高尿酸血癥導(dǎo)致糖代謝紊亂的炎癥相關(guān)機制研究進展

李卓席，彭彩碧（通信作者*），胡永梅

（1. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402760）

0 引言

以往多項研究報道2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病風(fēng)險隨著體內(nèi)尿酸水平的升高而增加[1]。一項隊列研究[2]顯示，血清尿酸每增加1mg/dL，發(fā)展為T2DM的風(fēng)險就會增加約6%-17%。早在2007年，Larsen[3]等發(fā)現(xiàn)治療痛風(fēng)的二線藥物IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（Anakinra）應(yīng)用于T2DM患者，有助于控制血糖水平及改善β細(xì)胞的分泌功能。此外，動物實驗也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）與糖代謝異常顯著相關(guān)。Wan[4]等在小鼠體內(nèi)進行胰島素耐量試驗( insulin tolerance tests, ITTS)和葡萄糖耐量試驗(glucose tolerance tests, GTTS)，以確定尿酸是否參與促進肝臟胰島素抵抗（insulin resistance, IR）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喂食高脂高尿酸飼料的小鼠比喂食高脂飼料的小鼠和喂食標(biāo)準(zhǔn)飼料的小鼠均表現(xiàn)出顯著的胰島素敏感性降低和血糖代謝異常。這些研究表明，高尿酸血癥可影響血糖代謝。具體來說，當(dāng)血清尿酸負(fù)荷增加超過其在血清的飽和度就會形成單鈉尿酸鹽晶體（ monosodium urate, MSU crystals），MSU晶體作為內(nèi)源性信號，可通過一系列復(fù)雜的炎癥反應(yīng)引起的胰島β細(xì)胞功能異常及IR，從而誘發(fā)T2DM的發(fā)生發(fā)展，可以說炎癥是HUA和T2DM聯(lián)系的橋梁。

因此，本文將對HUA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)影響血糖代謝的相關(guān)機制進行綜述，為臨床上從控制炎癥的方面治療HUA導(dǎo)致的糖代謝紊亂提供新的思路。

1 炎癥信號通路

1.1 腺苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）信號通路

高尿酸血癥致MSU晶體形成后，MSU晶體與質(zhì)膜相互作用，可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的第二信號通路，誘導(dǎo)NLRP3復(fù)合體的形成及半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）的激活[5]。此外，Hull C等人[6]用NLRP3炎癥小體特異性阻斷劑MCC950 干預(yù)tau基因敲除的小鼠，可增加小鼠胰島素敏感性，并降低循環(huán)血漿胰島素水平，進一步從分子層面分析發(fā)現(xiàn)，用MCC950干預(yù)的tau基因敲除小鼠肝臟和肌肉組織的胰島素信號通路均得到改善。這說明，NLRP3炎癥小體可能是小鼠體內(nèi)葡萄糖和胰島素保持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。2010年，Zhou R等[7]首次發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除小鼠NLRP3基因后，由高脂飲食誘導(dǎo)的IR得到明顯改善，這也直接說明NLRP3炎癥小體參與糖尿病的發(fā)病。Wan等[4]研究尿酸是否激活NLRP3炎癥小體時發(fā)現(xiàn)，用別嘌呤醇降低高脂高尿酸飲食小鼠的血清尿酸水平后，NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白以及血清白細(xì)胞介素1-β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平得到顯著抑制，且與單獨喂食高脂飲食的小鼠相比，小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖代謝都得到相當(dāng)大的改善。

具體來說，MUS晶體可使硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）的表達增加，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，導(dǎo)致IL-1β及IL-18成熟及釋放，IL-1β可通過減少胰島素受體底物-1(IR-1)酪氨酸磷酸化和負(fù)調(diào)控胰島素受體底物-1(IR-1)基因表達，抑制胰島素信號通路[8]，LI-1β還可促進胰島β細(xì)胞功能紊亂及凋亡，進而導(dǎo)致胰島素分泌減少[9]。

1.2 Toll樣受體4(Toll-Like Receptor 4, TLR4)信號通路

TLRs樣受體是一類模式識別受體，參與細(xì)胞分子通路的調(diào)節(jié)，可表達于胰島β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在脂肪組織炎癥和全身糖脂代謝中起著至關(guān)重要的作用[10]。

