動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)新型降血脂藥物的研究進(jìn)展

蔡苓 劉欣東 周振宇▲

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院急診科，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，四川南充 637000

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是導(dǎo)致我國(guó)死亡和傷殘最主要的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），其中血脂異常和糖尿病等危險(xiǎn)因素的患病率上升[1]。低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，目前，超過(guò)70%的ASCVD患者的LDL-C水平未達(dá)到<1.8 mmol/L[1]，同時(shí)甘油三酯（triglyceride，TG），殘余膽固醇（residual cholesterol，RC）、極低密度脂蛋白（very-low density lipoprotein，VLDL）和富含TG脂蛋白（triglyceride rich lipoprotein，TRLs）殘余物，以及脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]等殘留危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步提供了預(yù)防靶點(diǎn)。生活方式干預(yù)（減肥，飲食及運(yùn)動(dòng)等）是降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)[2-3]，但要實(shí)現(xiàn)最佳的血脂控制以及降低心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步藥物干預(yù)。我國(guó)成人血脂異?；疾÷矢哌_(dá)40.4%[4]，且現(xiàn)階段我國(guó)成年人血脂異常知曉率、治療率和控制率總體仍處于較低水平，ASCVD高危/極高危人群的降脂治療率、達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀堪憂(yōu)[1]，因此新型降脂藥物的發(fā)展迫在眉睫。

1 早期降脂藥物回顧

他汀類(lèi)藥物、依折麥布主要用于降低LDL-C。他汀類(lèi)藥物除降低LDL-C水平之外，其抗炎及抗氧化作用也與降低ASCVD發(fā)生率相關(guān)[5]。2018年美國(guó)關(guān)于血液膽固醇管理指南[3]指出，在臨床ASCVD患者中，通過(guò)高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療或最大耐受性他汀類(lèi)藥物治療降低LDL-C越多，其風(fēng)險(xiǎn)降低就越大。研究發(fā)現(xiàn),與依折麥布聯(lián)和可將LDL-C再降低20%左右，并導(dǎo)致心血管結(jié)局的改善[6]。指南對(duì)于他汀類(lèi)藥物劑量最大仍未達(dá)到治療目標(biāo)的極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者，均建議加入依折麥布[3-7]。最近，一項(xiàng)大型實(shí)驗(yàn)為依折麥布降低LDL-C的治療可以預(yù)防老年人的ASCVD發(fā)生提供了依據(jù)[8]。

貝特類(lèi)藥物及煙酸主要通過(guò)減少TG的分泌及提高高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。貝特類(lèi)藥物還可通過(guò)抗炎和影響血栓形成的基因發(fā)揮多效性作用[9-10]。早期許多大型臨床試驗(yàn)[11-14]已證明了貝特類(lèi)藥物在致動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性血脂異常患者中的顯著意義。在已有證明中，無(wú)論貝特類(lèi)藥物作為單藥治療還是與他汀聯(lián)合使用，始終與降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]，并且聯(lián)合治療在實(shí)現(xiàn)全面脂質(zhì)控制方面更有效，并可能導(dǎo)致進(jìn)一步的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，煙酸可通過(guò)促進(jìn)sirtuin1活性，從而增強(qiáng)線粒體脂肪酸氧化和減少TG合成[16]。有meta分析表明[17]，在他汀類(lèi)藥物中添加煙酸可顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。隨后兩項(xiàng)大型實(shí)驗(yàn)[18-19]發(fā)現(xiàn)盡管HDL-C和TG顯著改善，但并未明顯影響心血管結(jié)局指標(biāo)。

肌肉疼痛和肌炎是他汀類(lèi)/貝特類(lèi)藥物治療中的一個(gè)共同問(wèn)題[13-14]。最近的meta分析[20]報(bào)道了CVD一級(jí)預(yù)防中的他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良事件，包括肌肉問(wèn)題、肝功能障礙、腎功能不全、糖尿病和眼部疾病。目前許多患者因這些自我報(bào)告的不良反應(yīng)而停藥，對(duì)現(xiàn)有治療的依從性差[21]。新型降脂藥物在一定程度上可提高了患者的依從性。

