乳酸及呼吸指數(shù)在預(yù)測(cè)血液灌流治療急性百草枯中毒14 d預(yù)后中的價(jià)值

李曉如，王峪，杜?？?/p>

1天津市第一中心醫(yī)院急診科，天津 300192；2中國(guó)武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心急診科

百草枯中毒（PQ）是我國(guó)死亡絕對(duì)數(shù)居第一位的農(nóng)藥中毒類(lèi)型，病死率極高。關(guān)于急性PQ嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估國(guó)際上尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估方法，其中血PQ濃度、百草枯中毒嚴(yán)重指數(shù)（SIPP）是評(píng)估臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要標(biāo)準(zhǔn)。此外，文獻(xiàn)報(bào)道血乳酸、血糖、堿剩余等指標(biāo)亦具有評(píng)價(jià)PQ預(yù)后的臨床價(jià)值［1-3］。2018年4月—2019年2月，我們分析了60例急性PQ患者的臨床資料，探討影響PQ預(yù)后的主要因素，比較分析預(yù)測(cè)因子的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取中國(guó)武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心急診科2018年4月—2019年2月急性PQ患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013急性百草枯中毒專(zhuān)家共識(shí)中急性百草枯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)和2014百草枯中毒診斷與治療“泰山共識(shí)”［4-5］；②中毒后就診時(shí)間＜2周；③根據(jù)2013急性百草枯中毒專(zhuān)家共識(shí)和2014百草枯中毒診斷與治療泰山共識(shí)進(jìn)行個(gè)體化綜合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，拒絕治療者；②失訪者；③24 h內(nèi)自動(dòng)出院者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①重要指標(biāo)檢測(cè)不符合方案要求；②主要數(shù)據(jù)缺失在1/2以上。所有受試者參照2013急性百草枯中毒診治專(zhuān)家共識(shí)和2014百草枯中毒診斷與治療“泰山共識(shí)”進(jìn)行綜合治療，根據(jù)病情變化定期復(fù)查和調(diào)整治療方案。入選60例患者中男40例、女20例，年齡（39.57±16.84）歲。

1.2 研究方法搜集所有納入研究的急性PQ患者的人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病等情況，記錄口服PQ劑量，入院后采用紫外分光光度法檢測(cè)血PQ濃度，檢測(cè)入院時(shí)及第1天動(dòng)脈血糖、血乳酸、堿剩余、呼吸指數(shù)、動(dòng)靜脈氧分壓差，以上指標(biāo)均由中國(guó)武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心毒物檢測(cè)中心及中心實(shí)驗(yàn)室完成。計(jì)算SIPP，SIPP=入院時(shí)血PQ濃度×中毒至入院時(shí)間；24 h乳酸清除率=（入院時(shí)乳酸濃度-入院24 h后乳酸濃度）/入院時(shí)乳酸濃度×100%；血PQ濃度×中毒至灌流時(shí)間；血PQ濃度×入院至灌流時(shí)間。隨訪患者14 d生存情況，根據(jù)生存情況將受試者分為生存組及死亡組，比較兩組并發(fā)器官功能障礙數(shù)（如心、肺、肝、腎功能）變化。動(dòng)態(tài)觀察兩組24 h血糖、血乳酸、堿剩余、呼吸指數(shù)、動(dòng)靜脈氧分壓差變化，比較兩組SIPP、24 h乳酸清除率、血PQ濃度×中毒至灌流時(shí)間、入院時(shí)血PQ濃度×入院至灌流時(shí)間等指標(biāo)的差異。進(jìn)行相關(guān)性分析、主成分分析、Logistic回歸分析篩選預(yù)測(cè)14 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線及擬合曲線進(jìn)行分辨度和校準(zhǔn)度檢驗(yàn)，比較各指標(biāo)預(yù)測(cè)能力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0和Origin8.0軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。進(jìn)行相關(guān)分析、主成分分析KMO檢驗(yàn)及Logistic回歸分析篩選死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線比較預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的能力，根據(jù)Hanley和McNeil法計(jì)算Z，比較ROC曲線下面積（AUC），計(jì)算靈敏度（SN）、特異度（PN）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）和約登指數(shù)，確定最佳截?cái)嘀?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組與死亡組基線特征比較14 d死亡28例（死亡組），死亡率46.67%。生存32例（生存組），男19例、女13例，年齡（27.50±10.00）歲；有既往史（如高血壓、糖尿病、胃炎、消化道潰瘍、慢性支氣管炎、陳舊腦梗死）共7例，其中合并1種基礎(chǔ)疾病4例，合并2基礎(chǔ)疾病2例，合并3種基礎(chǔ)疾病1例。死亡組男21例、女7例，年齡（46.00±33.00）歲；有既往史（如高血壓、糖尿病、陳舊性腦梗死、冠心病、抑郁癥、精神分裂）共7例，其中合并1種基礎(chǔ)疾病10例，合并2種基礎(chǔ)疾病3例，合3種基礎(chǔ)疾病1例。兩組在性別、既往史等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。死亡組合合并1種器官衰竭3例，合并2種器官衰竭4例，合并3種器官衰竭14例，合并4種器官衰竭7例；生存組無(wú)器官衰竭5例，合并1種器官衰竭9例，合并2種器官衰竭3例，合并3種器官衰竭13例，合并4種器官衰竭2例；兩組年齡、合并發(fā)器官功能障礙數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。多因素方差分析結(jié)果顯示，年齡、并發(fā)器官障礙數(shù)對(duì)14 d死亡率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組不同評(píng)價(jià)指標(biāo)水平比較兩組SIPP、血PQ濃度、口服PQ劑量、血PQ濃度×中毒距灌流時(shí)間、血PQ濃度×入院距灌流時(shí)間及24小時(shí)乳酸清除率等指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入院時(shí)死亡組血乳酸、血糖、呼吸指數(shù)高于生存組（P均＜0.05），動(dòng)脈肺泡氧分壓比及堿剩余低于生存組（P均＜0.05）；第1天死亡組動(dòng)脈血乳酸及血糖水平較生存組升高（P均＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24 h內(nèi)生存組血乳酸水平呈上升趨勢(shì)（P＜0.05），死亡組堿剩余呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）。見(jiàn)表1、2。

