肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓治療進(jìn)展

謝泛寧，朱建交，李偉男，楊剛，李敬東通信作者）

（川北醫(yī)學(xué)院，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外一科，川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000)

0 引言

肝惡性腫瘤是全球?qū)е掳┌Y相關(guān)死亡的第四大原因，其中肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占肝癌的80%-90%。因缺乏典型的臨床癥狀及特征，大部分HCC患者在確診時(shí)已處于中晚期，加之肝臟復(fù)雜、豐富的脈管系統(tǒng)（肝動(dòng)脈、肝靜脈、肝門靜脈、肝膽管等），部分患者已合并不同程度血管侵犯，在所有血管侵犯的類型中，門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus,PVTT）是最常見的一種表現(xiàn)。根據(jù)肝癌最新巴塞羅那分期，HCC合并PVTT已屬于晚期（BCLC-C）。

HCC合并PVTT患者因腫瘤高侵襲性、肝儲(chǔ)備功能差、區(qū)域性門靜脈高壓、分期晚等因素，且缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，此類患者治療效果欠佳。隨著手術(shù)切除、放射治療、介入治療、免疫治療、靶向治療等技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，讓很多HCC合并PVTT患者治療的方式選擇面更大，適當(dāng)?shù)闹委熥尣糠只颊攉@得了顯著的收益。雖然現(xiàn)有治療方式多種多樣，但HCC合并PVTT患者總體預(yù)后較差，未來亟需更科學(xué)的治療來改善現(xiàn)有窘境。

1 HCC合并PVTT分型

HCC合并不同類型的PVTT患者存在不同的治療方式、治療效果，故分型尤為重要。來自日本的團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)等提出第一個(gè)PVTT分型系統(tǒng)。VP0（無門靜脈侵犯）、VP1（侵犯門靜脈二級(jí)分支的遠(yuǎn)端，但不侵犯二級(jí)分支）、VP2（門靜脈二級(jí)分支）、VP3（侵犯門靜脈一級(jí)分支）、VP4（門靜脈主干侵犯和/或門靜脈對(duì)側(cè)分支向主要受累葉的侵犯），此分型系統(tǒng)現(xiàn)已得到世界范圍內(nèi)廣大學(xué)者認(rèn)可[1]。肝細(xì)胞肝癌在我國(guó)發(fā)病率高，我國(guó)學(xué)者于2011年完善另外一套分型方案，Ⅰ0（顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤血栓形成）、Ⅰ（累及門靜脈或以上節(jié)段性分支的腫瘤血栓）、Ⅱ（腫瘤血栓累及右/左門靜脈）、Ⅲ（腫瘤血栓累及門靜脈干主干）、Ⅳ（腫瘤血栓累及腸系膜上靜脈）[2]。隨著對(duì)HCC合并PVTT的研究深入，相信在不久之后，會(huì)有更科學(xué)、完善的分型出現(xiàn)在我們視野。

2 外科手術(shù)