2 新型降血脂藥物

2.1 Omega-3脂肪酸

Omega-3（ω-3）脂肪酸是一種膳食補(bǔ)充劑，其功能最重要的是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸以及新發(fā)現(xiàn)的二十二碳五烯酸，多存在于海鮮、補(bǔ)充劑和濃縮藥物制劑中[22]。ω-3脂肪酸可通過(guò)降低TRLs[23]，通過(guò)增加抗炎因子、血管舒張和抗凝信號(hào)分子的產(chǎn)生，從而減少炎癥、對(duì)抗血栓形成和穩(wěn)定AS斑塊[24]，還可通過(guò)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而發(fā)揮抗心律失常作用[25]。2002年美國(guó)科學(xué)聲明[26]建議增加膳食攝入量2～4 g/d，用于醫(yī)生的監(jiān)督下的TG降低治療。

2011年一項(xiàng)綜述為ω-3脂肪酸是降低心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物活性化合物，食用魚(yú)或魚(yú)油可降低CVD人群的冠心病死亡率提供了依據(jù)[27]。然而在一級(jí)預(yù)防的VITAL試驗(yàn)[28]中，ω-3脂肪酸并未導(dǎo)致不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）主要終點(diǎn)顯著降低，但可致心肌梗死減少。然而，在已確診的CVD或者CVD高風(fēng)險(xiǎn)的高TG患者試驗(yàn)[29]中，試驗(yàn)組MACE發(fā)生率顯著降低[17.2%vs.22.0%，（HR：0.75，95%CI：0.68～0.83，P=0.001）]，在心血管死亡，心肌梗死和卒中的次要終點(diǎn)也顯著降低。

最近，STRENGTH[30]試驗(yàn)進(jìn)一步為使用ω-3脂肪酸制劑來(lái)不能減少高?；颊叩腗ACE提供了依據(jù)，同時(shí)觀察到藥物相關(guān)不良事件更常見(jiàn)（22.2%vs.12.9%），其中報(bào)道24.7%胃腸道不良事件，新發(fā)心房顫動(dòng)率增加[2.2%vs.1.3%，（HR：1.69，95%CI：1.29～2.21，P<0.001）]。目前，即使有大型試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸與CVD或任何重大血管事件有顯著關(guān)聯(lián)，但仍有指南提倡使用海洋來(lái)源的ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑來(lái)預(yù)防CVD患者M(jìn)ACE[31]。目前相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍然不一致，因此需要更多地了解臨床適應(yīng)癥以及有效配方和劑量。

2.2 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/可欣9型抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/可欣9型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9，PCSK9）是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，在血液中與低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）結(jié)合，進(jìn)入肝細(xì)胞，伴隨LDL受體進(jìn)入溶酶體降解，導(dǎo)致循環(huán)LDL-C增加[32-33]。

Evolocumab等[34]是針對(duì)PCSK9的單克隆抗體，可降低LDL-C以及高?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)，并且一定程度上可增加患者依從性，目前已被批準(zhǔn)作為確診CVD和/或家族性高膽固醇患者的輔助治療[36]。一項(xiàng)3期心血管結(jié)局研究試驗(yàn)[34]對(duì)27 564例CVD患者進(jìn)行了Evolocumab與安慰劑對(duì)照，與強(qiáng)化他汀治療相比，服用Evolocumab 48周后的家族性高膽固醇患者LDL-C中位數(shù)從92 mg/dl降至30 mg/dl，復(fù)合MACE發(fā)生率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.5%（P<0.001）。同時(shí)有研究表明[35]，Alirocumab具有類(lèi)似的降低（LDL-C降低>50%）和心血管結(jié)局結(jié)果。PCSK9抑制劑作為單藥或聯(lián)合他汀治療顯著降低LDL-C的同時(shí)可將Lp（a）濃度降低20%至25%[37]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在急性MI患者中，高強(qiáng)度他汀治療聯(lián)合Alirocumab可導(dǎo)致52周后非梗死相關(guān)動(dòng)脈的冠狀動(dòng)脈斑塊消退顯著增加[38]。