表1 生存組和死亡組評(píng)價(jià)指標(biāo)水平比較

表2 生存組和死亡組初始24 h內(nèi)動(dòng)脈血評(píng)價(jià)指標(biāo)水平比較

2.3不同評(píng)價(jià)指標(biāo)與14 d死亡的主成分分析主成分分析顯示，研究變量之間存在線性相關(guān)（每組變量之間的相關(guān)系數(shù)均＞0.3），數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)較合理（KMO檢驗(yàn)系數(shù)0.52、單個(gè)變量的KMO檢驗(yàn)系數(shù)均＞0.5，Bartlett檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05），提示研究數(shù)據(jù)可以進(jìn)行主成分提取。入院時(shí)血乳酸、血PQ濃度×入院時(shí)血乳酸、血PQ濃度、24小時(shí)乳酸清除率、血PQ濃度×入院距灌流時(shí)間主成分的特征值＞1，分別解釋35.21%、21.17%、10.69%、9.68%、8.28%的總數(shù)據(jù)變異；陡坡圖分析及解釋能力判斷提示提取前兩位主成分。因此，研究最終提取前兩位主成分，提取后主成分累計(jì)解釋56.38%的數(shù)據(jù)變異，見(jiàn)表3。

表3 不同評(píng)價(jià)指標(biāo)與14 d死亡的旋轉(zhuǎn)成分矩陣表

2.4 不同指標(biāo)與14 d死亡的相關(guān)分析相關(guān)性分析顯示，入院時(shí)血乳酸、入院時(shí)血PQ濃度×血乳酸、血PQ濃度、呼吸指數(shù)與14 d死亡呈正相關(guān)（γ分別為0.68、0.69、0.48、0.36，P均＜0.05）。

2.5 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)患者死亡的Logistic回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果示，血乳酸及第1天呼吸指數(shù)是預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。血乳酸OR=1.831，95%CI為1.26～2.66，P＜0.05；第1天呼吸指數(shù)OR=117.62，95%CI為2.96～4677.99，P＜0.05。

2.6 不同評(píng)價(jià)方法預(yù)測(cè)死亡的分辨度和校準(zhǔn)度檢驗(yàn)通過(guò)ROC曲線進(jìn)行分辨度檢驗(yàn)結(jié)果示，血PQ濃度×入院時(shí)乳酸預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的AUC為0.90，95%CI為0.82～0.98；入院時(shí)乳酸預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的AUC為0.89，95%CI為0.81～0.98；第1天呼吸指數(shù) 預(yù)測(cè)14 d預(yù)后 的AUC為0.76，95%CI為0.63～0.89；血PQ濃 度 預(yù) 測(cè)14 d預(yù) 后 的AUC為0.77，95%CI為0.66～0.89。比較不同評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測(cè)14 d死亡的AUC：入院時(shí)乳酸或血乳酸×血PQ濃度＞血PQ濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為2.17、0.09，P均＜0.05）；其余指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。提示血PQ濃度×入院時(shí)乳酸、入院時(shí)乳酸、第1天呼吸指數(shù)、血PQ濃度具有預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的臨床價(jià)值，且入院時(shí)乳酸或血乳酸聯(lián)合血PQ濃度準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于血PQ濃度。見(jiàn)表4。