一般來說，細(xì)胞內(nèi)的NLRP3含量不足以增加NLRP3炎癥小體的轉(zhuǎn)錄，而血尿酸可作為促炎因子激活TLR4，啟動MSU晶體激活NLRP3炎癥小體過程的第一信號通路，該通路通過MyD88接頭蛋白及重組人Toll-IL 1受體域接頭蛋白[5]結(jié)合形成的信號復(fù)合體，經(jīng)過復(fù)雜聯(lián)級反應(yīng)活化核因子κB（NF-κB），導(dǎo)致NF-κB炎癥信號通路的激活，上調(diào)NLRP3轉(zhuǎn)錄。激活的 TLR4-NF-κB炎癥信號通路可干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR，該通路是肝臟發(fā)生IR的主要機制[11]。 此外，激活的TLR4，還可通過增加TXNIP[4]的表達進一步激活腎臟近曲小管的NLRP3 炎性小體/caspase-1/IL-1β通路，導(dǎo)致IL-1β的釋放，直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及導(dǎo)致IR。有研究表明，TLR4受體突變的小鼠[12]激活炎癥通路功能喪失，可阻斷炎癥因子的產(chǎn)生及IR的發(fā)生。此外，TLR4-NF-κB信號通路也可在胰島β細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中激活，導(dǎo)致骨髓或脂肪組織的M2巨噬細(xì)胞進入胰島組織并轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞?；罨腗1巨噬細(xì)胞增加活性氧（ROS）和IL-1β水平，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，胰島素產(chǎn)生和分泌減少，從而發(fā)展成T2DM[13]。激活的TLR4也可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，損害胰島β細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素分泌減少[14]。在人類細(xì)胞模型中，C-X-C基序趨化因子10也可通過TLR4信號通路誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡和功能障礙[15]。Wang等人[16]的研究證實大鼠離體胰島經(jīng)TLR4抗體和TLR4-shRNA預(yù)處理后，胰島素分泌顯著增加，這一結(jié)果表明抑制TLR4的表達可能對胰島細(xì)胞具有保護作用。因此，TLR4樣受體也許可以作為靶向免疫治療的新興靶點，未來的動物及臨床試驗可從抑制TLRs-NFκB信號通路著手，為指導(dǎo)通過控制炎癥從而改善胰島β細(xì)胞功能及IR提供證據(jù)。

1.3 核因子κB（NF-κB）信號通路

NF-κB屬于核轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白，在IR相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[17]。

以往研究證實，高水平的尿酸可通過核因子κB/一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路誘導(dǎo)胰島炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和死亡[18]。尿酸可磷酸化和降解κB抑制因子(IκB)，使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進入細(xì)胞核，并增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達，使一氧化氮產(chǎn)生過量，致β細(xì)胞凋亡[2]，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少。Xinzhi Li等人[19]的研究也證實胰島β細(xì)胞中的NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）過表達，會導(dǎo)致雄性小鼠幼年時發(fā)生糖尿病，這可能是由于胰島素分泌減少、β細(xì)胞死亡和胰島炎癥。而用NIK的激酶抑制劑B022干預(yù)，則可以預(yù)防NIK誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，提示NIK的激酶活性在胰島功能障礙中起重要作用。此外，NF-κB在IR相關(guān)的炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用，當(dāng)NF-κB被激活后，將增加TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達，這些炎癥因子一方面可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，另一方面可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]， 增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，炎癥和氧化應(yīng)激可通過增加絲氨酸/蘇氨酸磷酸化抑制胰島素受體底物的活性，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。同時，當(dāng)血糖升高時，也可通過NF-κB介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)IR的發(fā)生。具體來說，血糖升高可誘導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)糖基化終產(chǎn)物與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，糖基化終產(chǎn)物與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合會導(dǎo)致NF-κB信號通路的激活，NF-κB介導(dǎo)的炎癥進而促進胰島素受體底物（IRS）的絲氨酸磷酸化，誘導(dǎo)IR的發(fā)生[21]?？偟膩碚f，HUA可通過激活NF-κB相關(guān)通路導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡和胰島素抵抗，而高血糖水平也可通過NF-κB介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)IR的發(fā)生，加重糖尿病的發(fā)展。未來可進一步研究通過特異性阻斷NF-κB相關(guān)通路緩解炎癥，從而延緩糖尿病的病程進展。

