老年糖尿病口服降糖藥物新進(jìn)展

葉德梅 張俊 殷漢 李玲

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，我國已快速進(jìn)入老齡化社會(huì)，2020年我國60歲及以上的老年人口已占總?cè)丝?8.7%(約2.604億)[1]。2017年一項(xiàng)研究顯示，我國老年人(≥60歲)糖尿病患病率約為30%，其中95%以上為T2DM[2]。糖尿病相關(guān)的缺血性心臟病、腦卒中、慢性腎病、腫瘤、癡呆等疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)在老年病人中更高，控制血糖有助于減少糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生，但強(qiáng)化降糖也增加了具有合并癥的老年病人低血糖及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]，這促使人們開始關(guān)注心血管結(jié)局的改善。隨著新型降糖藥物的研發(fā)及大型臨床研究證據(jù)的累積，近年來國內(nèi)外指南均提出以病人為中心的管理策略，強(qiáng)調(diào)根據(jù)病人的特點(diǎn)個(gè)體化選擇降糖方案，以平衡血糖管理、安全耐受和心血管獲益[4-5]。鑒于老年糖尿病血糖管理現(xiàn)狀并不理想，而作為治療主要選擇之一的口服降糖藥物，其臨床應(yīng)用的合理性及規(guī)范性亦亟需加強(qiáng)。為此，本文將近年口服降糖藥物在老年糖尿病管理中的研究進(jìn)展匯總?cè)缦隆?/p>

1 我國老年糖尿病病人流行病學(xué)現(xiàn)狀和臨床特點(diǎn)

我國老年糖尿病病人數(shù)量占世界1/4，糖尿病前期人群占老年人口的45%～47%[2,6]，漏診率卻高達(dá)20%，對(duì)疾病知曉率僅為36.1%，而治療率和達(dá)標(biāo)率則分別為33.4%和30.6%[7]。老年糖尿病的構(gòu)成包括60歲以前發(fā)病(30%)和60歲以后新診斷病人(70%)，以餐后血糖升高更常見，新診斷者具有更明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥[2,8]。老年糖尿病病人低血糖風(fēng)險(xiǎn)高，未識(shí)別的認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)生率較高，對(duì)較為復(fù)雜、注射類及費(fèi)用高的診治方案依從性差[8]。

老年人高血壓、高脂血癥、冠心病和卒中等多病共存及聯(lián)合用藥比例高。有研究顯示，我國老年人平均患有6種疾病，治療中常多藥合用，平均達(dá)9.1種，增加了藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。與無糖尿病老人相比，老年糖尿病病人更易出現(xiàn)過早死亡、加速性肌肉喪失、功能障礙、老年綜合征(包括認(rèn)知障礙、抑郁癥、跌倒、尿失禁等)[8]。

2 各類口服降糖藥物的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍主要通過抑制糖異生，減少肝糖輸出，提高胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，增加外周組織胰島素敏感性及其對(duì)葡萄糖的利用等發(fā)揮降糖作用。此外，二甲雙胍還可以通過改善脂代謝、胰島素抵抗、代謝相關(guān)性肝病及血管內(nèi)皮功能等發(fā)揮心血管保護(hù)作用[11]。另有研究顯示，二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路來抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，降低包括肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[12]。西米替丁與二甲雙胍合用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)多藥及毒物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，造成二甲雙胍血藥濃度增高。目前國內(nèi)外指南均推薦二甲雙胍作為包括老年糖尿病在內(nèi)的糖尿病病人(無年齡限制，超重或體質(zhì)量正常均可)控制血糖的首選或一線用藥[4-5]，可使HbA1c下降1.0%～2.0%，其最佳有效劑量為2000 mg/d[13]，老年病人最大日推薦劑量為2550 mg。二甲雙胍具有較好的耐受性和安全性，胃腸道反應(yīng)通常為一過性，采用“小劑量起始，逐步遞增” 策略及選擇緩釋或腸溶片劑型可減輕不良反應(yīng)。其低血糖風(fēng)險(xiǎn)亦較低，長(zhǎng)期使用不增加乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。在腎小球?yàn)V過率≥45 mL/(min·1.73m2)[美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南為≥30 mL/(min·1.73m2)]人群中可以安全使用。嚴(yán)重肝腎功能不全、失代償性心力衰竭、嚴(yán)重感染或接受大手術(shù)的老年病人應(yīng)避免使用，長(zhǎng)期使用者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12[14]。

