片中的腫瘤微環(huán)境從而預(yù)測生存狀況[42,43]。此外，DL識別的標記物可以區(qū)分Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)直腸癌(HR=3.84)[44]，還可以對Ⅲ期危險度分層(HR=3.622～7.728)[45]，從而為輔助化療方案提供參考。然而手術(shù)方式、輔助治療和患者一般狀況等因素都可能影響預(yù)后。Bibault等[46]使用AI綜合腫瘤學(xué)特征、治療方式和生活狀態(tài)等因素來預(yù)測結(jié)直腸癌患者生存情況，但模型納入過多指標導(dǎo)致臨床應(yīng)用較為繁瑣。

因此，AI可以應(yīng)用于判斷轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者從而制定個性化的治療策略來改善預(yù)后，但其臨床應(yīng)用仍需要更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

4 AI應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

雖然AI在結(jié)直腸癌精準診療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景，但目前仍有以下亟待解決的問題：首先，AI與結(jié)直腸癌研究的結(jié)合還處于“弱人工智能”階段，模型的建立需要大量繁瑣的人工標記，而且AI的“黑箱”特性可能產(chǎn)生臨床難以解釋的結(jié)果。其次，臨床問題的解決需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前文獻報道多是小樣本的回顧性研究，缺乏高質(zhì)量、多中心、有代表性的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致模型泛化性較差，且其敏感度、特異度和準確性差距較大，因而研究效力較低，未來仍需要開展基于AI的高質(zhì)量臨床研究。同時，在大數(shù)據(jù)時代背景下，AI的應(yīng)用需要考慮信息泄露、個人隱私安全等問題，仍需加強這一新興領(lǐng)域的規(guī)范化和制度化。

綜上，基于目前的研究現(xiàn)狀，AI具有醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)技術(shù)難以媲美的優(yōu)勢，但其仍有不足之處，結(jié)直腸外科醫(yī)生需要有效并合理地應(yīng)用這一輔助工具制定臨床決策。同時，今后需要開展更多針對結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下早期定性診斷、術(shù)前精確分期、手術(shù)輔助和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危病人的識別等方面的研究，以推動結(jié)直腸癌精準診療體系的構(gòu)建，同時也需要盡可能地從“醫(yī)工交叉”的角度提高人工智能分析結(jié)果的可解釋性，以幫助醫(yī)生更好地解決臨床問題。