Inclisiran是一種短鏈合成小干擾核糖核酸，通過(guò)與肝細(xì)胞中的PCSK9mRNA結(jié)合，抑制PCSK9產(chǎn)生，從而降低LDL-C水平[39]。ORION-1研究[40]證明Inclisira降低LDL-C>50%，具有理想的安全性及額外的持續(xù)藥效作用，因此增加了患者依從性。目前ORION-9、ORION-10和ORION-11研究評(píng)估了Inclisiran的長(zhǎng)期療效和耐受性，其中期分析結(jié)果顯示，在第210天時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的LDL-C降低了51%[41]。目前Inclisiran針對(duì)長(zhǎng)期MACE影響尚未可知，ORION-4的試驗(yàn)正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2026年結(jié)束試驗(yàn)。

Fitzgerald等[42]報(bào)告的一項(xiàng)I期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在單劑量階段，最常見(jiàn)的不良事件是咳嗽、肌肉骨骼疼痛和鼻咽炎（11%）；而多劑量階段，最常見(jiàn)的是頭痛（18%），背痛和腹瀉（15%）和鼻咽炎（12%）。ORION-7[43]所有參與者都完成了研究并納入了安全性數(shù)據(jù)分析，最常見(jiàn)的不良事件與I期研究結(jié)果一致。

2.3 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是一類(lèi)單鏈或雙鏈小合成核酸聚合物，可用于調(diào)節(jié)基因表達(dá)，RNA靶向療法代表了化學(xué)修飾ASO藥物的新平臺(tái)[44]。

Pelacarsen是目前用核糖核酸治療抑制肝細(xì)胞中Lp（a）的產(chǎn)生，從而降低血漿Lp（a）水平的有效的解決方案。2期臨床試驗(yàn)表明[45]，pelacarsen使平均Lp（a）水平降低了80%，使98%的受試者血漿Lp（a）水平達(dá)到<125 nmol/L。以心血管終點(diǎn)事件為研究目的的全球3期實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，進(jìn)一步明確Lp（a）的大幅度下降是否會(huì)帶來(lái)心血管事件的減少。

AKCEA-APO（a）-LRx是一種以LP（a）mRNA為靶點(diǎn)的第二代ASO。一項(xiàng)2a期試驗(yàn)[46]表明Lp（a）與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。在納入286例Lp（a）水平升高的CVD患者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[47]中，AKCEA-APO（a）-LRx以劑量依賴(lài)性方式降低CVD患者中Lp（a）水平，同時(shí)表現(xiàn)出了良好的安全性。

APOCⅢ是TRL代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[48]。AKCEAAPOCⅢ-LRx作為第二代ASO，靶向肝臟，選擇性地抑制APOCⅢ合成，從而增加肝細(xì)胞清除TRL及TRLs，使TG、極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平降低而HDL-C水平升高。一項(xiàng)1/2a期研究[49]發(fā)現(xiàn)，在單劑量以及多劑量隊(duì)列中，AKCEA-APOCⅢ-LRx治療高TG受試者致APOCⅢ、TG、總膽固醇、APO-B、非HDL-C以及VLDL-C顯著降低，且具有良好的安全性和耐受性。AKCEA-APOCⅢ-LRx 2期試驗(yàn)[50]進(jìn)一步為CVD及高風(fēng)險(xiǎn)患者APOCⅢ、TG和TRL的降低程度以及安全性和耐受性提供了依據(jù)，但該實(shí)驗(yàn)不適用于臨床終點(diǎn)。未來(lái)需要進(jìn)一步解決靶向APOCⅢ是否會(huì)減少心血管事件。

同樣ARO-APOCⅢ靶向沉默APOCⅢmRNA。在1期和2期臨床研究中能降低TG達(dá)75%，且效果持續(xù)長(zhǎng)達(dá)16周，同時(shí)降低LDL-C達(dá)25%，HDL-C水平升高達(dá)75%[51]。