2.2α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑通過抑制小腸α-糖苷酶活性，延緩碳水化合物的吸收來降低餐后血糖，需隨餐嚼服，適用于高碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)的老年糖尿病及糖尿病前期病人；此外，阿卡波糖還可以通過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號(hào)，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝，達(dá)到降糖外的獲益[15]。單用一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖。其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，包括腹脹、排氣增多等。小劑量起始，逐漸加量可有效緩解胃腸道反應(yīng)，有胃輕癱等胃腸道功能障礙病史者不宜使用。該類藥物一般不增加體質(zhì)量，大劑量給藥(如阿卡波糖300 mg/d)有降低體質(zhì)量的作用。α-糖苷酶抑制劑腎臟安全性比較好，在腎小球?yàn)V過率≥30 mL/(min·1.73m2)的病人中均可安全使用。在肝臟安全性方面，阿卡波糖在中重度肝硬化病人中不宜使用，而米格列醇主要以原型從腎臟排出，對(duì)肝功能異常者并無禁忌。伏格列波糖主要以原型從腸道排泄，無藥物相互作用的影響；而阿卡波糖的代謝產(chǎn)物會(huì)部分吸收入血，與華法林合用會(huì)延長(zhǎng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)時(shí)間，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與考來烯胺等腸道吸附劑合用時(shí)會(huì)影響其降糖療效，應(yīng)避免合用[16-17]。

2.3 噻唑烷二酮類(TZDs) TZDs是唯一的胰島素增敏劑，對(duì)胰島B細(xì)胞有保護(hù)作用，可通過增加骨骼肌、肝臟等組織對(duì)胰島素的敏感性來降低血糖；在糖尿病前期中使用可延緩糖尿病進(jìn)程[18]；適用于以胰島素抵抗為主的老年新發(fā)糖尿病病人；同時(shí)其亦可用于治療代謝相關(guān)性肝病[19]；單用一般不引發(fā)低血糖。循證證據(jù)顯示，TZDs特別是吡格列酮有心血管保護(hù)作用，能顯著減少心臟終點(diǎn)事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死)以及卒中事件的發(fā)生[20-21]，不良反應(yīng)包括增加體質(zhì)量、水鈉潴留;另外其有增加心力衰竭及骨質(zhì)疏松(骨折)的風(fēng)險(xiǎn)，在老年病人中需評(píng)估利弊后謹(jǐn)慎使用。

2.4 胰島素促泌劑

2.4.1 磺脲類：具有療效確切、使用方便的特點(diǎn)，目前仍是臨床常用的口服降糖藥物之一，主要通過刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素來降低血糖，有部分胰島素增敏作用(如格列美脲)，單藥可使HbA1c下降1%～2%，且存在劑量依賴性。餐后血糖升高者宜選擇格列喹酮、格列吡嗪普通片等短效制劑，空腹血糖升高或空腹、餐后均高者可選擇格列美脲、格列齊特緩釋片等中長(zhǎng)效制劑[22]。不良反應(yīng)主要包括低血糖和體質(zhì)量增加，對(duì)于老年病人，特別是既往有低血糖史、預(yù)期生存期較短者應(yīng)避免選擇格列本脲，宜選用格列齊特緩釋片、格列喹酮等低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的藥物，且從小劑量起始。此外，磺脲類主要經(jīng)CYP2C9代謝，合并使用CYP2C9抑制劑(氟康唑、胺碘酮等)會(huì)減慢其代謝，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免合用。研究顯示，磺脲類藥物聯(lián)合鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)或胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)可減少其應(yīng)用所帶來的體質(zhì)量增加[23-24]；有磺胺藥物過敏史者應(yīng)禁用磺脲類藥物，以防止交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生；格列喹酮的代謝產(chǎn)物僅5%從腎臟排泄，具有較好的腎臟安全性，可應(yīng)用于輕中度腎功能不全病人。UKPDS和ADVANCE等大型研究[3,25]證實(shí)了磺脲類藥物的心血管安全性，特別是格列齊特緩釋片和格列喹酮等具有胰島B細(xì)胞高選擇性的藥物。另外，現(xiàn)有研究并未發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物的使用與胰島功能衰退有關(guān)[26]。

