復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP合并HF的臨床研究*

李愛平,劉 俊,柏正平△

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院呼吸科，湖南 長沙 410006)

慢性肺源性心臟病(CCP)合并心力衰竭(HF)是指CCP急性發(fā)作誘發(fā)HF，其主要由慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎等慢性肺系疾病導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)及功能異常，而肺血管收縮、痙攣，阻力增加，造成肺動脈高壓，引起右心失代償，導(dǎo)致HF[1]。CCP臨床表現(xiàn)分為肺、心功能代償期和肺、心功能失代償期。肺、心功能代償期常見為咳嗽、咳痰、喘息氣促等呼吸系統(tǒng)障礙，肺、心功能失代償期即急性加重期則表現(xiàn)為呼吸衰竭、右心衰竭等[2]。CCP合并HF并發(fā)癥多且嚴(yán)重，對預(yù)后影響大，因此在臨床中應(yīng)加強(qiáng)對并發(fā)癥的預(yù)防。臨床中，CCP合并HF急性加重期患者血液常處于高凝狀態(tài)，易產(chǎn)生彌散性血管內(nèi)凝血及血栓，導(dǎo)致患者死亡[3]。低分子肝素是抗凝血藥，有半衰期較長、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，在臨床中較為常用，與普通肝素相比，其有較強(qiáng)的持續(xù)、快速抗血栓作用[4]。中醫(yī)將CCP合并HF歸屬于“肺脹”“心悸”“痰飲”范疇，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),以標(biāo)實(shí)為主。標(biāo)實(shí)多見肺熱、痰飲、血瘀互結(jié)，因此治療以瀉肺逐瘀、溫脾利水、止咳平喘為原則。復(fù)方葶藶子膠囊具有瀉肺逐水、溫脾化飲、止咳平喘之功效。研究表明，復(fù)方葶藶子膠囊可加強(qiáng)心肌收縮力，改善呼吸功能，減慢心率，降低血液黏稠度，對肺源性心臟病合并HF有較好的療效[5-6]。目前，關(guān)于復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP的研究較少見，本研究探討了復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP合并HF的療效，并觀察了聯(lián)合用藥對患者血?dú)夥治黾胺喂δ艿戎笜?biāo)的影響，旨在為CCP合并HF的臨床診療提供一種有效的臨床方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年12月至2021年11月在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院肺病科住院的CCP合并HF患者68例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對照組，各34例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》[7]CCP診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級參考美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CCP、HF符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)知情同意并簽署知情同意書；(3)心功能分級為Ⅲ、Ⅵ級；(4)未行其他方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、精神障礙、急性心肌梗死、先天性心臟病。對照組中男19例，女15例；年齡56～85歲，平均(70.32±8.12)歲；CCP病程3～10年，平均(6.22±2.11)年；心功能Ⅲ級26例,Ⅳ級8例。聯(lián)合組中男21例,女13例;年齡56～86歲，平均(70.40±8.31)歲；CCP病程3～9年，平均(6.18±2.00)年;心功能Ⅲ級24例,Ⅳ級10例。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組采用常規(guī)治療方案：采用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測血壓、血氧、呼吸、心率等，記錄24 h尿量，低流量吸氧，吸痰，予藥物止咳化痰、利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心，積極控制感染，防治并發(fā)癥等。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用依諾肝素聯(lián)合口服復(fù)方葶藶子膠囊治療：依諾肝素40 mg，加入0.4 mL生理鹽水，制成每1 mL含10 000 AxaIU注射液，皮下注射，每天1次；口服復(fù)方葶藶子膠囊由葶藶子、黃芩、水蛭、茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草等組成，由湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，每粒0.5 g，每次5粒，每天3次。7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療14 d。

1.2.2觀察指標(biāo) 評價(jià)2組治療前后心排血量(CO)、左室舒張末期直徑(LVIDd)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌鈣蛋白T(cTnT)、D-二聚體(D-D)、6 min步行距離(6MWT)及血?dú)夥治鯷動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)]、肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)]指標(biāo)。LVEF、CO、LVEDd水平以患者心臟彩色多普勒超聲(彩超)報(bào)告單為準(zhǔn)，由B超室彩超儀測得；cTnT、D-D水平通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定；6MWT依據(jù)Peeters法評價(jià)。采用血?dú)夥治鰞x測定PaO2、PaCO2水平，采用肺功能檢測儀測定FEV1、FEV1/FVC水平。療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“喘病”療效評定標(biāo)準(zhǔn)[10],分為治愈、好轉(zhuǎn)、未愈。有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。同時(shí)，比較2組惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 2組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.22組治療前后LVEF、CO、LVIDd水平比較 2組治療前LVEF、CO、LVIDd水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后LVEF、CO、LVIDd水平優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后LVEF、CO、LVIDd水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后LVEF、CO、LVIDd水平比較

2.32組治療前后cTnT、D-D、6MWT水平比較 2組治療前cTnT、D-D、6MWT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后cTnT、D-D、6MWT水平優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后cTnT、D-D、6MWT水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后cTnT、D-D、6MWT水平比較