表4 四種評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測(cè)14 d死亡的價(jià)值

通過(guò)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，乳酸、第1天呼吸指數(shù)均有較好的校準(zhǔn)度（χ2分別為5.15、7.23，P均＞0.05），用乳酸、第1天呼吸指數(shù)預(yù)測(cè)急性PQ中毒14 d死亡概率曲線與實(shí)際死亡率曲線相吻合。見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)急性PQ 14 d死亡的校準(zhǔn)圖

3 討論

PQ是最常見(jiàn)的農(nóng)藥中毒之一，病死率達(dá)50%～72.7%［4，6］，目前尚無(wú)特效解毒藥。Meta分析顯示，血液灌流聯(lián)合連續(xù)靜脈血液治療可明顯降低短期病死率［5，7］。共識(shí)認(rèn)為早期應(yīng)用血液灌流治療PQ效果較好［4-5］。本研究納入急性PQ患者共60例，14 d病死率為46.67%，與文獻(xiàn)基本一致。PQ全身毒性主要呈劑量依賴(lài)性，成人致死量20%水溶液為5～15 mL（20～40 mg/kg），目前關(guān)于嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)報(bào)道，口服PQ劑量、血乳酸、血糖、血PQ濃度、SIPP、就診至灌流時(shí)間、堿剩余是影響預(yù)后的重要因素，其中SIPP預(yù)測(cè)PQ的準(zhǔn)確性高，廣泛應(yīng)用于臨床［2-3，8-10］。因此我們提出假設(shè)：血PQ濃度聯(lián)合血乳酸或就診至灌流時(shí)間的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性是否優(yōu)于其他指標(biāo)。本研究通過(guò)比較各種預(yù)測(cè)因子與SIPP預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，動(dòng)態(tài)觀察血糖、血乳酸及堿剩余變化，探討預(yù)測(cè)急性PQ最佳評(píng)價(jià)方案。

比較兩組12個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn)，死亡組口服PQ劑量、血乳酸、血PQ濃度、血糖、呼吸指數(shù)、24 h乳酸清除率、SIPP、血PQ濃度×中毒至灌流時(shí)間、血PQ濃度×中毒至灌流時(shí)間等指標(biāo)高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；死亡組肺泡動(dòng)脈氧分壓比和堿剩余水平低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步進(jìn)行主成分分析，研究最終提取入院時(shí)乳酸、血PQ濃度×血乳酸，提取后主成分累計(jì)解釋56.38%的數(shù)據(jù)變異。

本研究相關(guān)性分析顯示，入院時(shí)血乳酸、入院時(shí)血PQ濃度×血乳酸、血PQ濃度、呼吸指數(shù)與14 d死亡率呈正相關(guān)。LEE等［11］對(duì)PQ患者進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，動(dòng)脈血乳酸水平是預(yù)測(cè)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，具有評(píng)估急性PQ患者嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床價(jià) 值，其AUC為0.885～886，SN和PN分 別 為74.07%～82.00%和88.00%～90.80%。本研究Logistic回歸分析提示，入院時(shí)血乳酸、第1天呼吸指數(shù)是預(yù)測(cè)14 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。通過(guò)ROC曲線進(jìn)行分辨度檢驗(yàn)：血PQ濃度×入院時(shí)乳酸、入院時(shí)乳酸、第1天呼吸指數(shù)、血PQ濃度具有預(yù)測(cè)14 d預(yù)后的臨床價(jià)值，比較預(yù)測(cè)能力：入院時(shí)乳酸或血乳酸聯(lián)合血PQ濃度準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于血PQ濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，血乳酸水平具有預(yù)測(cè)血液灌流治療急性PQ患者14 d預(yù)后的臨床價(jià)值，其準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于血PQ濃度，SN為75%，PN達(dá)93.75%。

綜上所述，血乳酸水平、血乳酸聯(lián)合血PQ濃度、第1天呼吸指數(shù)、血PQ濃度具有預(yù)測(cè)血液灌流治療急性PQ患者14 d預(yù)后的臨床價(jià)值，血乳酸水平預(yù)測(cè)14 d死亡的準(zhǔn)確性高，此為急性PQ的預(yù)后客觀評(píng)估及指導(dǎo)臨床決策提供了數(shù)據(jù)支持。本研究對(duì)比兩組乳酸24 h動(dòng)態(tài)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，死亡組血乳酸水平在最初24 h呈下降趨勢(shì)，生存組血乳酸在最初24 h呈升高趨勢(shì)，但死亡組血乳酸水平仍高于生存組，提示臨床根據(jù)24 h乳酸水平變化趨勢(shì)評(píng)估PQ患者14 d預(yù)后的臨床價(jià)值有限，需動(dòng)態(tài)觀察、綜合評(píng)估病情及預(yù)后。此外本研究樣本量較小，尚需大規(guī)模、多中心、前瞻性研究探討精確性更佳的評(píng)價(jià)指標(biāo)。