維生素C對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者炎性損傷、心肌纖維化及Fractalkine、Vaspin、HMGB1的影響

馬淑慧，董靜，趙運(yùn)，王瓊，陳凱，趙學(xué)飛

陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 712000

冠心病是臨床上常見的內(nèi)科疾病，發(fā)病率較高。其發(fā)病機(jī)制主要與冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞引起心肌缺血缺氧或壞死有關(guān)，且具有較高致死率，嚴(yán)重威脅中老年患者的生命安全[1-3]。目前臨床上采用的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)可有效緩解患者的臨床癥狀，具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快及血運(yùn)重建迅速等優(yōu)勢(shì)，但部分PCI術(shù)后患者會(huì)因支架植入引發(fā)血管內(nèi)皮的炎性損傷，且心肌纖維化的改善效果并不明顯[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)維生素C具有改善心肌纖維化以及降低炎癥反應(yīng)的作用[7-8]。鑒于此，為了進(jìn)一步提升冠心病PCI術(shù)后患者的治療效果，本研究采用維生素C聯(lián)合冠心病規(guī)范化藥物共同治療冠心病PCI術(shù)后患者，探討其對(duì)患者炎癥及心肌纖維化的影響，總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年6月至2021年8月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI術(shù)治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的160例冠心病患者的臨床資料，依據(jù)治療方式分組，其中80例術(shù)后進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療的患者納入對(duì)照組，80例在術(shù)后常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素C治療的患者納入觀察組。對(duì)照組中男性47例，女性33例；年齡50～70歲，平均(56.12±7.21)歲；心絞痛病程0～4年，平均(2.58±0.76)年；植入支架數(shù)量：?jiǎn)沃?9例，多支21例。觀察組中男性44例，女性36例；年齡52～71歲，平均(57.64±6.87)歲；心絞痛病程0～4年，平均(2.71±0.75)年；植入支架數(shù)量：?jiǎn)沃?5例，多支25例。兩組患者的性別、年齡、心絞痛病程及植入支架數(shù)量等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(MR-61-21-010910)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)冠脈造影檢測(cè)至少有一支冠脈狹窄程度＞50%；均行PCI治療；無精神障礙，具有較好的溝通及理解能力。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、心肌病、瓣膜病以及慢性心力衰竭者；慢性支氣管炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病以及肺間質(zhì)纖維化者；肝硬化、嚴(yán)重的肝功能不全者；嚴(yán)重的腎功能不全者；血液系統(tǒng)的疾病者；自身免疫系統(tǒng)疾病者；惡性腫瘤；各種細(xì)菌、病毒的感染者；精神障礙完全不能配合的患者。

1.3 治療方法對(duì)照組患者PCI術(shù)后均施以控制血壓及心率，降脂、調(diào)節(jié)酸堿平衡等常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)給予PCI術(shù)后規(guī)范化藥物阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20080078)100 mg/d，替格瑞洛(生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字：H20120486)90 mg bid和阿托伐他汀鈣(生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051407)20 mg/d治療。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予維生素C片(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21020713，0.1 g/片)口服治療，0.2 g/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法分別于患者術(shù)前1 d和治療后一個(gè)月采集其清晨空腹肘靜脈血。采用ELISA法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、Ⅰ型前膠原(PCⅠ)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)、胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)、分形趨化因子(Fractalkine)、內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平。ELISA試劑盒由購自南京金益柏生物科技有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS24.0及EXCEL軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的炎性損傷指標(biāo)比較治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前，且觀察組的TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的炎性損傷指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的炎性損傷指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)80 80觀察時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TNF-α(pg/mL)102.20±16.56 65.02±14.30 15.196 0.001 98.46±14.65 60.41±9.63a 19.412 0.001 IL-6(pg/mL)58.46±6.28 34.01±4.78 27.72 0.001 59.15±6.08 29.72±5.04a 33.325 0.001

2.2 兩組患者治療前后的心肌纖維指標(biāo)比較治療前，兩組患者的各項(xiàng)心肌纖維化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的各項(xiàng)心肌纖維化指標(biāo)均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，觀察組患者的PCⅠ、Gal-3明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者治療后的PCⅢ、PLGF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的心肌纖維化指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的心肌纖維化指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)80 80觀察時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值PCⅠ(ng/mL)201.52±23.66 167.17±13.21 11.341 0.001 202.38±19.14 162.44±15.80a 14.394 0.001 PCⅢ(ng/mL)93.86±9.33 73.76±5.87 16.309 0.001 94.32±7.75 74.10±6.06 18.377 0.001 Gal-3(ng/mL)5.19±1.12 3.92±0.86 8.038 0.001 5.25±1.02 3.67±0.64a 11.688 0.001 PLGF(ng/L)334.34±69.86 238.88±56.40 9.510 0.001 342.56±71.88 223.63±51.62 12.020 0.001

2.3 兩組患者治療前后的Fractalkine、Vaspin、HMGB1因子比較治療前，兩組患者的Fractalkine、Vaspin、HMGB1比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Fractalkine、HMGB1明顯低于治療前，而Vaspin明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，觀察組患者的Fractalkine、HMGB1明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者治療后的Vaspin比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的Fractalkine、Vaspin、HMGB1因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的Fractalkine、Vaspin、HMGB1因子比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)80 80觀察時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值Fractalkine(ng/L)698.62±63.34 506.54±49.55 21.362 0.001 684.93±51.61 483.74±47.10a 24.349 0.001 Vaspin(ng/mL)0.52±0.09 1.16±0.14 34.677 0.001 0.53±0.08 1.20±0.14 36.083 0.001 HMGB1(μg/L)8.18±1.51 5.29±0.84 14.995 0.001 8.03±1.13 4.98±0.92a 18.746 0.001

