中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中局部注射地塞米松對術(shù)后聲嘶發(fā)生的臨床研究

劉小倩，袁方均，沈豐，胡洪生，武倫

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)國藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院甲狀腺診療中心，湖北 十堰 442000)

隨著臨床醫(yī)生對甲狀腺癌的生物學(xué)行為認(rèn)識的提高及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的醫(yī)生在行甲狀腺癌手術(shù)時傾向于行預(yù)防性雙側(cè)或者單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[1-4]。而在行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)時，需全程顯露喉返神經(jīng)，雖然隨著手術(shù)技巧的成熟，喉返神經(jīng)損傷的機率大大降低，喉返神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的完整性已經(jīng)得到很好的保護(hù)。但是臨床上仍可見較多的術(shù)中喉返神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)完整性保護(hù)很好的患者，術(shù)后仍會出現(xiàn)聲音嘶啞，雖然其聲嘶絕大多數(shù)為暫時性的，但是仍然給患者及手術(shù)醫(yī)生帶來很多困擾。這種暫時性的聲嘶可能是由于喉返神經(jīng)及周圍組織水腫或者瘢痕組織壓迫所致。而地塞米松注射液則可有效減輕局部炎癥反應(yīng)，減輕水腫，減少瘢痕組織生成。因此我中心采取術(shù)中局部使用地塞米松，以期保護(hù)喉返神經(jīng)功能，減少術(shù)后暫時性聲嘶的發(fā)生率。

1 臨床資料

1.1 一般資料

我院2018年3月至2020年3月間108例甲狀腺癌需行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，其中男39例，女69例，平均年齡(46.7±8.72)歲。查體：雙側(cè)甲狀腺稍大或者不大，都在Ⅱ度以下。雙側(cè)頸部未觸及腫大淋巴結(jié)。

1.2 術(shù)前檢查

依據(jù)2015年美國甲狀腺學(xué)會《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[5]，所有患者術(shù)前均行彩超檢查。其中32例術(shù)前行超聲引導(dǎo)下的FNAB(ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB)確診為甲狀腺癌伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，18例確診為甲狀腺癌，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可疑。58例因個人原因未行US-FNAB，所有患者術(shù)前均行纖維喉鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹，甲狀腺功能均提示無甲亢，PTH值均在正常范圍之內(nèi)，血鈣水平正常。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

既往無咽喉部、頸部、胸部手術(shù)史，無咽喉及肺部疾病，無聲嘶癥狀。無明確證據(jù)證實側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺腫瘤原發(fā)灶直徑>1.0 cm。未行US-FNAB但是臨床高度懷疑甲狀腺癌且伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者50例，實驗組20例，對照組30例；已經(jīng)行甲狀腺腫瘤切除或者單側(cè)腺葉切除手術(shù)，術(shù)后病理檢查確診甲狀腺癌需再次手術(shù)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)者8例，其中實驗組4例，對照組4例。術(shù)前穿刺確診甲狀腺癌(含伴有)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者50例，其中實驗組25例，對照組25例。實驗組擬術(shù)中在喉返神經(jīng)入喉處0.3 cm范圍內(nèi)局部注射地塞米松注射液10 mg/mL，對照組則給予等量生理鹽水。本研究方案獲得了湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院機構(gòu)倫理審查委員會的審查和批準(zhǔn)。所有實驗都是根據(jù)1964年赫爾辛基宣言及其后來的修正案進(jìn)行的，所有參與者簽署相應(yīng)知情同意書。

1.4 手術(shù)方式

所有患者隨機由我院一位副主任醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)。所有手術(shù)方式選擇均依照2015年美國甲狀腺學(xué)會《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[5]66-70進(jìn)行，術(shù)前未明確診斷為甲狀腺癌且伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)式采用全甲狀腺切除術(shù)或者病灶側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)中送快速冰凍病理切片。術(shù)中病理檢查提示為甲狀腺癌，且提示腫瘤直徑大于0.8 cm，或者腫瘤位于甲狀腺下極邊緣，或者癌腫侵犯包膜且穿透包膜，滿足上述任何一條，則行全甲狀腺切除+病灶側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)前穿刺確診為甲狀腺癌伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)中直接行全甲狀腺切除+病灶側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中86例行全甲狀腺切除+單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，22例行全甲狀腺切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍為：上至舌骨下緣，側(cè)頸部頸總動脈外緣，中間至氣管中線，下緣至胸腺上緣，深度達(dá)到第三層。術(shù)中喉返神經(jīng)顯露采用上入路或者下入路方式，全程顯露。實驗組在顯露喉返神經(jīng)后在其入喉處周圍0.3 cm的范圍內(nèi)注射10 mg/mL地塞米松注射液。若為雙側(cè)則分別在兩側(cè)喉返神經(jīng)周圍各給予1 mL地塞米松注射液。對照組則在喉返神經(jīng)周圍0.3 cm的范圍內(nèi)注射生理鹽水1 mL，見圖1。

圖1 術(shù)中完整顯露喉返神經(jīng)