因HCC合并PVTT患者腫瘤高侵襲性、手術(shù)并發(fā)癥等相關(guān)因素，行肝切除術(shù)在國(guó)內(nèi)外具有很多爭(zhēng)議，歐美國(guó)家的指南不推薦行肝切除術(shù)，甚至認(rèn)為HCC合并PVTT是肝切除術(shù)的禁忌證。亞洲地區(qū)部分國(guó)家學(xué)者認(rèn)為肝切除術(shù)是HCC合并PVTT患者的一種可選擇的治療方式，例如我國(guó)指南就提出若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分患者可耐受手術(shù)的情況下可行肝切除治療[3]。并非所有HCC合并PVTT患者均可行肝切除術(shù)，一般需滿足肝功能良好、患者一般情況良好、肝臟腫瘤局限且無肝外轉(zhuǎn)移、分型良好（未累計(jì)肝門靜脈主干）等才可行肝切除術(shù)，而且此類肝切除術(shù)手術(shù)難度較高、并發(fā)癥較多，對(duì)主刀醫(yī)師技術(shù)、中心支持治療要求較高。我國(guó)東方肝膽外科醫(yī)院一項(xiàng)前瞻性研究，在行肝切除術(shù)患者中，中位總體生存期PVTT評(píng)分≤3患者組（17.0個(gè)月）明顯高于＞3患者組（7.9個(gè)月）。該研究不包括III型及以上PVTT患者或接受非肝切除術(shù)的患者。因此，目前尚不清楚該模型是否適用于III型PVTT及以上患者或那些接受其他治療方案的患者[4]。來自日本的YoshioYamaoka教授于1985-1990年五年間對(duì)29例患者行門靜脈癌栓切除聯(lián)合肝切除術(shù)，雖然其死亡率為11%，但是在本系列研究中，有一半的其他患者的生存率較高，分別為1年（52.2%）、2年（23.2%）和3年(11.6%)，顯著高于未接受手術(shù)的患者[5]。一項(xiàng)研究(n=3,129)的meta分析報(bào)道了在HCC合并PVTT的患者中，肝切除術(shù)比單純TACE的生存獲益。對(duì)于未侵犯門靜脈主干的PVTT，1、2、3和5年的總體生存率，肝切除術(shù)優(yōu)于TACE。但對(duì)于已侵犯門靜脈主干或更晚的PVTT，兩種治療方法在1、2、3和5年的總體生存率是相同的[6]。盡管部分歐美國(guó)家暫不推薦行肝部分切除術(shù)，但長(zhǎng)期的實(shí)踐表明，肝切除術(shù)可使部分（VP1-2，部分vp3）患者獲益。隨著術(shù)后輔助化學(xué)治療、介入治療、靶向治療、免疫治療等的發(fā)展及應(yīng)用，未來我們可進(jìn)行更多三期臨床試驗(yàn)證實(shí)肝切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)。

HCC患者合并PVTT通常被認(rèn)為是晚期疾病，肝移植在這類患者中無法取得理想的結(jié)果。PVTT通常被認(rèn)為是肝移植的禁忌證，但現(xiàn)在已經(jīng)有部分中心已經(jīng)報(bào)道了肝移植在某些大血管被侵犯的患者仍可獲得收益。2004年鄭樹森等人提出合并PVTT的患者行肝移植術(shù)（n=24），其1年及2年生存率分別為29.5%、23.6%，優(yōu)于肝切除術(shù)患者22.2%、14.8%[7]。另外一項(xiàng)研究表明未侵犯門靜脈主干的患者行肝移植術(shù)，1型PVTT（門靜脈主干的節(jié)段性分支及以上，n=83）和2型PVTT（腫瘤血栓延伸至右門靜脈或左門靜脈，n=93）患者1年、3年、5年總體生存率分別為88.0%、78.3%、78.3%，77.4%、51.6%、51.6%[8]。KAWing Ma等人指出HCC合并PVTT患者行肝移植術(shù)（n=13）5年總生存率為55.4%優(yōu)于肝切除術(shù)（n=75）的15.9%[9]。

3 系統(tǒng)治療

根據(jù)2 020年NCCN（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南，晚期肝癌的一線治療可選擇索拉非尼、侖伐替尼及阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗[10]。索拉菲尼是多激酶抑制劑，侖伐替尼是酪氨酸激酶受體抑制劑，均具有抗血管生成的作用。十多年前SHARP試驗(yàn)在疾病控制率和總體生成期上充分表面，索拉菲尼可使HCC合并PVTT患者獲益[11]。在2018年一項(xiàng)納入954名晚期肝癌患者的研究表明：侖伐替尼的中位生存時(shí)間為13.6個(gè)月，而索拉非尼為12.3個(gè)月，且兩者相比，侖伐替尼安全性及耐受性比索拉菲尼有優(yōu)勢(shì)[12]。索拉非尼相比，貝伐珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(Ate-Bevac)作為晚期HCC的一線治療顯示出更好的總體生成率。在一項(xiàng)針對(duì)未接受治療的晚期HCC患者的Ⅲ期全球試驗(yàn)中，接受Ate-Bevac的患者1年的總體生存率為67.2%，而索拉非尼組為54.6%。Ate-Bevac聯(lián)合治療的無進(jìn)展生存期也顯著長(zhǎng)于索拉非尼，其中位無進(jìn)展生存期分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月[13]。

