注射用甘氨雙唑鈉的藥品臨床綜合評價Δ

趙紫楠，趙 飛，李 婷，薛 薇，金鵬飛，張亞同#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京 100730)

放化療增敏劑是指一類可以提高腫瘤細(xì)胞對放化療敏感性，從而提高放化療對腫瘤細(xì)胞殺傷率、增強(qiáng)放化療效果的制劑[1]。目前，放療增敏劑可分為傳統(tǒng)和新型放療增敏劑兩大部分。傳統(tǒng)放療增敏劑包括鉑類藥物、氟尿嘧啶類藥物、甘氨雙唑鈉、血管內(nèi)皮抑素和表皮生長因子受體抑制劑等；新型放療增敏劑包括金納米微粒、中草藥提取物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑等[1]。甘氨雙唑鈉是一種高效、低毒性的硝基咪唑類乏氧細(xì)胞放療增敏劑，在國內(nèi)首創(chuàng)研發(fā)，于1989年獲得發(fā)明專利授權(quán)，是我國自主研發(fā)的一類新藥，于2003年正式獲批上市，是目前唯一被正式批準(zhǔn)用于腫瘤放療增敏的化學(xué)藥。目前，甘氨雙唑鈉在頭頸部腫瘤(HNC)、食管癌、肺癌和腹部腫瘤中均有相當(dāng)數(shù)量的臨床研究[2-4]。但單個的原始臨床試驗或系統(tǒng)評價(SR)/Meta分析不足以全面、系統(tǒng)地證明甘氨雙唑鈉在以上領(lǐng)域的臨床效果與安全性。本研究通過藥品臨床綜合評價的方法，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個維度對注射用甘氨雙唑鈉進(jìn)行綜合評價，為臨床合理用藥提供更為全面的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性與安全性評價：(1)研究對象為HNC或食管癌擬進(jìn)行放療的患者。(2)干預(yù)措施為注射用甘氨雙唑鈉靜脈給藥，劑量和療程不限；對照措施為空白對照；干預(yù)組與對照組均使用常規(guī)放療。(3)結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)包括近期和遠(yuǎn)期的完全緩解(CR)率、部分緩解(PR)率、客觀反應(yīng)率(ORR)、放射增敏比(SER)和1～3年生存率等；安全性指標(biāo)包括放射性肺炎、放射性食管炎、心臟毒性、血液毒性、腎功能異常、肝功能異常、骨髓移植、放射性皮炎、過敏反應(yīng)和惡心嘔吐等藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率。(4)研究類型為衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)報告和SR/Meta分析。

1.1.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：納入評價注射用甘氨雙唑鈉在HNC或食管癌行放療患者中的經(jīng)濟(jì)性。

1.1.3 創(chuàng)新性、適宜性及可及性評價：檢索國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心等專業(yè)網(wǎng)站，以及各國藥典、藥品說明書，對注射用甘氨雙唑鈉有關(guān)創(chuàng)新性、適宜性和可及性的相關(guān)信息進(jìn)行收集和篩選，去除混雜信息及非相關(guān)信息后匯總。

1.2 方法

1.2.1 有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性評價：(1)檢索策略。計算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫和NIHR等數(shù)據(jù)庫，以及國際技術(shù)評估協(xié)會、衛(wèi)生技術(shù)評估國際等衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站。檢索詞為“glycididazole”“CMNa”“radiotherapy”“radio”“cancer”“tumor”“甘氨雙唑”“放射治療”“放療”“腫瘤”和“癌”；檢索時限為建庫至2021年1月31日。(2)文獻(xiàn)篩選。由2名評價者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作。針對不同研究類型，預(yù)先設(shè)計數(shù)據(jù)提取表并根據(jù)納入的研究情況對表格內(nèi)容進(jìn)行調(diào)整。SR/Meta分析的數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究類型、基線數(shù)據(jù)、研究結(jié)果以及研究結(jié)論；經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括基線數(shù)據(jù)、研究視角和研究結(jié)果等。(3)質(zhì)量評價。采用“a measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表對SR/Meta分析進(jìn)行質(zhì)量評價；采用“consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評價；采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的“HTA checklist”對HTA報告進(jìn)行質(zhì)量評價。(4)數(shù)據(jù)分析。采用描述性分析方式對研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與總結(jié)。

1.2.2 創(chuàng)新性、適宜性及可及性評價：系統(tǒng)檢索國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心等專業(yè)網(wǎng)站，以及各國藥典、藥品說明書，通過人工篩選、分析，對檢索的信息進(jìn)行匯總，并對最終納入的證據(jù)進(jìn)行整理和分析研究。