2.4.2 格列奈類：非磺脲類胰島素促泌劑通過促進(jìn)胰島素早時(shí)相分泌來改善餐后胰島素分泌高峰延遲，可明顯改善餐后血糖漂移和整體血糖波動(dòng)[27]，具有起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可以防止對(duì)胰島B細(xì)胞的過度刺激，其降低HbA1c的幅度約為1%，且其低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較磺脲類促泌劑低，在老年病人中的安全性良好[28]。同時(shí)，瑞格列奈和那格列奈均有較好的腎臟安全性，在慢性腎功能不全的病人中可全程使用。格列奈類在合并用藥時(shí)亦需注意藥物的相互作用，其中瑞格列奈經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，如同時(shí)應(yīng)用其抑制劑(氯吡格雷、吉非貝齊、酮康唑等)可提高瑞格列奈藥物濃度，顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)避免合用[9]。

2.5 二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i) GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式來抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，而DPP-4i則通過抑制DPP-4酶來減少內(nèi)源性GLP-1的失活，從而改善糖代謝。單用DDP-4i不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)體質(zhì)量影響中性，每天單次給藥，病人的耐受性和依從性均比較好，適用于老年病人(包括有輕度認(rèn)知障礙者)[8]。DPP-4i總體心血管安全性較好，僅SAVOR-TIMI 53研究顯示沙格列汀會(huì)增加因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)[29]。DPP-4i肝腎安全性較好，其中利格列汀主要從膽腸代謝，肝腎功能不全病人無需減量。在藥物相互作用方面，利格列汀和維格列汀均是P糖蛋白(P-gp)底物，與P-gp誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)會(huì)降低療效；而阿格列汀既不經(jīng)CYP450代謝亦非P-gp底物，與其他藥物相互間作用極少，聯(lián)合用藥更安全[9]。

2.6 SGLT-2i SGLT-2i通過選擇性抑制腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排出，達(dá)到降糖的作用。其降糖效果與二甲雙胍相近，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小；此外，SGLT-2i還具有降糖以外的作用：如降壓、減重(特別是減少內(nèi)臟脂肪)、降脂及降低尿酸等，有助于糖尿病合并多組分代謝異常的綜合管理[30]。作為首個(gè)以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的SGLT-2i研究，CREDENCE研究[31]顯示，對(duì)于有糖尿病腎臟病變的病人，卡格列凈能減少蛋白尿的排出，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，使包括持續(xù)性估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降、紅細(xì)胞沉降率(ESRD)升高、血肌酐倍增及腎病性死亡等在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低34%。其后的DAPA-CKD研究[32]、EMPA-REG結(jié)局研究[33]均顯示相似的腎臟結(jié)局獲益。此外,EMPA-REG結(jié)局研究及CANVAS[34]系列心血管病結(jié)局的臨床研究均證實(shí)，SGLT-2i在具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM病人中可使包括心血管死亡、心肌梗死和卒中在內(nèi)的主要心血管不良事件和心力衰竭住院率顯著下降，老年亞組分析也顯示了相似的結(jié)果。對(duì)于已合并心力衰竭和腎臟疾病的老年糖尿病病人，其使用SGLT-2i后心腎獲益則更加明顯[35-36]。SGLT-2i總體安全性比較好，單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，輕中度腎功能不全的病人均可使用。其較常見的不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，罕見的不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒(多發(fā)生于胰島素停藥、脫水、碳水化合物攝入不足者)，起始用藥時(shí)應(yīng)額外補(bǔ)充適當(dāng)液體量以避免體位性低血壓。此外，SGLT-2i不抑制、誘導(dǎo)CYP450酶，藥物間相互作用少，合并用藥比較安全。

3 口服降糖藥物方案的制定策略

早診斷、早治療和早達(dá)標(biāo)是改善老年糖尿病病人臨床結(jié)局的關(guān)鍵，根據(jù)病人整體情況進(jìn)行綜合評(píng)估并制定個(gè)體化血糖控制目標(biāo)。