1.5 術(shù)后病理檢查

術(shù)后病理檢查提示96例為甲狀腺乳頭狀癌，腫瘤直徑為0.6～3.8 cm，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51例，轉(zhuǎn)移率為53.13%。11例為甲狀腺髓樣癌，直徑為0.9～1.8 cm。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，轉(zhuǎn)移率為54.55%。1例為單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌合并髓樣癌，腫瘤直徑分別為0.8 cm和0.4 cm，已經(jīng)發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。總體樣本中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為53.7%。

1.6 術(shù)后處理

所有患者術(shù)后常規(guī)給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，床邊備氣管切開包。當(dāng)天均給予白眉蛇毒凝血酶2單位靜脈推注止血，葡糖糖鈣2 g靜脈滴注，不再繼續(xù)使用地塞米松注射液，不使用抗生素。術(shù)后觀察均無頸部術(shù)區(qū)及皮下血腫形成，無頸部術(shù)區(qū)感染的表現(xiàn)。所有患者術(shù)后4 w均給予I131清甲治療2～3次。

1.7 術(shù)后觀察指標(biāo)

對于聲嘶的判斷標(biāo)準(zhǔn)，1997年由Jacobson提出嗓音障礙指數(shù)作為主觀評價的方法[6]，但是由于比較繁瑣，本文并未采用。而是直接采用聽取患者發(fā)音的主觀評價，結(jié)合纖維喉鏡檢查聲帶活動度來判斷是否聲嘶。對于聲嘶程度采用患者發(fā)聲傳播距離來判斷。為排除患者術(shù)后由于氣管插管全麻引起的咽喉部疼痛、水腫等因素對聲音的影響，所有患者術(shù)后在72 h后進(jìn)行主觀聲音測試。囑測試患者用力發(fā)出“yi”聲音，分別為兩位聽力正常的醫(yī)生在距離患者6 m處聽患者發(fā)聲。只要有一次聽到發(fā)聲即為正常。若聽不到發(fā)聲則診斷為輕度聲嘶。在距離患者3 m處仍聽不到發(fā)聲為中度聲嘶，在距離患者1 m內(nèi)仍聽不到發(fā)聲為重度聲嘶，結(jié)合1 w后復(fù)查纖維喉鏡檢查結(jié)果來判斷患者是否聲嘶及聲嘶程度，見圖2。發(fā)現(xiàn)一側(cè)聲帶固定或者活動受限即診斷為聲嘶。然后根據(jù)聲嘶例數(shù)及聲嘶程度比較二者之間有無差異。術(shù)后隨訪患者聲音恢復(fù)正常時間，聲音恢復(fù)正常者復(fù)查纖維喉鏡。術(shù)后6個月仍未恢復(fù)正常者診斷為永久性聲嘶。

圖2 喉鏡檢測不同程度聲嘶對比

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

分別統(tǒng)計兩組患者暫時性聲嘶例數(shù)、聲嘶程度、恢復(fù)時間，記錄永久性聲嘶例數(shù)。采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，恢復(fù)時間采用隨機設(shè)計獨立樣本t檢驗，暫時性聲嘶和永久性聲嘶采用卡方檢驗，聲嘶程度采用兩獨立樣本非參數(shù)秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分析可以看出，實驗組和對照組組間性別、年齡等比較，差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。且所有患者術(shù)前均無聲嘶癥狀。實驗組暫時性聲嘶例數(shù)少于對照組，差異有顯著性(P<0.05)；實驗組和對照組的聲嘶嚴(yán)重程度總體分布不同(P<0.05)，即實驗組聲嘶程度低于對照組；實驗組暫時性聲嘶恢復(fù)時間也明顯低于對照組(P<0.05)。而永久性聲嘶二者之間無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較[n(%)]

表2 108例全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃患者術(shù)后聲嘶情況(n)

3 討 論

近年來，隨著臨床醫(yī)生對甲狀腺癌生物學(xué)行為認(rèn)識的提高，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)實際上甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后證實其轉(zhuǎn)移率達(dá)43%～54.9%[7-9]。且目前術(shù)前超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度低，僅有17.97%～33.59%[10]，因此越來越多的外科醫(yī)生傾向采用全甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，作為治療甲狀腺癌手術(shù)方式[1]712-715。雖然隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，對喉返神經(jīng)的保護(hù)也越來越受到重視，喉返神經(jīng)的物理損傷比例也逐步降低，研究表明喉返神經(jīng)永久性損傷率約為0.3%～3.0%[11]。但是在臨床中，我們觀察到雖然術(shù)中喉返神經(jīng)的結(jié)構(gòu)完整性得到了很好的保護(hù)，仍有較多患者術(shù)后出現(xiàn)聲嘶的現(xiàn)象，有學(xué)者報道甲狀腺手術(shù)后暫時性聲嘶發(fā)生率達(dá)16%～89%[12]。如本研究中對照組中術(shù)后暫時性聲嘶發(fā)生率為35.59%。雖然這種聲嘶多為暫時性的，但是明顯降低了患者的生活質(zhì)量，同時給臨床醫(yī)生帶來較大的心理負(fù)擔(dān)。