2.4 血管生成素樣蛋白3

血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）作為目前新興的靶點(diǎn)，是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶的抑制劑，是參與VLDL和HDL代謝的關(guān)鍵酶。ANGPTL3中的功能喪失突變與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的有益作用以及冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[52-53]。目前針對(duì)該藥物大型試驗(yàn)較少，Graham等[54]在ANGPTL3-LRx實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，靶向小鼠ANGPTL3 ASO延緩了小鼠AS的進(jìn)展和致AS脂蛋白水平的降低。使用相同的策略靶向人類(lèi)ANGPTL3 ASO降低了人類(lèi)AS脂蛋白的水平，同時(shí)有實(shí)驗(yàn)研究[55]證明ANGPTL3是ASCVD事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。人類(lèi)遺傳和臨床研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL3功能喪失突變的雜合子攜帶者患CHD風(fēng)險(xiǎn)降低了34%～39%，而ANGPTL3血漿濃度在人群中最低時(shí)的個(gè)體MI風(fēng)險(xiǎn)降低了35%[52-56]。ANGPTL3是脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)劑，作為AS的靶標(biāo)具有相當(dāng)大的前景。

Vupanorsen是一種N-乙酰半乳糖胺共軛的ASO，靶向肝臟，選擇性地抑制ANGPTL3蛋白質(zhì)合成，用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和治療重度高TG血癥。在一項(xiàng)2a期試驗(yàn)中[57]，在高脂血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者中，與安慰劑組相比，Vupanorsen 80 mg Q4W降低了APOCⅢ（58%），RC（38%），總膽固醇（19%），非HDL-C（18%），HDL-C（24%）和APO-B（9%），并且報(bào)告的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)通常是輕度的注射部位的不良事件。Vupanorsen可以產(chǎn)生有利的脂蛋白譜，并為降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)提供潛在的策略。

2.5 ATP檸檬酸裂解酶抑制劑

ATP檸檬酸裂解酶是肝臟膽固醇合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。貝派地酸通過(guò)抑制ATP檸檬酸裂解酶，能夠降低肝臟中LDL-C的合成，引發(fā)LDL受體的表達(dá)水平上升，從而降低血液中的LDL-C水平[58]。Banach等[59]匯集了4項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，在高膽固醇血癥患者的長(zhǎng)期隨訪中，接受最高耐受劑量的他汀治療聯(lián)合貝派地酸能夠?qū)DL-C水平進(jìn)一步降低17.8%，在無(wú)法耐受他汀治療的患者中，能夠?qū)DL-C水平降低24.5%。而且，對(duì)于同時(shí)有糖尿病的患者，貝派地酸在治療12周后將糖化血紅蛋白水平降低0.19%，對(duì)非HDL-C、總膽固醇、APO-B和高敏感性C反應(yīng)蛋白水平的降低更大，同時(shí)其不良反應(yīng)表現(xiàn)為血尿酸水平升高（2.1%）、痛風(fēng)（1.4%）、腎小球?yàn)V過(guò)率降低（0.7%）和肝酶水平升高（2.8%）。

3 結(jié)語(yǔ)

降低LDL-C水平是改變ASCVD病程進(jìn)展最有效的干預(yù)措施，然而，盡管LDL-C降低藥物在減少不良CVD事件方面取得了成功，但在積極治療的患者中，ASCVD仍存在相當(dāng)大的殘留風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，對(duì)ASCVD危險(xiǎn)因素的研究重點(diǎn)已從LDL-C的影響轉(zhuǎn)向識(shí)別LDL-C以外的其他致ASCVD的因素。Lp（a）是血液中的一種促AS分子，其水平由遺傳學(xué)強(qiáng)烈決定，Lp（a）的顯著降低為數(shù)百萬(wàn)患有Lp（a）明顯升高的人降低ASCVD相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)提供了希望。新興的降脂療法正在飛速進(jìn)步，ANGPTL3和APOCⅢ靶向藥物在最近的臨床試驗(yàn)中也顯示出驚人的降脂效果[60]，但是，需要更全面的安全性和有效性數(shù)據(jù)。在這我們?cè)u(píng)估了目前降脂藥物臨床療效，以及概述了最新研究的進(jìn)展。因此，未來(lái)的研究需要進(jìn)一步確定對(duì)心血管結(jié)局最有效的措施。