2 結(jié)果

2.1 有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性評價

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：根據(jù)檢索策略共檢索獲得文獻(xiàn)1 774篇；剔重及閱讀文題、摘要后初篩得到166篇；進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入13項研究[5-17]，其中SR/Meta分析12項，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1項，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.1.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價：共納入12項SR/Meta分析[6-17]，其中7項研究[6-7,9-10,15-17]的人群為食管癌患者，5項研究[8,11-14]的人群為鼻咽癌患者；10項研究[6-8,10-13,15-17]的治療方案為在放療基礎(chǔ)上加用注射用甘氨雙唑鈉增敏治療，2項研究[9,14]的方案為在同步放化療基礎(chǔ)上使用注射用甘氨雙唑鈉進(jìn)行增敏治療。納入1項經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[5]，治療方案為在放療基礎(chǔ)上使用注射用甘氨雙唑鈉增敏與單純放療比較，分別對食管癌和鼻咽癌患者2個人群進(jìn)行了分析。納入12項SR/Meta分析中，11項研究[6-16]的AMSTAR 2量表評分為“低”，提示研究質(zhì)量中等；1項研究[17]的AMSTAR 2量表評分為“極低”，提示納入研究的質(zhì)量較差。納入的1項經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的CHEERS量表評分為71%，提示與量表符合程度為“適中”。納入的SR/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1—2。

表1 納入的SR/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of SR/Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included economic research

2.1.3 有效性評價：(1)10項SR/Meta分析[6-8,10-13,15-17]對注射用甘氨雙唑鈉作為放療增敏劑的有效性進(jìn)行了研究。①6項研究[6-7,10,15-17]對注射用甘氨雙唑鈉在食管癌放療患者中的增敏效果進(jìn)行了分析，其中5項研究的人群為食管癌患者，1項研究的人群具體為食管鱗癌患者。結(jié)果顯示，注射用甘氨雙唑鈉對食管癌或食管鱗癌放療患者的近期療效確切，可顯著提高食管癌患者的近期療效和1～3年生存率。②4項研究[8,11-13]對注射用甘氨雙唑鈉在鼻咽癌放療患者中的增敏效果進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉對鼻咽癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均有較好效果，可顯著提高患者的近期生存率和遠(yuǎn)期生存率。(2)2項SR/Meta分析[9,14]對注射用甘氨雙唑鈉在同步放化療患者中的增敏效果進(jìn)行了研究。其中1項研究[9]的人群為食管癌患者，結(jié)果顯示，同步放化療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉可提高食管癌患者的近期療效；另1項研究[14]的人群為鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉可顯著提高患者的近期療效，且可以減少放療劑量。

2.1.4 安全性評價：(1)9項SR/Meta分析[6-8,10,12-13,15-17]對注射用甘氨雙唑鈉作為放療增敏劑的安全性進(jìn)行了研究。其中6項研究[6-7,10,15-17]對注射用甘氨雙唑鈉在食管癌放療患者中的安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，注射用甘氨雙唑鈉不會增加包括食管炎、白細(xì)胞減少、黏膜反應(yīng)和骨髓移植在內(nèi)的放療相關(guān)不良反應(yīng)；3項研究[8,12-13]對注射用甘氨雙唑鈉在鼻咽癌放療患者中的安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，注射用甘氨雙唑鈉不會增加放療的不良反應(yīng)。(2)2項SR/Meta分析[9,14]對注射用甘氨雙唑鈉在同步放化療患者中的安全性進(jìn)行了研究，研究人群分別為食管癌[9]和鼻咽癌[14]患者。結(jié)果顯示，注射用甘氨雙唑鈉均不會增加上述2個人群同步放化療的ADR。

2.1.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：1項經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[5]對注射用甘氨雙唑鈉分別在食管癌和鼻咽癌人群中作為放療增敏劑的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析。(1)在食管癌人群中，短期結(jié)果顯示，相比單純放療，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉在成本增加的同時，治療有效率也有所增加；單因素敏感分析結(jié)果顯示，化療輔助用藥費用、注射用甘氨雙唑鈉費用或住院費用中，任一項費用降低10%時，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉治療食管癌相比單純放療將具有絕對優(yōu)勢；長期結(jié)果顯示，相比單純放療，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉在治療成本增加的同時，可提高患者的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)；放療時聯(lián)合使用注射用甘氨雙唑鈉的成本費用均低于單純放療，具有絕對優(yōu)勢，即放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉可在降低費用的同時提高有效率，具有經(jīng)濟(jì)性[5]。(2)在鼻咽癌人群中，短期結(jié)果顯示，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉單位效果的成本為82 026元，單純放療為101 252元，兩者的增量成本收益比(ICER)為2 027元，CR和PR均有所提高的同時增加部分成本，聯(lián)合治療更具經(jīng)濟(jì)性；長期結(jié)果顯示，假設(shè)無復(fù)發(fā)且無轉(zhuǎn)移患者和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的QALY相同，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉的QALY比單純放療增加0.636年，成本減少7 688元，即使用注射用甘氨雙唑鈉不僅可以降低治療成本，還可以提高患者的QALY，患者的QALY、5年生存率和無復(fù)發(fā)且無轉(zhuǎn)移率均有所提高，且成本降低，放療聯(lián)合注射用甘氨雙唑鈉相比單純放療具有經(jīng)濟(jì)性[2]。(3)注射用甘氨雙唑鈉在2019年版國家醫(yī)保目錄中，為醫(yī)保乙類藥品，限頭頸部惡性腫瘤使用；2020年版國家醫(yī)保目錄中保留了該藥，限制內(nèi)容未作修改。