2 炎癥因子

2.1 IL-1β

LI-1β是多種炎癥信號通路的下游信號分子，也是HUA最主要的致病因子。MSU晶體誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活的第二條信號通路，NLRP3炎癥小體激活后，caspase-1蛋白水解激活，會誘導(dǎo)無活性的pro-IL-1β被切割成成熟LI-1β并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，包膜破裂后，釋放大量LI-1β[5]，釋放的IL-1β，可直接導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損和胰島素抵抗[4]。 一方面，IL-1β可干擾肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，抑制脂肪生成，減少脂聯(lián)素的釋放[22]。 同時，IL-1β還可通過促進肥胖者的脂肪組織炎癥來加重IR，且脂肪組織炎癥的加重會進一步釋放更多的炎癥因子來影響肝臟的代謝功能，并進一步加重全身炎癥[9]。此外，IL-1β還與β細(xì)胞衰竭有關(guān)，IL-1β可通過影響絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB的激活，從而控制β細(xì)胞死亡過程中編碼基因的表達[23]。

因此，對于同時罹患高尿酸血癥及糖代謝紊亂的個體中，IL-1β拮抗劑可能會同時改善這兩種疾病狀態(tài)。目前臨床上已有抗IL-1β單抗卡納單抗（Canakinumab）和人工合成白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1R1）Anakinra，它主要通過拮抗IL-1β與IL-1R1結(jié)合來發(fā)揮作用，可有效緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[24]。此外，有研究顯示[9]Anakinra可改善T2DM患者的血糖水平和胰島分泌功能，即使在停藥39周后，其對胰島功能的保護作用仍然存在。

2.2 IL-18

NLRP3激活后，炎性小體組裝開始，前IL-1β和前IL-18被切割成IL-1β和IL-18[9]。與MSU晶體誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活一致，痛風(fēng)患者血清IL-18水平高于對照組，并與C反應(yīng)蛋白和血沉相關(guān)。在調(diào)整了多個混雜因素的線性模型中，發(fā)現(xiàn)血清尿酸和IL-18之間存在顯著的正相關(guān)[25]。IL-18可參與自身免疫性和慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制。一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究顯示[26]，血清IL-18是T2DM發(fā)病風(fēng)險的一個獨立危險因素。另外，已有研究表明血中IL-18的水平與IR呈正相關(guān)[27]。另一項研究應(yīng)用孟德爾隨機化方法研究IL-18血漿水平與T2DM之間的關(guān)系[28]，結(jié)果表明IL-18可通過引起β細(xì)胞功能障礙從而增加T2DM發(fā)病風(fēng)險。動物實驗表明[8]IL-18受體缺失的小鼠表現(xiàn)出體重增加、異位脂質(zhì)沉積、炎癥和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號減弱，提示IL-18通過激活骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶機制參與代謝穩(wěn)態(tài)、炎癥和IR的發(fā)生及發(fā)展?？偠灾@些發(fā)現(xiàn)表明IL-18誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致糖代謝異常的發(fā)生。

2.3 其他炎癥因子

血尿酸誘導(dǎo)產(chǎn)生過量的C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子可能通過干擾胰島素受體/胰島素受體底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路導(dǎo)致IR及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[4]。其中，IL-6可使細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4（GLU-4）表達減少，進而使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運受阻，誘發(fā)或加重糖尿病。此外，IL-6抑制胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化進而抑制下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，誘導(dǎo)IR的發(fā)生[29]。TNF誘導(dǎo)的胰島素抵抗與肌肉組織中IL-18基因表達增加有關(guān)，提示TNF和IL-18可能在IR的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[30]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，血尿酸增高導(dǎo)致MSU晶體的產(chǎn)生，從而激活多種炎癥信號通路誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生及釋放。釋放的炎癥因子可引起胰島β細(xì)胞的損傷及功能紊亂并誘導(dǎo)IR的發(fā)生，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂。因此，從控制炎癥方面治療高尿酸血癥及其誘導(dǎo)的血糖代謝紊亂值得進一步探索。