病人綜合評(píng)估包括基線血糖譜、胰島功能、肝腎及胃腸道功能、心血管合并癥和并發(fā)癥、體質(zhì)量、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知功能及自我管理能力等。中國老年2型糖尿病防治指南根據(jù)病人情況將其血糖控制標(biāo)準(zhǔn)分為良好、中間過渡、可接受，對(duì)應(yīng)的治療目標(biāo)分別是預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生、減緩并發(fā)癥進(jìn)展和避免高血糖急性損害[8]；ADA指南對(duì)于健康病人(少數(shù)共存慢性疾病，有完整認(rèn)知和功能狀態(tài)，預(yù)期壽命較長(zhǎng))，建議HbA1c<7.0%～7.5%；對(duì)于復(fù)雜/中間狀態(tài)(有多種共存慢性疾病或日常生活活動(dòng)能力受損或輕至中度認(rèn)知障礙，中度剩余預(yù)期壽命，低血糖易感等)，建議HbA1c<8.0%；對(duì)于非常復(fù)雜/健康不佳者(長(zhǎng)期照護(hù)或終末期慢性疾病或中至重度認(rèn)知功能障礙，剩余預(yù)期壽命有限導(dǎo)致獲益不確定)，血糖控制目標(biāo)應(yīng)避免依賴HbA1c，管理策略應(yīng)建立在避免低血糖和癥狀性高血糖的基礎(chǔ)上[4]。此外，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)技術(shù)的發(fā)展為評(píng)估血糖整體控制情況帶來了契機(jī)，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)已被納入血糖控制目標(biāo)，TIR>70%被定為良好血糖控制的目標(biāo)值，老年糖尿病病人亦需>50%[8]。

在綜合評(píng)估及個(gè)體目標(biāo)制定的基礎(chǔ)上，優(yōu)先選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)小(如二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑、DPP-4i等)，不增加或減少體質(zhì)量(二甲雙胍、SGLT-2i)，具有心、腎臟器官保護(hù)(二甲雙胍、SGLT-2i)，藥物間相互作用少(如阿格列汀、SGLT-2i)，能改善胰島功能及多種代謝異常(如噻唑烷二酮類、SGLT-2i)且使用方便、依從性好的降糖藥物(DPP-4i、SGLT-2i)。對(duì)于老年糖尿病病人，尤其是低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高、已合并心腎并發(fā)癥和(或)預(yù)期壽命<10年的病人，應(yīng)力求在平穩(wěn)降糖和心血管獲益之間取得平衡，去強(qiáng)化治療策略(包括適當(dāng)降低藥物劑量和種類)可能更符合老年病人臨床結(jié)局的改善要求[10]。

基線HbA1c在7.0%～7.5%的病人選擇單藥起始；對(duì)于單藥控制不佳，或HbA1c在7.5%～8.5%時(shí)可以二聯(lián)用藥(如二甲雙胍+DPP-4抑制劑或SGLT-2i)；在8.5%～9.5%時(shí)建議三聯(lián)用藥(如二甲雙胍+DPP-4抑制劑+ SGLT-2i)。聯(lián)合治療方案強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合、作用機(jī)制互補(bǔ)，達(dá)到降糖療效優(yōu)化、胰島B細(xì)胞保護(hù)、延緩并發(fā)癥發(fā)生、心腎獲益，乃至糖尿病緩解的目的[8,37-38]。

血糖管理方案制定后，需要進(jìn)行療效和耐受性的持續(xù)觀察，及時(shí)調(diào)整、不斷優(yōu)化管理水平，以實(shí)現(xiàn)總體血糖控制達(dá)標(biāo)率的穩(wěn)步提升。

4 總結(jié)

基于老年糖尿病病人獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，堅(jiān)持以病人為中心，以預(yù)防和延緩并發(fā)癥及改善生活質(zhì)量為目的，實(shí)施個(gè)體化分層管理的策略尤為重要。隨著未來新靶點(diǎn)藥物的持續(xù)研發(fā)及眾多循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布，兼具療效、安全、經(jīng)濟(jì)、便捷及心腎獲益的降糖藥物將被更多地應(yīng)用到臨床，這必將有力推動(dòng)老年糖尿病治療理念和行為的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)老年病人個(gè)體化、精準(zhǔn)化診療模式的實(shí)現(xiàn)。