通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)，瑞戈非尼（RESORCE trial）[14]、雷莫盧單抗(REACH-2)[15]和卡贊替尼（CELESTIAL）[16]被批準(zhǔn)為二線治療的藥物。一項(xiàng)納入303名中國(guó)晚期肝癌患者的研究表面，卡瑞麗珠單抗具有良好抗腫瘤作用，同時(shí)具有一定的安全性，可作為晚期HCC患者的一種新選擇[17]。免疫點(diǎn)檢查抑制劑納武利尤單抗[18]和帕博利珠單抗[19]也在美國(guó)被批準(zhǔn)為二線治療藥物。隨著生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及對(duì)系統(tǒng)治療的不斷探索，系統(tǒng)治療可能有很大的突破，未來靶向治療聯(lián)合免疫治療可能成為新的一線治療方案。

4 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）

TACE術(shù)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療不可切除的HCC，曾經(jīng)普遍認(rèn)為，TACE是HCC合并PVTT患者的禁忌證，是因?yàn)榇嬖赥ACE術(shù)后缺血導(dǎo)致肝衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)[20]。但現(xiàn)在隨著人們對(duì)TACE術(shù)的改進(jìn)，在臨床工作中合并PVTT的HCC患者也可選擇行TACE治療，而且并非無效。通常TACE術(shù)先經(jīng)肝動(dòng)脈輸注細(xì)胞毒性物質(zhì)，再行栓塞治療，這種治療將殺傷腫瘤細(xì)胞與抑制腫瘤供血血管結(jié)合，從安全性及有效性出發(fā)，這種選擇性的介入治療可使患者獲益。一項(xiàng)納入91名肝癌合并PVTT的患者的研究指出，TACE聯(lián)合索拉非尼與單獨(dú)接受TACE的患者相比，前者可能提高具有一級(jí)或低分支PVTT的HCC患者的總生存期[21]。一項(xiàng)納入1933名行TACE的HCC合并PVTT患者的meta分析表面，中位總體生存期（95%CI）為8個(gè)月（5-15）個(gè)月。1年、3年和5年后的生存率分別為29%（20%-40%）、4%（1%-11%）和1%（0-5%）[22]。

5 肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）

近年來，人們對(duì)精準(zhǔn)的治療方案認(rèn)識(shí)更深入，通過肝動(dòng)脈輸注化療(HAIC)方法輸送化療藥物，直接將藥物輸送到腫瘤供血?jiǎng)用}，這種方式具有較好的安全性，最常見的方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑。近期來自日本的一項(xiàng)研究表明，與索拉非尼相比，HAIC是一種潛在的優(yōu)越的治療方法，對(duì)比索拉菲尼，HAIC的總生存期為12月，明顯高于索拉菲尼組（7.9月）[23]。一項(xiàng)來自韓國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)比HAIC與索拉菲尼對(duì)HCC合并PVTT患者的效果，其中位總生存期HAIC組（14.9月）明顯高于索拉菲尼組（7.2月）[24]。雖然HAIC在安全性及有效性方面較傳統(tǒng)治療有著優(yōu)勢(shì)，但HAIC所需技術(shù)難度較高，且患者依從性較差，目前難以在多數(shù)醫(yī)院開展。

6 釔-90微球TARE

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，放射性栓塞治療逐漸出現(xiàn)在我們的視線，釔-90微球動(dòng)脈放射栓塞是一種高選擇性放射治療方式。微球中含有的放射性元素釔-90，通過供血?jiǎng)用}輸送到目標(biāo)區(qū)域，然后對(duì)周圍組織進(jìn)行殺傷。通過這種方式將含放射物質(zhì)的微球直接輸送到腫瘤供血血管處，使其他正常肝組織免受輻射損傷。一項(xiàng)納入380名晚期HCC的研究表面，在晚期HCC患者中，選擇行釔-90微球放射栓塞和索拉非尼之間的總體生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且相比兩者所帶來的副作用而言，前者有著明顯改善[25]。