眾所周知，術(shù)中喉返神經(jīng)的物理性損傷特別是橫斷傷，在術(shù)后患者麻醉蘇醒后即刻就可從患者發(fā)聲中表現(xiàn)出來。喉返神經(jīng)物理結(jié)構(gòu)保護(hù)較好的患者，聲嘶多在術(shù)后48 h后變得明顯，常常持續(xù)到術(shù)后1 w至6個月[13]。這種術(shù)中喉返神經(jīng)物理結(jié)構(gòu)保護(hù)完好的患者聲嘶原因是什么呢？雖然很多臨床醫(yī)生都知道是水腫壓迫所致，然后等待水腫自然消退接觸壓迫觀察患者聲音恢復(fù)情況，的確組織腫脹壓迫是其原因之一，其聲音恢復(fù)時間也相對較快。其實瘢痕組織壓迫也引起喉返神經(jīng)功能障礙，且恢復(fù)時間相對較慢。因此組織腫脹、瘢痕壓迫是暫時性聲嘶主要原因[14-16]。手術(shù)創(chuàng)傷引起的滲出在術(shù)后即刻開始發(fā)生，然后伴隨出現(xiàn)組織水腫，術(shù)后48 h水腫明顯，1 w左右達(dá)到高峰，延續(xù)至術(shù)后數(shù)月。而瘢痕形成也從術(shù)后1 w開始發(fā)生，然后增生伴隨修復(fù)持續(xù)數(shù)年。減緩或抑制瘢痕組織增生關(guān)鍵時期在創(chuàng)傷發(fā)生后1 w內(nèi)，且時間越近效果越好，因此減輕或者抑制瘢痕組織的發(fā)生需要在創(chuàng)傷發(fā)生后1 w內(nèi)進(jìn)行干預(yù)。

地塞米松磷酸鈉屬腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物，具有廣泛的生理作用。其中最重要的作用有兩方面。一方面是具有抗炎作用，可減輕和防止組織對炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)[17]。抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放。另一方面具有免疫抑制的作用[18]，包括防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，延遲性的過敏反應(yīng)，減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。而手術(shù)創(chuàng)傷引起的組織水腫，主要機理為局部組織的炎癥反應(yīng)。創(chuàng)傷后細(xì)胞因子的血管壁通透作用及局部組織炎癥因子趨化作用，一方面是血管壁通透性增高，另一方面炎癥因子的趨化作用，微血管內(nèi)液體成分通過通透性增高的血管壁移除至血管外，通過趨化作用到達(dá)創(chuàng)傷部位，引起局部組織滲出增多，產(chǎn)生水腫。而地塞米松則具有抑制炎癥因子的釋放，抑制炎癥細(xì)胞的聚集，從而達(dá)到減輕炎癥水腫的作用。炎癥反應(yīng)減輕，則瘢痕組織增生也減輕，從而達(dá)到減輕瘢痕組織增生的作用。另一方面，自身免疫反應(yīng)也是瘢痕組織增生的一個重要因素。研究表明瘢痕組織中存在大量的朗格漢氏細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞免疫遞質(zhì)及免疫球蛋白，且遷移抑制因子與喉返神經(jīng)功能性損傷也有顯著聯(lián)系[19-20]，而地塞米松可以防止或抑制免疫反應(yīng)，進(jìn)一步減輕瘢痕組織的形成。

國外學(xué)者采用圍手術(shù)期靜脈注射地塞米松注射液的方式來預(yù)防神經(jīng)的損傷及減輕水腫，以降低術(shù)后聲嘶的發(fā)生率[21-23]，認(rèn)為類固醇藥物對甲狀腺患者術(shù)后聲音的影響與改善術(shù)后神經(jīng)水腫和與發(fā)音相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的水腫，但其預(yù)后效果少有研究，得出的結(jié)論也不一致。研究者們認(rèn)為，切皮前靜脈注射地塞米松可調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥、體液、免疫反應(yīng)，減少由于術(shù)中牽拉喉返神經(jīng)造成的水腫現(xiàn)象，緩解喉返神經(jīng)的機械麻痹。但是我們觀察到靜脈用藥效果并不是很理想，研究也表明單次靜脈給予糖皮質(zhì)激素不能顯著改善甲狀腺手術(shù)患者術(shù)后聲嘶發(fā)生率[24]。而局部用藥效果更顯著，作用更直接，因此我中心采用局部用藥的方式來減輕術(shù)后手術(shù)創(chuàng)面的水腫及瘢痕組織的增生。雖然暫時缺乏地塞米松靜脈用藥與局部用藥對照研究的證據(jù)，但本研究結(jié)果表明，實驗組使用地塞米松的患者其術(shù)后暫時性聲嘶發(fā)生率、聲嘶程度明顯低于對照組，恢復(fù)時間也明顯少于對照組(P<0.05)。因此，局部使用地塞米松在行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中對喉返神經(jīng)的功能是有保護(hù)作用的。