3 討論

現(xiàn)階段冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制與冠狀動(dòng)脈狹窄、冠脈管腔堵塞所致心臟供血量不足有關(guān)，嚴(yán)重可導(dǎo)致缺血性心肌病，最終引發(fā)心力衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[10]。PCI是冠心病治療的主要手段，機(jī)體創(chuàng)傷小，且可在緊急情況下及時(shí)疏通狹窄閉塞的血管，緩解缺血狀態(tài)，改善患者癥狀[11]。但術(shù)后，可能引發(fā)一定程度血管炎性損傷，且有研究指出支架植入同時(shí)亦可導(dǎo)致血管壁發(fā)生炎性損傷，從而促進(jìn)血栓形成和炎性因子及其他細(xì)胞因子的分泌增多，進(jìn)而致血管再狹窄，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生[12-15]。維生素C是維持人體健康所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，雖不能為機(jī)體提供能量，但其可直接參與機(jī)體的氧化還原反應(yīng)，具有清除氧自由基的作用。有研究發(fā)現(xiàn)維生素C具有減輕心肌細(xì)胞損傷，以及降低心血管不良事件發(fā)生的作用[16-17]。為了進(jìn)一步改善冠心病患者的治療效果，本研究觀察組患者采用維生素C鈉聯(lián)合常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療，探究該方案對(duì)患者炎性損傷、心肌纖維化及Fractalkine、Vaspin、HMGB1因子的影響。

相關(guān)研究報(bào)道，PCI主要通過機(jī)械擴(kuò)張來解除冠狀動(dòng)脈狹窄，雖然可以緩解癥狀，但不可緩解血管炎性損傷及抑制心肌纖維化，亦會(huì)誘導(dǎo)炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子激活，引發(fā)心肌損傷，并且存在引發(fā)冠狀動(dòng)脈再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。因此減輕炎癥反應(yīng)對(duì)患者預(yù)后的進(jìn)一步改善具有積極意義。TNF-α、IL-6屬于關(guān)鍵的炎癥因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前，且治療后觀察組患者的TNF-α、IL-6明顯低于對(duì)照組，提示維生素C可有效降低PCI術(shù)后患者炎癥因子水平，相應(yīng)減輕其炎癥反應(yīng)造成的心肌損傷。分析原因可能是維生素C本身具有強(qiáng)還原性，可直接清除多種氧自由基，對(duì)脂質(zhì)過氧化物進(jìn)行還原，激活過氧化物歧化酶的活性，通過增強(qiáng)抗氧化作用，間接起到抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)心肌炎性損傷與心肌纖維化的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，早期的炎癥反應(yīng)可能會(huì)有助于心肌修復(fù)，但劇烈的炎癥反應(yīng)則致使纖維化發(fā)生[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的心肌纖維化指標(biāo)均明顯低于治療前，且治療后觀察組患者的PCI、Gal-3明顯低于對(duì)照組，提示維生素C能有效改善PCI術(shù)后的心肌纖維化程度，對(duì)患者預(yù)后恢復(fù)具有積極意義。分析原因可能是維生素C減輕了心肌炎性損傷，改善血管內(nèi)皮功能，避免了血管狹窄的再次發(fā)生，進(jìn)而減輕了心肌纖維化，具體原因有待進(jìn)一步研究。SHEN等[22]研究認(rèn)為上調(diào)Gal-3表達(dá)可激活與心肌纖維化有關(guān)的TGF-β1/α-SMA/Col I通路，進(jìn)而引起心肌纖維化。PLGF由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞生成，PLGF并不能直接誘導(dǎo)心肌纖維化，但下調(diào)PLGF的表達(dá)卻可抑制心肌纖維化的發(fā)生，其作用機(jī)制可能與阻斷ERK信號(hào)通路有關(guān)[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的Fractalkine、HMGB1均低于治療前，而Vaspin明顯高于治療前，且治療后觀察組患者Fractalkine、HMGB1明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Fractalkine屬于趨化因子家族，與多種炎性因子表達(dá)及釋放密切相關(guān)，國外研究報(bào)道急性冠脈綜合征患者外周血中Fractalkine呈高表達(dá)水平，且Fractalkine表達(dá)水平與冠脈血管累及支數(shù)顯著相關(guān)[24]。Vaspin是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在糖脂代謝過程中起著重要作用。王羅卿等[25]研究認(rèn)為Vaspin低表達(dá)水平可作為冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HMGB1是一種富含電荷的核蛋白，且有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在心血管疾病中具有促炎作用[26]。本研究結(jié)果進(jìn)一步證明維生素C可有效改善PCI術(shù)后患者病情，降低其炎癥反應(yīng)。

綜上所述，維生素C聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療可有效減輕冠心病PCI術(shù)后炎性損傷，改善其心肌纖維化，且該藥價(jià)格低廉，容易購買，小劑量服用無毒副作用，具有一定的臨床推廣價(jià)值。