7 放射治療

放射治療的照射可殺傷腫瘤細(xì)胞，但放射治療也可殺傷正常細(xì)胞、非選擇性，而使肝臟發(fā)生不可逆損傷，致死率較高。隨著技術(shù)進(jìn)步，高選擇性的放療方式逐漸出現(xiàn)，包括3D適形放療、強(qiáng)調(diào)放療等，這些技術(shù)可使對(duì)腫瘤組織選擇性精確化療，避免較多正常肝臟組織破壞，且可使患者獲得臨床效益。

來自廈門的周雨霏教授回顧性分析了一項(xiàng)納入18例患者的研究，通過系統(tǒng)放射治療，1例患者血栓完全消散，1例患者血栓進(jìn)展，疾病控制率達(dá)到94.4%[26]。韓國(guó)的Koo等發(fā)表了一項(xiàng)納入42例肝癌合并門靜脈癌栓的研究，以實(shí)驗(yàn)組（TACE聯(lián)合放射治療，n=13）與對(duì)照組（TACE，n=29）進(jìn)行對(duì)照，在癌栓反應(yīng)率（42.9%比13.8%，P＜0.01）、無進(jìn)展生存率（71.4%比37.9%，P＜0.01）方面TACE聯(lián)合放射治療有著顯著的優(yōu)勢(shì)[27]。放射治療可用于不同期的HCC合并PVTT患者，且聯(lián)合其他治療方式，可進(jìn)一步提升療效，目前國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)關(guān)于放射治療在HCC合并PVTT的治療效果有了初步的肯定。

8 局部消融治療

局部消融治療包括經(jīng)皮乙醇注射、射頻消融和激光消融等，局部消融治療可用于減少腫瘤負(fù)荷和實(shí)現(xiàn)部分門靜脈癌栓消除。但是，局部治療必須謹(jǐn)慎使用，這種治療方式存在門靜脈壁和膽管損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并且晚期肝細(xì)胞肝癌患者常常合并肝功能不全、腹水、門靜脈高壓等，此項(xiàng)操作可能引起患者原有病情加重[28]。故此項(xiàng)操作往往不單獨(dú)運(yùn)用于HCC合并PVTT患者。

9 展望

關(guān)于HCC的發(fā)病原因，患者的經(jīng)濟(jì)狀況、文化等存在地區(qū)性明顯差異，HCC官方指導(dǎo)治療指南也存在明顯地域差異。根據(jù)不同的指南人們提出了不一樣的治療方案。此外，未來的研究有望繼續(xù)探索預(yù)測(cè)療效的觀察指標(biāo)。由于不同的PVTT分類對(duì)HCC患者預(yù)后的影響很大，預(yù)計(jì)在未來多激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)中將進(jìn)一步探索PVTT分類。

隨著治療藥物和治療方案的多樣化，在臨床實(shí)踐中應(yīng)更加重視多學(xué)科治療，并應(yīng)加強(qiáng)局部治療加系統(tǒng)治療的綜合治療理念。預(yù)計(jì)未來HCC患者，包括合并PVTT患者的生存期將大大延長(zhǎng)。

10 結(jié)語(yǔ)

肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓，現(xiàn)已被廣泛認(rèn)為已屬于晚期，其侵犯門靜脈的程度與預(yù)后相關(guān)。肝切除術(shù)是針對(duì)部分HCC合并PVTT患者最有效的治療方法，而系統(tǒng)治療、TACE、HAIC、放射治療等也用于延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，從而提高這類患者的總生存期。但是，在具體實(shí)施治療過程中，臨床醫(yī)生都需要合理考慮這些藥物或方案的適應(yīng)證、致命不良事件的發(fā)生情況以及對(duì)人群的最佳適合程度。往往使用單一治療方案的生存結(jié)果并不令人滿意，而各種治療方案的聯(lián)合已表明了顯著更好的結(jié)果。肝細(xì)胞肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓的治療在未來應(yīng)該需要多學(xué)科團(tuán)體共同合作并制定。