2.42組治療前后血?dú)夥治?、肺功能指?biāo)比較 2組治療前PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC水平優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血?dú)夥治?、肺功能指?biāo)比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%；對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐1例,頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.367)。

3 討 論

CCP是我國老年人常見的呼吸系統(tǒng)疾病，由于多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長期反復(fù)誘發(fā)慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)作，誘發(fā)內(nèi)皮和微血管功能障礙，使機(jī)體長期處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致收縮血管的活性物質(zhì)(白三烯、血小板活化因子等)增多，肺血管阻力變大，進(jìn)而促進(jìn)了肺動脈高壓的形成，CCP是肺動脈高壓的終末期[11]。隨著病情進(jìn)展，患者呼吸功能衰竭、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)進(jìn)一步促進(jìn)了肺動脈高壓急性上升，超過了右心室的代償能力，右心室失代償，導(dǎo)致CO下降，心肌受損，促使右心衰竭[12]。慢性阻塞性肺疾病是CCP的主要誘發(fā)因素。由于人口老齡化及高吸煙率和空氣污染等因素影響，CCP發(fā)生率逐年遞增。CCP合并HF已經(jīng)成為慢性阻塞性肺疾病患者主要死亡因素之一。CCP合并HF的臨床治療多以抗感染、輔助呼吸、強(qiáng)心、利尿等為主，其雖能緩解患者癥狀，但療效欠佳[13-14]。臨床上缺乏有效阻斷CCP進(jìn)展的西藥，而中藥在改善患者心肺功能方面取得了滿意的療效[15-16]。

CCP合并HF主要是由于肺氣虧虛、宣降失調(diào)，以致心、脾、腎俱虛，三焦運(yùn)化失調(diào)變生痰濁，氣虛行血無力、痰濁阻滯血脈而生瘀血，陽虛蒸騰氣化失職而生水飲。本虛標(biāo)實(shí)為該病的主要病機(jī)，本虛為發(fā)病的內(nèi)在條件，標(biāo)實(shí)(痰濁、水飲、瘀血)相互影響。柏正平等[6]認(rèn)為，CCP合并HF的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),以標(biāo)實(shí)為主，標(biāo)實(shí)多見肺熱,痰飲、血瘀互結(jié)；本虛以陽虛多見。因此，治療需瀉肺逐瘀、溫脾利水、止咳平喘。胡學(xué)軍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在CCP緩解期，中醫(yī)證型分為單純本虛型、本虛標(biāo)實(shí)型、單純標(biāo)實(shí)證型，單純本虛型中最常見的證型有肺腎兩虛、肺氣虛及脾腎兩虛，本虛標(biāo)實(shí)型主要為氣虛血瘀證，單純標(biāo)實(shí)證型主要為痰瘀互結(jié)。

復(fù)方葶藶子膠囊以葶藶子瀉肺逐水、止咳平喘，黃芩清肺化痰，水蛭活血逐瘀，三藥宣通肺部壅滯；茯苓、白術(shù)、桂枝溫脾化飲；甘草健胃和中，調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏瀉肺逐瘀、溫脾化飲、止咳平喘之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，葶勞子在CCP合并HF的治療中有利尿、正性肌力、抑制心室重構(gòu)、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用,同時(shí)對支氣管平滑肌有解痙作用[18]。水蛭有抗凝、降低血液黏稠度與溶栓的功效[19]。茯苓成分中含有的茯苓素具有較好的利尿活性，且水溶性多糖排鈉保鉀，使水鹽代謝速度增強(qiáng),利尿效果顯著，可提高心肌收縮力，同時(shí)提升心輸出量[20]。桂枝、白術(shù)也有顯著利尿作用[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率為94.12%，顯著高于對照組的82.35%,2組治療后LVEF、CO、LVIDd水平及血?dú)夥治龊头喂δ苤笜?biāo)有顯著差異，提示復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP合并HF在改善患者心肺功能方面有顯著優(yōu)勢。

有研究發(fā)現(xiàn)，肺源性心臟病急性加重期HF患者常會出現(xiàn)機(jī)體缺氧情況，且隨著缺氧不斷持續(xù)，患者紅細(xì)胞不斷增多，導(dǎo)致血液黏稠度增加，從而使血液處于一種高凝狀態(tài)[3]。依諾肝素是臨床常用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病及治療已形成深靜脈栓塞和不穩(wěn)定性心絞痛的一種低分子肝素。低分子肝素可通過抑制凝血因子活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解，有較強(qiáng)抗血栓作用，能有效抗血小板聚集，具備一定抗凝作用。同時(shí)，低分子肝素可減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，降低血液黏稠度，緩解支氣管痙攣[22]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后cTnT、D-D、6MWT水平優(yōu)于治療前，且聯(lián)合組各指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組。提示采用依諾肝素治療CCP合并HF，可有效改善患者心肺功能，且臨床療效確切。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。提示復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP合并HF具有較好安全性。

綜上所述，復(fù)方葶藶子膠囊聯(lián)合依諾肝素治療CCP合并HF，可有效改善患者臨床癥狀及心肺功能，且安全性較好。