2.2 創(chuàng)新性評價

甘氨雙唑鈉的合成工藝和甘氨雙唑鈉組合物的制備方法均已獲得專利。合成工藝的工藝收率高、成本低，可減輕勞動強(qiáng)度，有利于環(huán)保，宜于規(guī)模化生產(chǎn)。合成工藝增加了制劑的穩(wěn)定性，保證了藥效的發(fā)揮；甘氨雙唑鈉組合物的制備方法制劑穩(wěn)定，雜質(zhì)含量大幅度降低，提高了臨床使用的安全性。

2.3 適宜性評價

注射用甘氨雙唑鈉和甘氨雙唑鈉被《中華人民共和國藥典：二部》(2020年版)收載，藥品質(zhì)量可控。本品為注射劑型，靜脈滴注使用，在一定程度上降低了患者使用的適宜性。

2.4 可及性評價

注射用甘氨雙唑鈉均為國產(chǎn)，無進(jìn)口藥品。本品的注冊企業(yè)分布于山東省和江蘇省，物流供應(yīng)范圍較大。

3 討論

近年來，放療增敏劑已逐漸成為腫瘤治療的研究熱點。目前，腫瘤放療增敏劑從藥理機(jī)制角度可以分為親電子含氮雜環(huán)類藥物、環(huán)氧合酶-2抑制劑和相關(guān)信號通路抑制劑等[18]。甘氨雙唑鈉屬于親電子的含氮雜環(huán)類放療增敏劑，是我國自主研發(fā)的硝基咪唑類放療增敏劑，主要通過固定射線對腫瘤乏氧細(xì)胞DNA的損傷、抑制DNA修復(fù)，從而提高腫瘤乏氧細(xì)胞對射線的敏感性而發(fā)作作用，對正常組織無明顯影響[19]。此外，甘氨雙唑鈉通過與具有親水性和親腫瘤細(xì)胞的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接，降低了血腦屏障通過率，在保留增敏活性的同時減弱了藥物的神經(jīng)毒性[19]。

既往已有多項臨床研究肯定了注射用甘氨雙唑鈉在HNC[20]、食管癌[21]、肺癌[22]和宮頸癌[23]等實體腫瘤中的療效，但單個臨床試驗或SR/Meta分析不足以系統(tǒng)地為該藥在各腫瘤中的效果和安全性提供循證證據(jù)。本研究通過快速HTA的研究手段，對SR/Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評價，全面地對注射用甘氨雙唑鈉在HNC和食管癌中的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了研究。有效性和安全性方面，注射用甘氨雙唑鈉在食管癌放療、鼻咽癌放療、食管癌同步放化療和鼻咽癌同步放療4個人群中均具有效性，且不會增加ADR的發(fā)生風(fēng)險；經(jīng)濟(jì)性方面，注射用甘氨雙唑鈉在食管癌和鼻咽癌放療2個人群中的短期結(jié)果和長期結(jié)果均具有經(jīng)濟(jì)性。

與多數(shù)循證評價的局限性類似，本研究納入的SR/Meta分析的質(zhì)量處于中等偏低水平。但本研究也存在以下優(yōu)勢：納入人群均為中國人，故不同于國外研究，本研究結(jié)果在國內(nèi)具有人群可推廣性；雖然納入研究的方案存在差異，但不同于Meta分析，本研究未使用對研究結(jié)果進(jìn)行定量合并的方法，而使用了定性分析，故各研究之間的異質(zhì)性可被接納。

綜上所述，注射用甘氨雙唑鈉在HNC和食管癌放療或同步放化療患者中應(yīng)用具有較好的有效性和安全性。經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，該藥已被納入國家醫(yī)保目錄，其作為放療增敏劑在HNC和食管癌患者中的應(yīng)用具有經(jīng)濟(jì)性。